蛋白尿产生机制-实用肾脏病诊断与鉴别诊断学

2024-07-03 历史故事版权反馈

【摘要】：第一节蛋白尿的产生机制一、肾小球滤过膜的正常结构肾小球毛细血管血管壁的通透性具有高度的选择性，水、离子和小分子物质如尿素、肌酐可以自由通过，而大分子物质则很少能滤过，这是由毛细血管血管壁的特殊结构所决定的。近年来发现上皮细胞的足突在蛋白尿的发生上可能有更重要的意义。

第一节　蛋白尿的产生机制

一、肾小球滤过膜的正常结构

肾小球毛细血管血管壁的通透性具有高度的选择性，水、离子和小分子物质如尿素、肌酐可以自由通过，而大分子物质则很少能滤过，这是由毛细血管血管壁的特殊结构所决定的。正常的肾小球滤过膜分为三层结构，内层为内皮细胞（为有孔型内皮细胞，呈扁平梭形，核位于系膜侧胞浆少环绕于基底膜内侧），中层为基底膜（glomerular basement membrane，GBM），外层是上皮细胞（因胞体有很多伪足状突起故也叫足细胞，突起象树叉一样分三级，末断突起膨大如足，为足突，与GBM呈拉链状接触）。内皮细胞的胞体有很多环形小孔，称为窗孔（fenestrations），窗孔的直径为40～100nm，窗孔和基底膜之间覆有极薄的带负电荷的唾液酸糖蛋白，可吸附细菌，并阻止大分子通过。基底膜位于内皮细胞和上皮细胞之间，为一半透膜，其主要成分是Ⅳ型胶原、层粘连蛋白、纤维连接蛋白、硫酸乙酰肝素和涎酸糖蛋白，成人基底膜厚270～350nm，由内向外又分为内疏松层（80nm）、致密层（120nm）和外疏松层（100nm）。足细胞紧贴GBM的外侧，相邻足突之间的裂隙称裂孔（slit pore），宽40nm，裂孔接近GBM处，有一层薄膜，称裂孔膜（slit diaphragm），厚4～6nm。足细胞、足突和裂孔膜的表面均有一层带负电荷的唾液酸糖蛋白（见图5-2）。

图5-2　肾小球滤过膜

二、肾小球的滤过屏障（filtrated barrier）

是由肾小球的内皮细胞、基底膜、足细胞这三层结构组成，也就是肾小球滤过膜。此外足细胞还可以调节裂孔的大小。原尿的形成必须经过该滤过膜。正常情况下，分子量＜7万的物质可以自由通过滤过膜，如水、电解质、葡萄糖、尿素、肌酐等，而大分子则不能通过或选择性通过，取决于其所带的电荷和分子形状。过去认为GBM对大分子血浆蛋白的滤过有重要的阻挡作用，但最新的研究发现，白蛋白滤出的最后屏障是足突之间的裂隙膜，故肾小球脏层上皮细胞（GEC）是决定肾小球选择性滤过的关键。

近年来发现上皮细胞的足突在蛋白尿的发生上可能有更重要的意义。足突是决定肾小球选择性滤过的关键，在所有存在蛋白尿的肾病患者，无论是否通过免疫介导，电镜下均可见脏层上皮细胞的损伤，如足突融合、足突与GBM分离。应用胶体金标准物在电镜下观察发现，肾小球内皮细胞之间对白蛋白并无阻碍作用，而基底膜虽由于其多种胶原交叉结构的特点对蛋白滤过有某种限制。

三、肾小球的电荷屏障（electrostatic barrier）

图5-3　肾上球电荷屏障示意图

1．上皮细胞 2．基底膜 3．内皮细胞 4．被滤过物质（由左到右分子量依次增大）(www.chuimin.cn)

