急性链球菌感染后肾炎的诊断与鉴别

2024-07-03 历史故事版权反馈

【摘要】：第一节急性链球菌感染后肾炎急性链球菌感染后肾小球肾炎是由β溶血性链球菌A组感染后引起的免疫复合物性肾小球肾炎。在发生肾炎前2～3周有链球菌感染病史，目前尚无链球菌直接侵犯肾脏依据。其致病机制目前仍不清楚，通常认为，GAS前驱感染后通过免疫机制引起肾小球损害。

第一节　急性链球菌感染后肾炎

急性链球菌感染后肾小球肾炎（Acute post-streptococcal glomerulonephritis，APSGN）是由β溶血性链球菌A组（group A streptococcus，GAS）感染后引起的免疫复合物性肾小球肾炎。临床以血尿、蛋白尿、高血压、水肿、少尿和补体C3降低为特点，可发生于各年龄组，但＞80%见于儿童及青少年，随着年龄的增加，发病率逐渐下降，多数呈散发病例偶有流行。是发展中国家儿科最常见的肾小球疾病，居我国小儿泌尿系统疾病的首位。但近年国内外流行病学资料均呈现下降趋势。本病病程多在1年以内，呈自限性，预后良好。

一、发病机制

本病由GAS致肾炎菌株引起，包括1、2、3、4、18、25、49、55、57、60，其中12、49型最为常见。1、4主要见于咽炎感染后，而49主要见于皮肤化脓感染后。在发生肾炎前2～3周有链球菌感染病史，目前尚无链球菌直接侵犯肾脏依据。自感染至发病有一段可形成抗体的间歇期，在患者的血中可检测出链球菌及其产物产生的抗体、免疫复合物，血液中补体成分下降，在肾小球基底膜上有IgG和补体成分沉积。其致病机制目前仍不清楚，通常认为，GAS前驱感染后通过免疫机制引起肾小球损害。Haynes提出了几种可能的发病机制①宿主抗体与已植入肾小球的抗原发生反应；②链球菌的产物同肾小球局部的抗原反应，链球菌中某些阳离子为抗原，先植入肾小球基膜，通过原位复合物方式致病；③链球菌抗原与部分患者肾小球基膜糖蛋白间有交叉抗原性；④链球菌的某些部分作为抗原，作用后产生抗体，形成循环免疫复合物，随血流至肾脏，不能被肾小球清除，沿基底膜沉积于内皮下，激发补体系统炎性反应，造成基底膜的破坏，出现一系列临床表现。目前，机制④被大多数人所接受。参与发病的抗原有：M蛋白（胞壁成分）、内链球菌素（ESS，胞浆成分）、链球菌致热外毒素SPE-B、肾炎菌株协同蛋白（NSAP）、肾炎纤维蛋白溶酶连接蛋白NPBP和肾炎相关纤维蛋白溶酶受体NAP1r等。抗体大多数认为是循环免疫复合物（CIC），经旁路途径激活补体（故C3降低），也有人认为是原位免疫复合物肾炎和自家免疫性疾病。患过APSGN的人对M蛋白的免疫具有型特异性、永久性和保护性，可获终生免疫，所以很少再次发病。

链球菌（Streptococcus）：是一常见的化脓性球菌，广泛存在于自然界和人及动物粪便和健康人鼻咽部，引起各种化脓性炎症，如猩红热、丹毒、新生儿败血症、脑膜炎、产褥热以及链球菌变态反应性疾病等。其外形呈球形或卵圆形，直径0．6～1．0um，呈链状排列，短者4～8个细菌组成，长者有20～30个细菌组成。无芽胞，无鞭毛，革兰氏染色阳性。根据对红细胞的溶血能力可分为①甲型溶血性链球菌，菌落周围有1～2mm宽的草绿溶血环，称甲型溶血或α溶血。这类链球菌亦称草绿色链球菌。此类链球菌为条件致病菌；②乙型溶血性链球菌（β^-Hemolytic streptococcus）菌落周围形成一个2～4mm宽，界限分明、完全透明的溶血环，完全溶血，称乙型溶血或β溶血。这类细菌又称溶血性链球菌，致病力强，引起多种疾病；③丙型链球菌，不产生溶血素，菌落周围无溶血环，故又称不溶血性链球菌，一般不致病（见图9-1）。

图9-1　β溶血性链球菌（左为菌落及溶血环，右为链球菌形态）

GAS感染分为四类：①浅表部位感染：咽炎、皮肤和软组织感染、脓疱疮、丹毒、阴道炎、产后感染；②深部感染：菌血症、坏死性筋膜炎、深部组织感染、蜂窝织炎、肌炎、脓毒败血症、心包炎、脑膜炎、肺炎、化脓性关节炎；③毒素介导：猩红热、链球菌中毒性休克综合征；④免疫介导：风湿热、链球菌感染后肾小球肾炎、反应性关节炎。确定GAS的感染目前常用的方法有两种：①细菌培养是诊断GAS感染的“金标准”。样本采集后最好立即接种到血琼脂培养基上。若无条件及时接种，应使用转运培养基；②血清学诊断，主要为抗链球菌素O（ASO）、抗DNA酶B。

