新实体瘤疗效评价标准（RECIST）

1994年欧洲癌症研究与治疗组织（European organization for research and treatment of cancer，EORTC）、美国国立癌症研究所（national cancer institute，NC）和加拿大NC在回顾WHO疗效评价标准基础上，进行了充分的交流和讨论，直至1998年10月取得一致的意见，在WHO疗效评价标准基础上进行了必要的修改和补充，采用简易精确的单径测量代替传统的双径测量方法，新实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumers，RE－CIST）并于1999年在美国的ASCO会议上报道，又于次年的JNC杂志上正式发表。现简介如下。

1．肿瘤病灶的测量

（1）肿瘤病灶的定义。①可测量病灶：至少有一条可以精确测量的径线（记录为最大径），常规检测条件下病灶最大径≥20mm或螺旋CT检测最大径≥10mm。②不可测量病灶：小病灶（常规检测下直径＜20mm或螺旋CT检测最大径＜10mm）和其他真正不可测量的病灶，包括骨病变、脑膜病变、胸腔积液、腹水、心包积液、炎性乳腺癌、皮肤／肺的癌性淋巴管炎、影像学不能确诊和随诊的腹部肿块、囊性病变等。

注：不再沿用“可评价病灶”概念。所有数据使用标尺或卡尺测量并记录，并以公制米制表示。所有基线测量应该尽可能在接近治疗开始前完成，至少要在治疗开始前4周内。

（2）测量方法：基线状态和随诊应用同样的技术和方法进行病灶评估。如果影像学方法和临床查体检查同时用来评估疗效时，应以前者为主。

①临床查体：可触及的浅表病灶，如淋巴结或皮肤结节，皮肤病灶应用标尺标记大小制成彩色照片存档。

②胸部X线片：肺实质内清晰明确的病灶可作为可测量病灶，但仍推荐CT扫描方法。

③CT与MRI：是目前最可靠、重复性最好的疗效评价方法。对于胸、腹和盆腔，常规CT和MRI用10mm或更薄的层厚连续扫描，螺旋CT用5mm层厚连续重建模式完成，而头颈部及特殊部位的扫描方案应个体化定制。

④B超检查：当实验研究的终点目标为客观疗效时，超声波不能用来作为评价手段。仅可用于测量表浅可扪及的淋巴结、皮下结节和甲状腺结节，亦可用于确认临床查体后浅表病灶的完全消失。

⑤内腔镜：作为客观肿瘤疗效评价至今尚未广泛应用。但这种方法取得的活检标本可证实病理组织上的CR。

⑥肿瘤标志物；不能单独用来评价疗效。但治疗前肿瘤标志物高于正常水平时，治疗后评价CR时，所有的标志物需恢复正常。

⑦细胞学和病理组织学：在少数病例，细胞学和病理组织学可用于鉴别CR和PR，区分治疗后的良性还是残存的恶性病变。若可测量病灶为缓解、稳定，但伴有治疗中出现任何渗出性液体，需细胞学证实无瘤细胞，若找到癌细胞，则应评为进展。

2．肿瘤治疗疗效评价

（1）基线状态评价：为了评价客观疗效，对基线状态的肿瘤总负荷进行评价，以便与治疗后的结果进行比较。对于临床药物研究来说，只有在基线状态有可测量病灶的患者才能进入研究。如果可测量病灶为孤立性病灶需要组织／细胞病理学证实。

①目标病灶：应代表所有累及的器官，每个脏器最多选择5个可测量的病灶，全身病灶数最多10个，作为目标病灶在基线状态评价时测量并记录。目标病灶应根据可测量病灶最大径和可准确重复测量性来选择。所有目标病灶的长度总和称为基线状态的最大径之和。

②非目标病灶：所有其他病灶（或病变部位）作为非目标病灶并在基线状态时记录，不需要测量的病灶在随诊期间要注意其存在或消失。

（2）疗效评价标准

①目标病灶的评价

CR：完全缓解，所有目标病灶消失。

PR：部分缓解，极限病灶最大径之和至少减少30%。

PD：病变进展，基线病灶最大径之和至少增加20%或出现新病灶。

SD：病变稳定（stable disease），基线病灶最大径之和有减少但末达PR或有增加但未达PD。

②非目标病灶的评价

CR：完全缓解，所有非目标病灶消失和肿瘤标志物恢复正常。

IR／SD：未完全缓解（incomlete response）／稳定，一个或多个非目标病灶持续存在和（或）肿瘤标志物高于正常。

PD：病变进展，出现新病灶和（或）非目标病灶明确进展。

（3）WHO与RECIST方法对于可测量病灶疗效评价标准的比较（附2表1）。

附2表1 WHO与RECIST方法对于可测量病灶疗效评价标准的比较

（二）乳腺癌的化学药物治疗

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤。迄今，乳腺仍以手术切除为主要手段，因其为体表的肿瘤，加之人们防癌意识的提高和诊断方法的进步，使早期诊断率及手术切除率均高于其他一些肿瘤。然而，即使加以放疗仍为局部治疗，亦未见明显改善治疗效果，对于乳腺癌的转移及复发不能有效地控制，应用抗癌药物化疗和或内分泌治疗和或靶向药物治疗作为综合治疗手段越来越具有重要的地位。