是指滤过膜各层（内皮细胞和足细胞表面、基底膜本身）含有许多带负电荷的物质，主要是硫酸乙酰肝素和唾液酸糖蛋白，这是电荷屏障的重要物质基础，这些结构能够阻止血浆中带负电荷的蛋白从肾小球滤过。糖蛋白可携带双向电荷，等电点4．7，而人体的pH为7．6，因此，肾小球滤过膜必然是带负电荷。电荷屏障无疑也构成了一道电荷阻挡，当负电荷减少时，即使滤过屏障完整，也会出现蛋白尿。组织化学研究表明：肾小球毛细血管壁内皮细胞、基膜和上皮细胞表面以及系膜区富含氨基多糖（硫酸类肝素）及唾涎酸，构成毛细血管壁的固有电荷层和产生膜内负电势，排斥负电荷的溶质通过，而有助于具有正电荷的溶质通过。有实验提示，肾小球的负电荷减少时，尿白蛋白排出明显增加。近年生物合成研究显示，肾小球上皮细胞能合成基底膜的有关组成成分，包括Ⅵ型胶原、层粘连蛋白及各种蛋白多糖，其中硫酸类肝素在建立基底膜电荷屏障中尤其重要。当基底膜的电荷丢失时，具负电荷的蛋白质（如铁蛋白、白蛋白）将蓄积在基底膜上，从而减少肾小球滤过膜通透性。如果病变仅使滤过膜上的负电荷减少，导致电荷屏障受损，则仅造成以白蛋白为主的中分子蛋白滤过增加，称为选择性蛋白尿（见图5-3）。

循环中蛋白质能否通过滤过屏障，除受滤过膜选择通透性和生化组成因素影响外，还取决于该物质本身，如分子大小、电荷性质、电荷数量和分布、分子构型及可变性等，是上述诸因素相互作用的结果。因此正常情况下两个屏障同时发挥作用，阻止带负电的和分子量较大的物质通过，被滤过的主要是小分子蛋白如溶菌酶、β2微球蛋白。当两个屏障单独或同时受损时，都可以造成大量蛋白的滤过，过量的蛋白超过了肾小管的最大重吸收，于是就产生了肾小球性蛋白尿。

四、肾小管结构和功能异常

正常状态下经肾小球滤过的血浆蛋白95%以上由近曲小管以胞饮的方式重吸收，在溶酶体作用下，分解成氨基酸，然后进入血循环。远端肾小管也能吸收某些小分子蛋白。关于蛋白选择性重吸收机制尚未阐明，也未发现近端肾小管上皮细胞腔面存在各种蛋白特异受体。但某些理化因素能影响蛋白重吸收。肾小管腔面具负电荷，实验表明，对正电荷蛋白的重吸收能力较负电荷蛋白大五倍。蛋白的重吸收过程具竞争性，若一种小分子蛋白滤过增加，将影响其他蛋白重吸收。有些免疫球蛋白轻链具肾毒性，可抑制小管上皮细胞对其它蛋白的摄取。溶菌酶的重吸收是能量依赖重吸收，属低亲和力的重吸收。若近曲小管重吸收功能受损，不能将肾小球正常滤过的蛋白重吸收，主要是小分子蛋白（如轻链、β2-MG等），使终尿出现了小分子为主的蛋白，称为肾小管性蛋白尿。

一般而言，单独造成肾小球或肾小管损害而出现肾小球性蛋白尿或肾小管性蛋白尿的情况不太多，基本都是整个肾单位受损，只不过是先后顺序或程度不同而已。比如，慢性肾炎，先有肾小球病变后有肾小管病变，糖尿病肾病则先有肾小管病变后有肾小球病变。所以大部分CKD患者，可能都是混合性蛋白尿。

五、肾小管及尿路粘膜的分泌

肾小管及尿路粘膜本身能分泌一些蛋白，其中主要为Tamm-Horsfall（TH）蛋白和分泌型IgA，前者是髓攀升支后壁段和远端小管上皮细胞分泌的，是管型的基质，TH蛋白能与淋巴因子如白介素1、肿瘤坏死因子结合并使其失活，故推测TH蛋白可能起使尿路内淋巴因子灭活的作用；后者是尿路上皮细胞分泌的，在炎症情况下，可以产生过多并分泌到尿中。

六、系膜细胞病变

球内系膜位于肾小球毛细血管之间，由系膜细胞和系膜基质所组成。由于系膜细胞有些部位能直接与基底膜相连，抵挡血液滤过时肾小球毛细血管壁和系膜所承受压力，而防止毛细血管袢和系膜扩展。系膜细胞表面有许多特异受体，对相应的血管活性物质如血管紧张素Ⅱ可起反应，进而影响肾小球血液动力学和大分子物质的通透性。系膜通过以下机理调节滤过屏障：①系膜细胞收缩直接改变滤过表面或通透性；②直接影响通过系膜的滤出率；③调节基质的物理性状（结构及电荷）。由于系膜细胞是一个非常活跃的细胞，在病理情况下也可通过多种机制促进蛋白尿的产生。通过细胞收缩，调节肾小球内压、血流和滤过率，通过收缩或舒张改变肾小球滤过面积和通透性等，增加血浆蛋白的滤过。

蛋白尿产生机制-实用肾脏病诊断与鉴别诊断学

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