二、临床表现与检查

APSGN多见于儿童和青少年，＜3岁或＞50岁成人罕见。男女比例为2∶1，在我国北方，90%发生于春秋季节（上感后），而在南方30%～80%发生在夏季（蚊虫叮咬、搔抓后的皮肤感染）。成人较儿童少见，因为有前驱感染的少、ASO不高的多，故往往需要病理才能确诊，而且成人感染后肾炎，其主要相关细菌可能为葡萄球菌和G-杆菌，而不是链球菌（见表9-2）。

表9-2　急性肾炎的非典型表现及急性并发症

（一）临床表现

1．前驱感染

发病前常有GAS感染史。上呼吸道感染后潜伏期多为1～3周（平均10天），皮肤感染潜伏期多为2～4周（平均20天）。但短于5天或长于28天者少见。否则应考虑其他疾病。

2．血尿

血尿是急性肾炎的必有表现，也往往是首发表现。约半数病例可见肉眼血尿，表现肉眼血尿者约1周左右转为镜下血尿，以后逐渐减轻。血尿的恢复较慢，约6～12个月，甚至个别可达2年。肉眼和镜下血尿与病情轻重不一致。

3．蛋白尿

常与血尿伴随出现，多数为少～中等量，但个别轻者可无蛋白，少数病例可出现大量蛋白尿表现为肾病综合征。蛋白尿大约3～6个月逐渐恢复正常。持续性蛋白尿是转为慢性趋向的表现。

4．浮肿

浮肿是本病的常见症状。水肿轻重不等，轻者仅在清晨起床时眼睑水肿，严重时可有浆膜腔渗液但少见，大多表现为眼睑和双下肢的轻度浮肿，常与少尿相伴。本病患者下肢的水肿其指凹性可不明显，故应注意体重的变化。在病程的第7～10天，随着自然利尿（或使用利尿剂后）随着尿量的增加，浮肿也随之消失。偶有历时较长，可达3～4周。

5．高血压

发生率约为70%～90%，系因水钠潴留，血容量增加所致，故为容量型（此乃是使用利尿剂降压的理论基础）。一般为轻中度，且常有波动，增高明显时可伴头痛、呕吐，甚至高血压脑病。但也有认为与“肾素-血管紧张素-醛固酮系统”活力增强有关，但未经证实。

6．一过性肾功能改变

部分人出现一过性轻度氮质血症，尿素氮、肌酐升高，但其特点为持续时间短，利尿后即可下降，再一特点为上升幅度不高，多＜265μmol/L（3mg/dl），如大于此数值，则应引起高度注意，应除外合并急性肾衰或为急进性肾炎的可能。

（二）实验室检查

1．尿液检查

早期有多量红细胞，白细胞常有少许增加（不要误认为是尿路感染）。出现的管型以透明管型及颗粒管型最多见，红细胞管型示病情活动。尿蛋白定性多为＋～＋＋，纤维蛋白降解产物（FDP）和C₃含量常增高。

2．血液检查

红细胞计数轻度降低，可能与水滞留后血液稀释有关，利尿消肿后恢复。白细胞在发病初期可增多，中性粒细胞百分比也可增高，血沉增快。

3．肾功能及血生化(www.chuimin.cn)

大多数肾小球滤过率轻度下降，在正常的50%以内，内生肌酐清除率降低，血尿素氮和肌酐一般正常或轻度增高，利尿后恢复正常。血浆总蛋白量及胆固醇测定多正常，电泳可发现白蛋白含量略低，部分患者胆固醇增高。

4．补体

补体检测是诊断本病的重要手段，补体的一过性降低也是本病的特征性改变。因急性肾炎的补体激活途径主要为旁路途径，即C₃途径，这必然会引起患者血清补体C₃和总补体（CH50）的变化。尤其是对非典型患者，补体的降低和动态改变对诊断有着非常重要的意义。急性肾炎发病后早期（前8周），血总补体及C₃（也有人认为包括C₄）都明显下降，可降至正常的50%以下，其后逐渐恢复（C₄很快上升并恢复正常），6～8周时恢复正常。此种规律性的动态变化在急性链球菌感染后肾炎表现典型。还有人认为血中补体水平的消长与肾小球病理中嗜中性粒细胞浸润和驼峰病变相一致，可视为急性肾炎病情活动的指标之一，但与病情严重程度的最终预后无关。补体的降低还可见于下列疾病（补体虽低，但与急链后肾炎的改变规律不一致）①系统性红斑狼疮肾炎活动期；②膜增生性肾炎；③冷球蛋白血症；④乙肝病毒相关性肾炎；⑤肾-综合征出血热。