单药化疗早已不常见，偶用于个别不能耐受联合化疗不良反应者，或姑息性单药治疗，目前近20多种药物对乳腺癌有一定疗效，其有效率为20%～50%。

1．常用化学药物

（1）多柔比星（adriamycin，ADM）：是蒽环类抗肿瘤抗生素药物，是目前治疗乳腺癌最为有效的药物之一。其作用机制是通过它嵌合于DNA碱基之间并紧密地结合到DNA上，致其空间结构障碍，而抑制了DNA以及依赖性RNA的合成。作为细胞周期非特异性药物，细胞毒作用可发生于各周期中的细胞，但S期细胞更为敏感。另外蒽环中也可能有一个电子还原成游离基，它具有高度活性，也可能是杀死癌细胞的机制之一。多柔比星对乳腺癌的有效率为30%～50%。

常用方法：50mg，静脉注射，每周1次；或60mg／m2，每3周1次；或20mg／（m2·d），连用3d，每3周重复。

主要不良反应为骨髓抑制、脱发、心肌损害，尤其总量超过500mg／m2，易发生心肌受损，应注意其“终身剂量”为450～500mg／m2。常用于联合化疗方案。

（2）表柔比星（epirubicin E－ADM）：是多柔比星的一个衍生物，其抗癌作用与多柔比星相似，但其心脏性反应较轻，用量可比多柔比星提高1／3。

（3）吡柔比星（pirarubicin；THP－ADM）：是多柔比星的另一个衍生物，其抗癌作用亦相似，而心脏毒性、脱发也较轻，应用剂量、方法与多柔比星相同。

（4）环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）：是烷化剂中较早和较为有效的抗乳腺癌药物之一。其作用机制是环磷酰胺在体内，在肝线粒体酶类的作用下，转化为中间产物，如具有活性的丙烯醛及磷酸胺芥，与DNA键交联，而阻止细胞分化。对各期增殖细胞均有杀伤作用，对S期有更强的细胞毒活性。单药有效率为24%～35%。

常用方法：每次50mg，每日2～3次，口服；或200mg，静脉注射，每日或隔日1次；或600mg，静脉注射，每周1次，总量8～10g。

主要毒性反应是骨髓抑制，白细胞、血小板减少，出血性膀胱炎，胃肠反应和脱发等。常用于联合化疗方案。

（5）异环磷酰胺（ifosfamide，IFO）：是环磷酰胺的同分异构体。其作用与环磷酰胺相同，毒性反应相似，但异环磷酰胺对骨髓的抑制较环磷酰胺略轻，而发生出血性膀胱炎的概率较CTX高，用量较CTX大，对CTX抗药者仍有效。

常用方法：1．0～1．5g／（m2·d），静脉滴注，连用3～5d为1个疗程，每4周重复。需同时配用美司钠（uromltexam；Mesna亦称巯乙磺酸钠），剂量为异环磷酰胺的1／2（分3次给药：用在IFO前和后4h、8h），可以防止出血性膀胱炎，不影响其疗效。

（6）氟尿嘧啶（5－fluorouracil；5－FU）：是抗代谢类较为有效的抗乳腺癌药物之一。其作用机制是5－FU在细胞内转化为5－氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5－FU－dump），而抑制脱氧胸腺苷酸合成酶（thmpidylate synthetase），阻止脱氧尿苷酸（dump）甲基化转变为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA的生物合成，主要为S期特异性药物，但5－FU在体内转化为5－氟尿嘧啶核苷酸（5FUR）后，也能渗入RNA中干扰蛋白质合成，故对其他各期细胞亦有作用。其有效率为26%～30%。

常用方法：500～750mg，静脉注射，每周1～2次，或10～12mg／（kg·d），每日1次，3～5d剂量减量，隔日1次，总量5～10g为1个疗程，1～2个月重复。

主要毒性反应为骨髓抑制、食欲缺乏、恶心、呕吐、腹痛、腹泻和血粪等。常用于联合化疗方案。

（7）替加氟（呋喃氟尿嘧啶，fluorofur，FT－207），是氟尿嘧啶的衍生物，其作用机制是经肝内酶的降解，释出5－FU而起作用，干扰、阻断DNA、RNA及蛋白质的合成。本品化疗指数为5－FU的2倍，而毒性为5－FU的50%左右，与5－FU有交叉耐药性。

常用方法：每日500～1 000mg，分4次口服，总量20～40g为1个疗程。15～20mg／kg，加于5%葡萄糖注射液300～500ml中，静脉滴注，每日1次，或60～120mg／kg，每周2次。栓剂500～1 000mg／d，每日1次，总剂量同口服。

（8）甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）：是抗代谢类抗肿瘤药物，其作用机制是MTX对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，使二氢叶酸（FH2）不能变成四氢叶酸（FH4），从而5、10－甲基四氢叶酸产生不足，使脱氧尿苷酸生成脱氧胸苷酸的过程受阻，而致DNA及RNA合成障碍。主要作用于S期细胞，为周期特异性药物。其有效率为23%～34%。

