盐酸苯海索又名安坦，化学名为1-环己基-1-苯基-3-哌啶基丙醇盐酸盐，能阻断中枢神经系统和周围神经系统的毒蕈碱样胆碱受体，临床上用于治疗震颤麻痹综合征，也用于斜颈、颜面痉挛等症的治疗。盐酸苯海索大多以苯乙酮为原料，与甲醛、哌啶盐酸盐进行Mannich反应制得β-哌啶基苯丙酮盐酸盐中间体，再与氯代环己烷、金属镁作用制得的Grignard试剂反应，得到盐酸苯海索。上述粗品用1～1.5倍量95%乙醇重结晶，得盐酸苯海索纯品，称量，计算产率。......
2023-06-15
盐酸黄连素中间体的合成实验
【摘要】：盐酸黄连素又叫盐酸小檗碱，它是存在于植物中的异喹啉类生物碱。盐酸黄连素在临床上的应用价值较普遍，如抗癌、抗菌、抗脑缺血损伤、抗炎、抗艾滋等，同时在治疗糖尿病、心血管疾病、阿尔茨海默病，降血脂，保护神经系统和防治骨质疏松等都发挥着不同程度的治疗作用。此外，盐酸黄连素还具有毒性低、副作用较小、抗菌谱较广和临床需求量大等特点。第五步：3-丙酸的合成仪器：圆底烧瓶、球形冷凝管、抽滤装置1套、烧杯。
盐酸黄连素又叫盐酸小檗碱，它是存在于植物中的异喹啉类生物碱。其普遍来源于毛茛科、小檗科、防己科、鼠李科、罂粟科、芸香科等多种植物，并主要存在于黄连、南天竹、黄柏、伏牛花、铁皮莲、白屈菜、小檗等中。
盐酸黄连素在临床上的应用价值较普遍，如抗癌、抗菌、抗脑缺血损伤、抗炎、抗艾滋等，同时在治疗糖尿病、心血管疾病、阿尔茨海默病，降血脂，保护神经系统和防治骨质疏松等都发挥着不同程度的治疗作用。此外，盐酸黄连素还具有毒性低、副作用较小、抗菌谱较广和临床需求量大等特点。如此广泛的生理活性和应用空间，使其具有很高的开发利用价值。
【反应式】
第一步：1， 3-苯并二氧杂环戊烯的合成
【仪器与试剂】
仪器：三颈瓶、玻璃温度计、冷凝管、水蒸气蒸馏装置1套、量筒、锥形瓶。
试剂：儿茶酚10.0 g（90 mmol）、氢氧化钠8.50 g（213 mmol）、二甲基亚砜35 mL、二氯甲烷23 mL。
【实验步骤】
将儿茶酚10.0 g（90 mmol）溶于15 mL二甲基亚砜中，得到儿茶酚二甲基亚砜溶液。称取氢氧化钠8.50 g（213 mmol）、35 mL二甲基亚砜、23 mL二氯甲烷，油浴加热至回流时，滴加儿茶酚的二甲基亚砜溶液，大约滴加2 h，滴毕，继续在80℃条件下搅拌4 h。稍冷后，进行水蒸气蒸馏，收集40～98℃的馏分。馏出物静置分出有机层，得无色油状液体，即为儿茶酚次甲醚，称量，计算产率。
【思考题】
该反应中可能有什么副产物，如何减少副产物的产生？
第二步：5-氯甲基-1， 3-苯并二氧杂环戊烯的合成
【仪器与试剂】
仪器：三颈瓶、玻璃温度计、减压蒸馏装置1套、量筒、分液漏斗。
试剂：1， 3-苯并二氧杂环戊烯10.0 g（82 mmol）、多聚甲醛19.7 g（656 mmol）、甲苯。
【实验步骤】
称取化合物1， 3-苯并二氧杂环戊烯10.0 g（82 mmol）、多聚甲醛19.7 g（656 mmol）、80 mL甲苯置于反应瓶中，于0～5℃条件下滴加100 mL浓盐酸，大约滴加1 h，滴毕，继续反应4 h。充分静置分液，水层用甲苯萃取（20 mL×3）。将有机层合并，再依次用水、饱和NaHCO3溶液、水洗有机层，等体积洗涤3次，分出有机层，再用无水硫酸钠干燥，过滤，回收甲苯，残余物进行减压蒸馏，收集138～147℃（0.098 MPa）的馏分，得无色油状液体，称量，计算产率。
【思考题】
浓盐酸在反应中起什么作用，可否用其他的试剂替代？
第三步：2 -{[（3， 4-亚甲二氧基）苯基]亚甲基}丙二酸二乙酯的合成
【仪器与试剂】
仪器：三颈瓶、玻璃温度计、冷凝管、量筒。
试剂：5-氯甲基-1， 3-苯并二氧杂环戊烯4.00 g（23.5 mmol）、金属钠594 mg（25.8 mmol）、丙二酸二乙酯4.30 mL（28.3 mmol）、无水乙醇、硫酸钠。
【实验步骤】
将无水乙醇16 mL、金属钠594 mg（25.8 mmol）依次加入100 mL三颈瓶中，搅拌反应至金属钠完全消失。于60℃搅拌条件下滴加丙二酸二乙酯4.30 mL（28.3 mmol），大约滴加30 min。搅拌10 min，然后滴加5-氯甲基-1， 3-苯并二氧杂环戊烯4.00 g（23.5 mmol）的乙醇溶液约1 h，进行回流反应4 h。稍冷蒸出乙醇后，加入等体积的水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，旋干后得无色油状液体，即为产物2-{[（3， 4-亚甲二氧基）苯基]亚甲基}丙二酸二乙酯，称量，计算产率。