5．其他

可有一过性冷球蛋白血症，循环免疫复合物阳性、抗核抗体以及内皮细胞抗体可呈弱阳性。C反应蛋白和类风湿因子多正常或阴性。

（三）链球菌感染的血清学检查

GAS感染的诊断需要有细菌学证据，但因部分病人前驱症状与肾炎发病的间隔时间较长，加以近年来广泛早期使用抗生素，因此咽拭子培养阳性率极低，其作为反映GAS感染指标的临床意义不大。但GAS感染后体内可产生多种抗体和酶，如链球菌溶血素O（ASO）、脱氧核糖核酸酶B（抗DNA酶B）、链激酶、透明质酸酶等。检测血清中的相应抗体，有利于GAS感染的诊断。故可通过检测多种抗体作为诊断APSGN的GAS感染的血清学标志。目前，国内常用的GAS感染检测的血清学方法为ASO和抗DNA酶B（见表9-3）。

表9-3　两种抗体在APSGN中的意义

1．抗链球菌溶血素“O”（antistreptolysin O，ASO）

是目前临床上最流行的、最标准的和最被接受的作为检测GAS感染的血清学指标，其不仅用于链球菌感染或并发症的诊断，而且用于随访，以评价治疗的效果。但ASO的阳性检测率只有40%，ASO在GAS感染后2周左右即出现，以后逐渐升高，至3～5周达到高峰，6个月内恢复正常者为50%，1年内者75%，少数需要2年。ASO滴度上升只表明近期有GAS感染，不能确定目前是否存在GAS感染，而且其滴度只与GAS感染的严重性相关，而与肾炎的严重性和预后无关。青霉素可抑制ASO升高，故早期使用青霉素者仅有10%升高。但被检血清如存在溶血、高风湿因子、高脂蛋白、皮肤脂质、被细菌污染时，均可发生非特异性ASO增高，存在假阳性问题。

2．抗链球菌脱氧核糖核酸酶B（antideoxyribonuclease　B，抗DNA酶B）

当ASO无法评价时，最好的血清学诊断方法为抗DNA酶B的测定。因为在某些GAS感染中，例如脓疱疮、丹毒、继发皮肤感染链球菌后肾小球肾炎等，ASO并不升高。此外，C族和G族也可诱导ASO升高，因此抗DNA酶B水平升高对GAS感染诊断具有特异性。抗DNA酶B在体内反应稍后于ASO，2～3周出现，高峰期在4～6周，但抗体高滴度状态持续3～6个月以上，显著长于ASO。而DNA酶B微量法灵敏度和特异性较高，稳定性和重复性较好，不受血脂、标本污染等因素的影响，不存在假阳性问题。尤其是对皮肤化脓所致的AGN，具有很重要的临床价值，在AGN皮肤化脓灶内ASO受皮肤脂质的抑制，导致机体对ASO的反应降低，因而表现ASO的滴度较低。而DNA酶B不受皮肤脂质的影响，呈现较高的抗体滴度。AGN病人，ASO偏低或处于临界值时，抗DNA酶B常常会出现升高，因此可作为除ASO以外的第二种抗体测定。1992年修订的Jones风湿热诊断标准再次强调必须有GAS感染证据，否则诊断不能成立，并推荐抗DNA酶B作为除ASO以外的最佳选择。Ferrieri认为，如能选一项抗链球菌抗体测定，应首选抗DNA酶B。

3．联合检测

由于没有一种链球菌抗原感染人体后，可100%引起抗体反应，国外文献多主张联合测定两种或两种以上的链球菌抗体。ASO联合抗DNA酶B检测可提高GAS的检出率，两者有重要的互补作用。据文献报道，人类个体对GAS的抗原反应并非均一，约25%的患者在GAS感染后，可以对某一抗原产生阴性反应，联合检测可互补个体反应性差异造成的漏检。由于ASO和抗DNA酶B不同的抗体动力学，对于GAS感染如急性咽炎、急性扁桃体炎等，ASO正处于高滴度状态，故应首选ASO；对于慢性感染及感染后引起的自身免疫性疾病，此时ASO滴度已下降甚至正常，而抗DNA酶B却维持在高滴度状态，故应选择抗DNA酶B。所以ASO联合抗DNA酶B测定，其阳性率超过任何单一抗体的测定。

三、临床诊断

由于病情的轻重不一和不典型性（尤其在成人），如儿童患者症状（高血压、水肿）可很快恢复，尿常规的异常也可很快消失，故除典型者外，补体下降并呈动态改变则显得非常重要。临床能明确诊断者，不需要肾脏穿刺，对不典型尤其是血肌酐持续不降者，应进行肾穿刺病理检查。

1．有前驱呼吸道或皮肤感染史。

2．有急性肾炎综合征表现：血尿、蛋白尿、浮肿、高血压、一过性肾功能改变。

3．补体C3降低（并动态改变，多在8周内恢复正常）。

4．有GAS感染的证据。

①在咽部或皮肤病变部位检出可致肾炎的β溶血性链球菌。

②有GAS感染的血清学标志：ASO、抗DNA酶B、抗链球菌激酶、抗透明质酸酶，有一项或多项呈阳性。

四、鉴别诊断

对表现不典型或缺乏GAS感染证据者，还应除外其他可表现为急性肾炎综合征的非APSGN。（见下一节）

五、病理诊断

肾脏的病理变化（见表9-4）随病程及病变的轻重而有所不同。病理改变见彩页。