常用方法：20～40mg，静脉注射或肌内注射，每周1～2次，5～10次为1个疗程。

主要不良反应：胃肠道反应、骨髓抑制、黏膜溃疡、脱发、皮炎和色素沉着等，长期或大量用药可有肝、肾损害。常用于联合化疗。

（9）长春新碱（vincristine，VCR）是植物类长春花提取出来的一种生物碱，其作用机制尚未完全明了，据认为主要作用于M期，为周期特异性药物，可能与微管或其组蛋白巯嘌呤有关，以及可抑制RNA的合成。其有效率为14%～21%。

常用方法：1～2mg，静脉注射，每周1～2次，5～10mg为1个疗程。

其主要毒性反应为末梢神经损害，神经轴索的变性，可有神经抑郁和胃肠道症状，而骨髓抑制轻。有时用于联合化疗。

（10）长春地辛（vindesine，VDS）：是一种长春碱衍生物，作用机制与长春新碱相似，其有效率为4%～30%。

常用方法：3mg／m2，静脉注射，每周1次，4～6周为1个疗程，其毒性反应与VCR相似，但神经毒性比较轻。

（11）长春瑞滨（vinorebine，NVB），其他名称：去甲长春碱、去碳长春碱、Navelbine，诺维本、酒石酸长春瑞滨胶丸（盖诺，国产药名）。本品是一种新的半合成长春碱类化合物，其药理作用是通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，因此属于细胞周期特异性药物。NVB对轴索微管的亲和力差，高浓度时才对轴索微管产生影响，因而神经毒性较低。法国和意大利一项多中心研究，用单药NVB每周30mg／m2，治疗转移性乳腺癌，一线治疗的有效率为40%～60%，在二、三线治疗中也获满意疗效，有效率为30%。

常用方法：只能静脉用药，单药化疗剂量25～30mg／m2；联合用药通常每次25mg／m2，每周1次，连用2次为1个周期，给药时需要用生理盐水50～100ml稀释，并在短时间内（6～10min）静脉滴注或静脉冲入，随后沿此静脉冲入地塞米松5mg，再用生理盐水250ml静脉滴注，可以减轻对血管的刺激。

主要毒性反应如下。①血液毒性：粒细胞减少，Ⅲ～Ⅳ度11%～50%，中度贫血，血小板减少少见，无积累性毒性。②神经毒性：周围神经毒性，一般限于腱反射消失，感觉异常少见，长期用药后可发生下肢短暂性感觉异常。可有胃肠自主神经麻痹所致的便秘。麻痹性肠梗阻罕见。③胃肠毒性：轻度恶心、呕吐、便秘少见。④支气管肺毒性：偶有呼吸困难和支气管痉挛，可在注射药后数分钟或几小时后发生。⑤其他：中度脱发、注射部位局部反应、静脉炎、谷丙转氨酶升高，下颌痛偶见。

（12）丝裂霉素（mitomycin，MMC）：是抗生素类抗肿瘤药物。其作用机制：在细胞内通过还原酶活化后起作用，可使DNA解聚，同时阻断DNA的复制。高浓度时对DNA和蛋白质的合成亦有抑制作用。主要作用于晚G1期和早S期。其有效率为37%～38%。

常用方法：2mg，静脉注射，每日1次或6～8mg，静脉注射，每周1～2次；总量40～60mg为1个疗程；或8～10mg／m2，静脉注射，每3周1次或与其他药物联合。

主要毒性反应为骨髓抑制明显，白细胞和血小板严重减少，其他尚有恶心、呕吐、食欲缺乏等胃肠道症状，偶有肝、肾和肺毒性。

（13）顺铂（cisplatin，顺氯氨铂，DDP）：是金属类化合物。其作用机制为抑制蛋白合成，它可引起DNA链间交联，影响DNA的模板功能，进而抑制DNA和RNA的合成，属周期非特异性药物，但在G1期最敏感。其有效率为9%～52%。

常用方法：15～20mg／m2，静脉滴注，每日1次，连用5d，每3～4周重复，多饮水；或50～100mg／m2，静脉滴注，每3～4周重复。

主要毒性反应是肾损害。胃肠道反应较重，骨髓抑制、耳神经毒性、重听甚至失听等。

注：后种给药方法需加“水化”，即用药的前一天和用药的1～3d，每天需补液体不少于2 000ml，并加氯化钾及甘露醇或呋塞米等，以减轻肾毒性。

（14）卡铂（carboplatin，CBP）：是铂类第二代络化物，抗癌作用、疗效与顺铂相当，毒性反应作用如肾毒性、胃肠道反应、神经毒性等比顺铂明显低，故用药时无需水化利尿等，但其骨髓抑制比顺铂明显。

常用方法：100mg，静脉滴注，每日l次，连用5d，每3～4周重复；或500～600mg静脉滴注1次，每3～4周重复。

（15）紫杉醇（paclitaxel，PTX）：是十几年来较新且很有效的抗癌药，它是从紫杉树中分离出来的紫杉烷环及侧链化合物，可使微管聚合，形成稳定无活性的微管聚合物，影响有丝分裂，造成癌细胞死亡。单药治疗乳腺癌的有效率为32%～62%，二线治疗的有效率为26%～33%。