【思考题】
反应中可能有什么副产物？
第四步：2-{[（3， 4-亚甲二氧基）苯基]亚甲基}丙二酸的合成
【仪器与试剂】
仪器：圆底烧瓶、球形冷凝管。
试剂：2-{[（3， 4-亚甲二氧基）苯基]亚甲基}丙二酸二乙酯10.5 g（54.1 mmol）、15%氢氧化钠（64 mL）、盐酸、乙醚、硫酸钠。
【实验步骤】
在圆底烧瓶上装上回流冷凝管，称取化合物2-{[（3， 4-亚甲二氧基）苯基]亚甲基}丙二酸二乙酯10.5 g（54.1 mmol）、64 mL 15%的氢氧化钠溶液置于烧瓶中，回流4 h，冷却，用5%的盐酸酸化至pH = 2.0～3.0，再用乙醚萃取（20 mL×3），合并滤液，用无水硫酸钠干燥，过滤，回收乙醚，得淡黄色固体，称量，计算产率。产物熔点151～154℃。
第五步：3-（3， 4-亚甲二氧基苯基）丙酸的合成
【仪器与试剂】
仪器：圆底烧瓶、球形冷凝管、抽滤装置1套、烧杯。
试剂：2 -{[（3， 4-亚甲二氧基）苯基]亚甲基}丙二酸6.38 g（26.8 mmol）、氯苯40 mL、氢氧化钠、盐酸。
【实验步骤】
称取2 -{[（3， 4-亚甲二氧基）苯基]亚甲基}丙二酸6.38 g（26.8 mmol）、40 mL氯苯置于反应瓶中，搅拌回流4 h。反应毕，待反应液自然冷却至室温，然后用5%的氢氧化钠溶液碱化至pH=10.0左右，静置后分出水相和有机相，有机相再用水洗2次（2×20 mL），合并水相，用5%盐酸调节pH=4.0，析出固体，过滤即得淡黄色固体，称量，计算产率。产物熔点81～84℃。
【思考题】
是否可以用甲苯或者硝基苯做溶剂？
第六步：3-（3， 4-亚甲二氧基苯基）丙酰胺的合成
【仪器与试剂】
仪器：圆底烧瓶、球形冷凝管、抽滤装置1套。
试剂：3-（3， 4-亚甲二氧基苯基）丙酸1.00 g（5.15 mmol）、甲酰胺3 mL（75.5 mmol）、无水硫酸钠。
【实验步骤】
称取3-（3， 4-亚甲二氧基苯基）丙酸1.00 g（5.15 mmol）、甲酰胺3 mL（75.5 mmol）置于反应瓶中，在180℃条件下搅拌8 h，待反应液冷却后，一次加入70 mL水，反应混合液用乙酸乙酯萃取（50 mL×3），合并有机相，用饱和食盐水洗涤1次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，回收溶剂，得786 mg淡黄色固体，称量，计算产率。产物熔点121～124℃。
【思考题】
（1）甲酰胺在反应中起什么作用？
（2）反应温度提高到200℃，对反应有何影响？
第七步：3， 4-亚甲二氧基苯乙胺的合成
【仪器与试剂】
仪器：圆底烧瓶、球形冷凝管、分液漏斗、抽滤装置1套。
试剂：3-（3， 4-亚甲二氧基苯基）丙酰胺300 mg（1.55 mmol）、5.5%次氯酸钠溶液3 mL、氢氧化钠、乙醇、无水硫酸钠。
【实验步骤】
量取3 mL 5.5%次氯酸钠溶液、3 mL 10%氢氧化钠溶液置于反应瓶中，保持反应瓶内温度0～5℃，称取3-（3， 4-亚甲二氧基苯基）丙酰胺300 mg（1.55 mmol），溶解在6 mL乙醇溶液中，然后将3-（3， 4-亚甲二氧基苯基）丙酰胺的乙醇溶液加入反应瓶中，薄层板跟踪反应原料至完全。待反应原料完全反应后，加入6 mL 50%的氢氧化钠溶液，回流搅拌4 h。反应完毕，回收乙醇，残留物用100 mL水溶解后，用乙醚萃取（20 mL×3），合并有机层，用水洗（20 mL×2）、饱和食盐水洗（20 mL×2），有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，回收溶剂，得淡黄色油状液体，称量，计算产率。
【思考题】
（1）写出该步反应的机理。
（2）氢氧化钠溶液的浓度对反应有何影响？
【参考文献】
陈程，罗卓玛，杨鸿均，等. 盐酸黄连素的合成研究[J]. 有机化学，2016，36，1426-1430.
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