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2023-06-15
盐酸苯海索的合成实验优化
【摘要】：盐酸苯海索又名安坦，化学名为1-环己基-1-苯基-3-哌啶基丙醇盐酸盐，能阻断中枢神经系统和周围神经系统的毒蕈碱样胆碱受体，临床上用于治疗震颤麻痹综合征，也用于斜颈、颜面痉挛等症的治疗。盐酸苯海索大多以苯乙酮为原料，与甲醛、哌啶盐酸盐进行Mannich反应制得β-哌啶基苯丙酮盐酸盐中间体，再与氯代环己烷、金属镁作用制得的Grignard试剂反应，得到盐酸苯海索。上述粗品用1～1.5倍量95%乙醇重结晶，得盐酸苯海索纯品，称量，计算产率。
盐酸苯海索又名安坦（Antane Hydrochloride），化学名为1-环己基-1-苯基-3-哌啶基丙醇盐酸盐，能阻断中枢神经系统和周围神经系统的毒蕈碱样胆碱受体，临床上用于治疗震颤麻痹综合征，也用于斜颈、颜面痉挛等症的治疗。
盐酸苯海索大多以苯乙酮为原料，与甲醛、哌啶盐酸盐进行Mannich反应制得β-哌啶基苯丙酮盐酸盐中间体，再与氯代环己烷、金属镁作用制得的Grignard试剂反应，得到盐酸苯海索。
【反应式】
第一步：哌啶盐酸盐的制备
【仪器与试剂】
仪器：三颈瓶、恒压滴液漏斗、回流冷凝管、抽滤装置1套、锥形瓶、量筒。试剂：哌啶30 g（0.41 mol）、60 mL 95%乙醇、35 mL浓盐酸。
【实验步骤】
在装有搅拌器、恒压滴液漏斗、回流冷凝管及干燥管的250 mL三颈瓶中，加入哌啶30 g（0.41mol）、60 mL 95%乙醇。在搅拌下滴加35 mL浓盐酸，搅拌至反应液pH约为1，1 h左右。然后拆除搅拌器、恒压滴液漏斗、回流冷凝管及干燥管，改装成蒸馏装置，加热蒸去乙醇和水，当反应物呈稀糊状时，停止蒸馏。拆除反应装置，冷却到室温，抽滤，固体用乙醇洗涤，干燥，得白色结晶。熔点大于240℃。
【思考题】
（1）以蒸馏至稀糊状为宜，太稀和太稠有何不妥？
第二步：β-哌啶基苯丙酮盐酸盐的制备
【仪器与试剂】
仪器：三颈瓶、恒压滴液漏斗、温度计、回流冷凝管、抽滤装置1套、锥形瓶、量筒。
试剂：苯乙酮18.1 g（0.15 mol）、95%乙醇36 mL、哌啶盐酸盐19.2 g（0.15 mol）、多聚甲醛7.6 g（0.25 mol）、浓盐酸0.5 mL。
【实验步骤】
在装有搅拌器、温度计和回流冷凝管的250 mL三颈瓶中，依次加入苯乙酮18.1 g（0.15 mol）、36 mL 95%乙醇、哌啶盐酸盐19.2 g（0.15 mol）、多聚甲醛7.6 g（0.25 mol）和0.5 mL浓盐酸（10滴），搅拌下加热至80～85℃，继续回流3～4 h。拆除反应装置，然后用冷水冷却，析出固体，抽滤，用少量乙醇洗涤，干燥后得白色鳞片状结晶，称量，计算产率。产物熔点190～194℃。
第三步：盐酸苯海索的制备
【仪器与试剂】
仪器：三颈瓶、恒压滴液漏斗、回流冷凝管、抽滤装置1套、量筒。
试剂：镁条4.1 g（0.17 mol）、无水乙醚30 mL、氯代环己烷22.5 g（0.19 mol）、β-哌啶基苯丙酮盐酸盐20 g（0.08 mol）。
【实验步骤】
在分别装有搅拌器、恒压滴液漏斗、回流冷凝管及干燥管的250 mL三颈瓶中，依次投入4.1 g（0.17mol）镁条[1]、30 mL无水乙醚、少量碘（一小粒），滴加约1 mL氯代环己烷。启动搅拌器，用热水浴缓慢升温至微沸，当碘的颜色褪去并呈乳灰色浑浊时，继续滴加剩余的氯代环己烷，滴加速度以控制反应液保持正常回流为宜（如果反应剧烈，用冷水冷却）。加完后继续回流，直到镁条完全消失为止。在冷水冷却和搅拌下，于10 min左右慢慢加入β-哌啶基苯丙酮盐酸盐20 g（0.08 mol），加完后，再搅拌加热回流2 h。反应液冷却到15℃以下，在玻璃棒搅拌下缓慢且小心地将反应物倒入装有稀盐酸（预先配制好，22 mL浓盐酸和66 mL水混合）的烧杯中，搅拌5 min后，冷却，抽滤，用水洗涤至pH约为5，抽滤，得盐酸苯海索粗品。
上述粗品用1～1.5倍量95%乙醇重结晶，得盐酸苯海索纯品，称量，计算产率。纯品熔点250℃（分解）。
【注释】
[1]镁条表面若有灰黑色氧化镁覆盖，则应先用砂纸擦至表面呈白色金属光泽为止。镁条应剪成小条使用。
【思考题】
（1）写出Grignard 反应和Mannich反应的反应机理。
（2）Grignard 试剂制备过程中，加入少量碘的目的是什么？
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2023-06-15
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2023-06-15
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