常用方法：为防止发生过敏反应，在用紫杉醇治疗之前12h给予地塞米松10～20mg口服，治疗前30～60min给予苯海拉明40mg肌内注射或50mg口服。单药用量一般为135～200mg／m2，配合用G－CSF时，剂量可达250mg／m2，联合用药时剂量酌减。一般紫杉醇用生理盐水或5%葡萄糖注射液稀释至浓度为0．3～1．2mg／ml后静脉滴注3h。联合用药为135～175mg／m2，3～4周重复。(www.chuimin.cn)

毒性作用如下。①过敏反应：发生率为39%，其中严重过敏反应发生率为2%。多为Ⅰ型变态反应，表现为支气管痉挛性呼吸困难、荨麻疹和低血压。几乎所有的反应都发生在用药后最初10min内，严重反应者常发生在用药后2～3min。②骨髓抑制：表现为中性白细胞减少，血小板减少较少见，一般在用药后8～10d发生，15～21d恢复。③神经毒性：周围神经症状发生率为52%，表现为轻度麻木及感觉异常，严重症状发生率为4%。可发生闪光暗区为特征的视神经障碍。剂量＞170mg／m2时，会发生瞬间肌痛。为防止神经毒性，在治疗期间可配以维生素B610mg和维生素B110mg口服，每日3次。④心血管毒性：可有低血压和无症状的短时间心动过缓，后者发生率为29%。有30%病例出现心电图异常。⑤关节和肌肉痛：见于55%病例，出现于用药后的2～3d，数日内恢复。⑥胃肠道反应：恶心和呕吐、腹泻、黏膜炎的发生率分别为59%、43%和39%，一般为轻中度。⑦其他：肝毒性、脱发、放射部位可有炎性皮肤反应。

（16）紫杉特尔（docetaxel，DOC）：是紫杉类药物，其作用机制与紫杉醇相同。稳定微管作用比紫杉醇大2倍，并能诱导微管束的装配，但不改变泵丝数量。本品是细胞周期特异性药物，能将细胞阻断于M期。对增殖细胞作用大于非增殖细胞。一般不抑制DNA、RNA和蛋白核酸合成。实验研究证实，紫杉特尔与紫杉醇之间具有不完全交叉耐药。单药治疗晚期乳腺癌的有效率为59%，二线治疗的有效率为46%，对曾用蒽环类为主方案治疗的复发转移者的有效率为41%。

常用方法：单药剂量及用法为100mg／m2，国内用75mg／m2，联合用药60mg／m2，静脉滴注1h，每3周重复。

毒性反应：主要剂量限制性毒性是中性白细胞减少，但与紫杉醇不同的是白细胞减少呈剂量依赖性而非时间依赖性；可有轻度血小板减少（12．9%），贫血常见（85．5%）、Ⅳ度贫血（2．4%）、皮肤毒性反应（36．9%）、脱发（54．5%）、恶心呕吐（41．6%）、腹泻（31．8%）、口腔炎（18．4%）、咽炎（5．5%）、厌食（14．5%）、头痛（59%），感觉、运动与视神经毒性（分别为27．8%、12．5%和1．6%），还可有便秘（3．5%）、体液滞留（25．9%）、体重增加（9．4%）、乏力（20%）、注射局部反应（13．3%）、肝转氨酶类升高（12．9%）、肌痛（8．6%）、味觉异常（78%）、呼吸困难（6．7%）、咳嗽（47%）、心律失常（1%）、低血压（4．3%）；轻度过敏反应表现为瘙痒、潮红、皮疹，严重过敏反应约4%，表现为低血压、恶心、支气管痉挛、弥漫性等麻疹和血管神经性水肿，严重过敏反应不多见，但临床上仍采用预防用药，方法同紫杉醇前、后用药。

（17）吉西他滨（gemcitabine，GEM，商品名健择）：本品和阿糖胞苷一样进入人体内后由脱氧胞嘧啶激酶活化，由胞嘧啶核苷脱氨酶代谢，为嘧啶类抗肿瘤药物。其作用机制和阿糖胞苷相同，其主要代谢在细胞内参入DNA，主要作用于G1／S期。GEM还能抑制核苷酸还原酶，导致细胞内脱氧核苷三磷酸酯减少；与阿糖胞苷另一不同点是它能抑制脱氧嘧啶脱氨酶减少细胞内代谢物的降解，具有自我增效的作用。与阿糖胞苷的抗瘤谱不同，对多种实体瘤有效。

常用方法：800～1 200mg／m2，静脉滴注，30～60min，第1日、第8日，每3周为1个周期。

毒性反应：其剂量限制性毒性是骨髓抑制，中性粒细胞和血小板减少较常见，有轻、中度消化道反应，如便秘、腹泻、口腔炎等。可引起发热、皮疹和流感样症状。少数患者可有蛋白尿、血尿、肝、肾功能异常和呼吸困难。

（18）卡培他滨（capecitabine，希罗达）：本品化学名称为5－脱氧－5－氟－N－［（戊氧基）羟基〕－胞（嘧啶核）苷。在肠道内吸收较好，经肠黏膜吸收后透过肝脏的羧酸酯酶转化为5′－脱氧－5－氟胞苷（5′－DFCR），然后经肝和肿瘤细胞中的胞苷脱氨酶转化为5′－脱氧－5－氟尿苷（5′－DFUR），最后经胸腺嘧啶磷酸化酶（TP，该酶在肿瘤组织中的浓度较高）转化为氟尿嘧啶（FU）。北美一组多中心Ⅱ期临床研究中，对163例乳腺癌对蒽环类和紫杉醇药物治疗后进展的患者，用卡培他滨每日2 510mg／m2，分2次口服，连用14d，停药7d，3周后重复。结果有效率为20%，包括3例CR、病变稳定者43%。法国一级研究：44例ADM治疗失败的乳腺癌患者随机分为卡塔他滨组和紫杉醇组，前组有效率为36%，其中3例CR，而后组有效率为21%，无CR病例。

常用方法：每日2 500mg／m2，分2次早晚饭后30min用水送服，连用2周，停1周后重复。应据患者情况和不良反应调整剂量。

毒性反应如下。①消化道反应：常见腹泻、食欲缺乏、恶心、呕吐、腹痛、口腔炎等。②手足综合征：约有50%的患者有不同程度的手足综合征，三～四度者有10%左右。表现为麻木、感觉迟钝和异常、针刺感、疼痛；皮肤肿胀或红斑、脱屑、水疱或疼痛，严重者可脱皮、脱指（趾甲）。脱发常见，但较轻。③心血管系统，少数患者可有下肢水肿。④骨髓抑制，主要是粒细胞减少，多为一、二度，可引起贫血和血小板减少，但均不多见。

以上是对乳腺癌较常用而较为有效的几种抗癌药物，尤其前后数种更常组成联合化疗方案应用于临床。

2．术后辅助化疗的代表方案（NCCN推荐） 见表2－6～表2－16。

表2－6 CMF方案

注：28d为1个周期，共6个周期

表2-7　AC方案

注：21d为1个周期，共4个周期

表2-8　CE方案

注：21d为1个周期，共4～6个周期

表2－9 CAF方案

注：21d为1个周期，共6个周期

表2-10　FEC方案-1

注：28d为1个周期、共6个周期

表2-11　FEC方案-2

注：28d为1个周期、共6个周期

表2-12　TAC方案

注：21d为1个周期，共6个周期（所有周期均用G－CSF支持）

表2－13 AC→T方案

注：21d为1个周期，共4个周期；续以TAX　175mg/m2，静脉注射，第1日，21ｄ为1个周期，共4个周期

表2-14　FEC→DOC方案

注：21d为1个周期，共3个周期，续以DOC 75～100mg／m2，静脉注射，第1日，21d为1个周期，共3个周期

表2－15 ddAC－ddTAX方案

注：14d为1个周期，共4个周期；续以TAX　175mg/m2，静脉注射，3ｈ，第1日，14d为1个周期，共4个周期（所有周期均用G－CSF支持）

表2-16　dd　ATC方案

（三）乳腺癌辅助化疗的选择

乳腺癌的辅助化疗（adjuvant chemotherapy）是指手术或放疗后给予的化疗，目的是清除隐性转移灶，延期复发。临床经验表明，未接受辅助化疗闭经前妇女的复发率是接受辅助化疗妇女的1．5倍，但是对于闭经后妇女，其淋巴结阴性的患者，是否用辅助化疗尚有争议。

1．早期乳腺癌术后辅助化疗 早期乳腺癌术后辅助化疗加用蒽环类药物显著提高疗效，而且常规剂量并不增加心脏毒性。蒽环类基础上加紫杉醇药物可进一步提高早期乳腺癌术后辅助化疗的疗效。

对早期乳腺癌辅助治疗的基本原则，提出首先要考虑肿瘤对内分泌治疗的反应性，将其分为对内分泌治疗有反应、无反应和反应不确定型；再按照其他因素分为：低度危险、中度危险和高度危险。

（1）低度危险：淋巴结阴性，同时具备以下5条：①标本中病灶大小（pT）≤2．0cm；②病理分化为Ⅰ级；③肿瘤周围脉管未见癌细胞侵犯；④HER－2／neu基因没有过度表达或扩增；⑤年龄＞35岁等。

（2）中度危险：①淋巴结阴性，以下5条至少具备1条：标本中病灶大小（pT）＞2．0cm；病理分化为2～3级；肿瘤周围脉管肿瘤细胞侵犯；HER－2／neu基因过度表达或扩增；年龄＜35岁等。②淋巴结1～3个阳性，未见HER－2过度表达和扩增。

（3）高度危险：①淋巴结1～3个阳性，HER－2过度表达和扩增；②淋巴结＞4个阳性。

上述情况应注意以下问题：①组织学分级／核分级；②瘤周脉管侵犯存在争议，它只能影响腋淋巴结阴性患者的危险度分级，但并不影响淋巴结阳性者的分级；③HER－2的测定必须是经严格质量把关的免疫组化（IHC）或荧光免疫原位杂交法（FISH）、显色免疫原位杂交法（CISH）和检测。

乳腺癌术后全身辅助治疗的选择原则如下。①低危者：ER／PR阳性——内分泌治疗或不用；内分泌反应不确定——内分泌治疗或不用；ER／PR阴性——不适用内分泌治疗。②中危者：ER／PR阳性——单内分泌治疗或化疗→内分泌治疗；内分泌反应不确定一化疗→内分泌治疗；ER／PR阴性——化疗。③高危者：ER／PR阳性——化疗→内分泌治疗；内分泌反应不确定——化疗→内分泌治疗；ER／PR阴性——化疗。

全身术后辅助化疗方案的选择如下。

①低度危险者的化疗方案：CMF（环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶）×6周期；AC（多柔比星／环磷酰胺）×4～6周期或EC（表柔比星／环磷酰胺）×4～6周期。

②中度危险的可选择的方案有：FAC（氟尿嘧啶、多柔比星、环磷酰胺）×6周期，或FEC（氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺×6周期）。

③高度危险者可选择方案有：AC×4→T×4（AC序贯紫杉醇）；FEC×3→T×3（FEC序贯紫杉醇）；FEC×3→T×3（FEC序贯多西地赛）；TAC×6（多西他赛／多柔比星／环磷酰胺）。也可以在重组人粒细胞集落刺激因子（rhG－CSF）支持下采用每2周1次的剂量密度（doses density，dd）化疗：dd AC×4～dd T×4；或A→T→C（多柔比星序贯紫杉醇序贯环磷酰胺，每两周为1周期方案）。

中国专家根据危险度推荐化疗方案的原则：建议根据患者情况和每个研究的背景合理选择上述化疗方案，如淋巴结阴性的激素依赖性患者如果化疗可以选择AC／CE［多柔比星（表柔比星）／环磷酰胺］或TC（多西他赛／环磷酰胺）；淋巴结阴性的三阴性患者可以选择FAC（FEC）或AC→T；HER－2阳性患者可以选择AC－TH或TCH；HER－2阴性腋淋巴结阳性（St．Gallen中高危）患者可以选择AC→T（多西他赛3周疗程）、FEC×3→T×3、TAC（多西他赛／多柔比星／环磷酰胺），或者剂量密集化疗，密集AC（多柔比星／环磷酰胺）→密集紫杉醇2周疗。

2．辅助化疗的开始时间和疗程 根据许多学者的研究发现，原发肿瘤灶的存在，转移灶受到抑制，当原发灶肿瘤切除后，体内残留的微小转移灶癌细胞的倍增时间（DT）缩短，生长加速，同时药物较容易累积在转移灶上，对化疗较敏感，因此，术后及早开始化疗有利于药物杀伤肿瘤细胞的作用，一般主张在术后7～14d开始化疗为宜。

辅助化疗的疗程应该进行多长时间，系列研究结果提示较短的治疗期与较长的治疗期效果是一样的。据Bonadonna报道，乳腺癌术后用CMF方案治疗12个周期和6个周期的6年无病生存率（DFSR）分别为62．9%和69．4%，无明显差异。术后给予6个周期化疗已足够消灭可能存在的敏感肿瘤细胞，余下不敏感的肿瘤细胞，即使继续给药也无济于事。而延长化疗给药期限并不能提高疗效，只能增加药物的毒性反应，降低机体的免疫力。我国有的学者建议术后辅助化疗6个月至1年。Levin等报道应用CMFVP方案辅助化疗4个月，初步结果比过去一年的效果毫不逊色。SkiPPer认为化疗对乳腺癌细胞的杀伤力在6个月以内。从抗药观点看6个周期不能消灭的肿瘤细胞，已对该方案产生耐药，继续用原方案不可能再起作用。乳腺癌的倍增时间为4个月，所以辅助化疗6个月（周期）是合理的。

3．辅助化疗的联合方案 国内外临床经验表明，联合化疗方案明显优于单药治疗。CMF、CAF或CA、ACT、TAC等方案，凡接受足量者，其无瘤生存率均提高。米兰组用CMF方案辅助化疗后，5年无瘤生存率比对照组提高15%。美国MD．Andeson医院，术后采用CAF＋BCG 8个疗程，以后用MTX代替ADM，改用CFM化疗，用药2年，122例3年无瘤生存率为78%，对照以往155例为55%；3年生存率用药组为89%，对照组为58%。Jones S．E等对138例Ⅱ期，淋巴结阳性乳腺癌患者分两组，82例用AC方案8个周期6个月，56例用AC方案加放疗，观察6年以上，此138例与小心配对的540例采用单纯手术后的对比，其无复发生存RFS显著延长（P＜0．001）。

4．辅助化疗的影响因素 腋下淋巴结越多，预后越差。从肿瘤组织学上看，低分化癌对化疗敏感，而原来肿瘤的大小与化疗敏感性无关。多组试验结果表明，ER阳性者的无瘤生存率的提高比ER阴性者较明显，有统计学意义。Tancini等观察用CMF方案辅助化疗，5年无瘤生存率在绝经前妇女ER阳性者为64．9%，ER阴性者为48．7%；绝经后妇女ER阳性者为62．5%，ER阴性者为59．8%。

辅助化疗的同时合并各种形式的免疫治疗是否增加疗效？多数学者认为不能增加化疗疗效，免疫治疗无增效作用的报道不少，因此，一致认为辅助化疗加免疫治疗并无价值。

（四）乳腺癌的新辅助化疗

新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy），亦称术前化疗（preoperative chemotherapy），或先期化疗（primary chemotherapy）已是近20年来的发展趋向，近些年来的资料表明，术前辅助化疗的疗效显著提高，其主要意义在于：①及早控制微小转移灶；②使原发病灶及其周围组织扩散的癌细胞发生蜕变或部分被杀灭，以减少术后复发及转移；③进展期乳腺癌和炎性乳腺癌先行化疗，可以使肿瘤缩小，以便于手术切除或切除范围缩小；④可以根据切除肿瘤标本来评价化疗药物的效果和肿瘤细胞对化疗方案的敏感性，作为术后或复发再次化疗的选择。

2007年乳腺癌NCCN认为，新辅助化疗的适应人群如下：①一般适合临床Ⅱ、Ⅲ期患者。Ⅰ期患者行术前化疗的意义尚不肯定。Ⅳ期患者化疗为姑息性解救治疗手段，而非新辅助治疗适应证。②对隐性乳腺癌（定义：找不到其他原发灶的腋窝淋巴结的转移性乳腺癌，尽管临床体检和现有的影像学检查均不能发现乳腺肿块，甚至术后病理也未发现乳腺癌的原发灶，但是可以诊断这是一类特殊类型乳腺癌，手术处理也是合理的）行新辅助化疗是可行的。

新辅助化疗的方案及疗程：为了提高缓解率，一般多采用联合化疗方案。早年意大利米兰癌症研究所，应用多柔比星加长春新碱的联合化疗方案，取得了较好的结果。此后临床上有很多联合化疗方案，都取得了一定的效果。在一些非随机化临床实践中，如美国NSABP B－18实验采用4个周期AC方案，及EORTC 10902临床实验采用4个周期FEC方案等，其总的有效率可达47%～88%，病理完全缓解率（PCR）为3．7%～13．7%，转移的区域淋巴结经新辅助化疗后23%～37%可转为阴性。因而含蒽环类的联合化疗方案，也是目前新辅助化疗的标准方案，近些年来随着新药的研制和在临床上取得较好的临床缓解率，如紫杉类（紫杉醇、多西他赛）以及长春碱类药物（诺维本、长春瑞滨）等相继作为新辅助化疗方案，取得了满意的效果，其中紫杉类药物对一些蒽环类无效的局部晚期乳腺癌仍有效。Aberdeen试验（Tax 301）中对应用蒽环类无效病例改用紫杉醇（酒石酸长春瑞滨胶丸），提高了临床缓解率；即对用4周期蒽环类方案无缓解后的病例分为两组：一组再用相同方案4个周期，其PCR为2%，而另一组改用紫杉醇的PCR则为34%。新辅助化疗的最适宜疗程，目前尚无一致的意见，根据NSABP和EORTC的临床经验，一般新辅助化疗通常以3～4个周期比较适宜。但一些非随机化的临床试验发现，如果在不增加化疗毒性的前提下，化疗至6～8个周期可以明显提高肿瘤的完全缓解率，也就有助于提高患者的生存率。

新辅助化疗方案的选择：据乳腺癌NCCN推荐，宜用联合方案，常用的有：①以蒽环类为主的化疗方案，例如CAF、AC、CEF方案［C：环磷酰胺，A：多柔比星（或同等剂量的吡柔比星THPADM），E：表柔比星，F：氟尿嘧啶］。②蒽环类与紫杉醇联合方案，例如A（E）T、TAC（T：多西他赛）。③蒽环类与紫杉类序贯方案，例如AC→P（P紫杉醇）。④其他含蒽环类的化疗方案，如NE（长春瑞滨、表柔比星），具体化疗方案、剂量、用法、周期等可参阅术后辅助化疗的相应方案。

疗效评价以及化疗的周期：①化疗第1个周期的最后一天，即计划第2个周期化疗之前，进行细致的体检，初步了解化疗的反应，如明显增大，考虑早期进展的可能。②一般情况下，建议在化疗第2个周期的最后一天，即计划第3个周期化疗之前全面评价疗效。③应当从体检和影像学两方面，全面评价乳腺原发灶和腋窝淋巴结转移灶对化疗的疗效。评价结果按照RECIST标准或WHO标准分为CR、PR、SD和PD。④无效的患者建议更改化疗方案，重新进入评价程序，或改变总体治疗计划，改用手术、放疗或者其他全身治疗措施。⑤对CR或者PR患者的处理尚有争议。一般可以根据个体情况而作以下选择：a．直接手术切除；b．继续2～4个周期的相同方案（总计4～6周期）化疗后，评价化疗的效果及手术；c．若采用AC→P方案，则再继续2个周期的AC方案，然后更换为4个周期的P（紫杉醇）方案化疗后，评价化疗的效果及手术。

关于行术前辅助化疗的乳腺癌术后的辅助治疗：①术后辅助化疗，尚有争议。一般可以根据术前化疗的周期数、疗效以及术后病理结果，而再继续选择相同化疗方案、或更换新的化疗方案以及不辅助化疗，鉴于目前尚无足够证据，故无法统一。②术后辅助放疗：尚有争议。一种意见认为，无论化疗反应如何都应该根据化疗前的肿瘤临床分期，来决定是否需要辅助放疗以及辅助放疗的范围；另一种意见认为应当根据术后的病理分期来决定。该指南倾向按照化疗前临床分期予以处理。③辅助内分泌治疗、辅助分子靶向治疗，请参阅本书第二部分九、十相关内容。

1998年陈少华等报道，应用内乳动脉及锁骨下动脉置管方法行术前后区域性动脉化疗Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌50例，Ⅱ期18例，Ⅲ期32例，年龄29～71岁。用ADM 50mg／m2、CDDP 80mg／m2、MMC 12mg／m2、5－FU 1 000mg／m2、分2～4次经导管灌注化疗。位于内侧者用药以内乳动脉为主，位于外侧者以锁骨下动脉途径为主。化疗结束后1～2周行根治术或改良术，术后皮瓣愈合良好，血象恢复，可再灌注化疗3～5次，术后2～3个月拔管，并继续随访化疗，部分患者辅以放射治疗或内分泌治疗。结果该组乳腺癌患者术前区动脉灌注化疗有效率为96%（48／50）。随访1、3和5年生存率分别为95．8%、78．8%和66．7%。作者认为区域灌注化疗，能够在癌灶组织中获得较高的抗癌药物浓度，提高切除率，全身毒性反应明显低于静脉化疗。术后转移复发的因素中除血行转移外，创面肿瘤细胞残留，以及淋巴结引流区域的癌细胞存在是重要因素，术后保留导管化疗数次，仍可使手术创面、内乳、锁骨上下及胶窝淋巴引流区保持高浓度抗癌药，故仍优于静脉化疗。

1988年Mossed LE等报道，对局部进展期乳腺癌（locally advanced breast carcinoma，LABC）行术前辅助化疗的Ⅱ期试验。按传统习惯这种患者被认为不宜首先外科治疗，此研究目的是探讨多种方法治疗的程序，以减少远处转移和局部病变复发的效果。55例可以或不可以手术的Ⅲ期乳腺癌，中数肿瘤最大体积7cm× 8cm，采用MVAC方案做术前化疗。方法：MTX 30mg／m2静脉注射，第1日，VLB 3mg／m2静脉注射，第2日，ADM 30mg／m2静脉注射，第2日，CDDP 70mg／m2静脉滴注2h以上，第2日，以及MTX 30mg／m2静脉注射，第15日、第22日，VLB 3mg／m2静脉注射，第15日、第22日，在用MTX后24小时内，口服四氢叶酸钙（CF4）10mg，每4小时1次，共6次；每28d为1个周期。在获得临床最大效果后，随之做改良根治术，辅助化疗6周期和胸壁放射治疗。这些患者中，37例为ⅢA期和18例ⅢB期或炎性乳腺癌。结果术前化疗49例有效，包括16例临床完全缓解（CR）。全部病例进行了组织病理学评价，其中9例病理消失和6例仅有腺管内残留。中数访47个月后（8～76个月），有24例复发转移、6例局部复发和18例远处转移。5年无病生存率和总生存率分别为51%和63%，发现转移淋巴结的数量不能作为复发的预示。作者认为此法取得良好的局部控制率和5年无远处转移率。术前化疗后的腋窝淋巴结切除，为提供判定预后的信息以及对下一步治疗LABC患者的计划亦有重要意义。

（五）晚期乳腺癌的化疗

晚期（进展期）或复发、转移性乳腺癌，目前仍为姑息性治疗。主要是采用化疗和（或）内分泌、靶向、免疫和中医中药等治疗，有时亦可综合姑息性放疗。

2010年NCCN推荐药物选用原则如下。

1．辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗的患者可以选择CMF（CTX／MTX／5－FU）或CAF（CTX／ADM／5－FU）或AC（ADM／CTX）方案，不过临床上不常见。

2．辅助治疗未用过蒽环类和紫杉类化疗的患者，如CMF辅助治疗失败的患者，首选AT方案（蒽环类联合紫杉类）；部分辅助治疗用过蒽环类和（或）紫杉类化疗，但临床未判定耐药和治疗失败的患者也可使用AT方案。

3．蒽环类辅助治疗失败的患者，推荐的联合化疗方案为：XT（卡培他滨联合多西他赛）和GT（吉西他滨联合紫杉醇）方案。

4．紫杉类治疗失败的患者，目前尚无标准方案推荐，可以考虑的药物有卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨和铂类，采取单药或联合化疗。