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乳腺癌现状:男性乳腺癌居世界首位

【摘要】:在美国每年约有195 000名妇女诊断患有乳腺癌,约占其女性所有癌症发病数的32%。在我国上海、北京、天津三城市,乳腺癌发病率已跃居女性恶性肿瘤首位,且发病率呈逐年上升趋势。我国乳腺癌的高发年龄组和发达国家相比提前大约10年。我国各民族之间女性乳腺癌的病死率也有较大差异。非洲属乳腺癌的地发地区,但其男性乳腺癌发病率居世界首位。多国的资料共同显示,男性乳腺癌的发病趋势痛当地女性乳腺癌发病趋势一致。

(一)乳腺癌流行病学

1.女性乳腺癌的流行病学特点

(1)乳腺癌的发病率和病死率变化趋势:在全世界范围内,乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤,已成为威胁妇女健康的主要病因。在美国每年约有195 000名妇女诊断患有乳腺癌,约占其女性所有癌症发病数的32%。每年有40 000名女性死于乳腺癌,这一数字使乳腺癌称为继肺癌之后,美国女性第二大死亡原因,其为45~55岁女性的第一位死亡因素。

我国为发展中国家,虽然较美国发病率低,但我国人口基数大,每年死于乳腺癌的死亡人数和发达国家相似,占全球的11.2%。在我国上海、北京、天津三城市,乳腺癌发病率已跃居女性恶性肿瘤首位,且发病率呈逐年上升趋势。

1972年,上海市乳腺癌新发病例532例(标化发病率为18.90/10万),占各种肿瘤的9.70%,占第三位,而1999年新发病例为1 651例,比1972年增加310%(标化发病率52.98/10万),位居第一位。2007年上海市疾病控制中心发布数据显示,乳腺癌的标化发病率已达81/10万。

(2)乳腺癌的发病率和病死率的地区分布差异:北美和北欧国家大多属于发达国家,美国、加拿大和西欧各国均为女性乳腺癌的高发地区;东欧和南欧是中等水平的发病地区;亚洲和非洲则为低发地区。近年多有报道,传统上低发的亚洲国家的发病率逐渐上升,尤其在日本、新加坡和中国城市地区,因为这些地区的经济和生殖行为正在向西方方式转变。

中国为乳腺癌的相对低发地区,在国内乳腺癌的总体分布特点为:沿海城市高于内陆地区;经济发达、人口密度高的城市高于经济落后、人口密度低的城市。病死率的分布情况于其发病率分布情况一致,在我国女性乳腺癌发病率和病死率最高的城市为上海,其次为北京,最低为西藏。

(3)年龄分布差异:乳腺癌在<20岁的女性中极少见,在30岁之前也不多见。1996—2000年,美国乳腺癌的发病率在30~34岁女性中为25/10万,而在45~49岁组中为198/10万,到70~74岁组达高峰,为476/10万。乳腺癌的发病率在女性一生中持续上升,在45~49岁组中稍有下降,提示生殖因素与乳腺癌的发病有明确相关性,对比其他非激素依赖性的肿瘤无此绝经前后的发病率曲线变化。

大多数发达国家,如挪威与美国乳腺癌的发病年龄分布相似,在75岁以后乳腺癌的发病率保持上升趋势;哥伦比亚的乳腺癌发病率在45岁以后基本保持不变;日本发病率在45岁以后呈下降趋势。

我国乳腺癌的高发年龄组和发达国家相比提前大约10年。北京1995—1998年的资料显示,乳腺癌的发病率自31岁后呈陡然上升,至41~45岁达到高峰,然后呈缓慢下降趋势,在56~60岁再次呈现小高峰,尔后急剧下降。上海和天津的统计资料与此相似。近几年我国发病率的变化趋势为各年龄组均出现普长,而同期美国以老年组发病率增长最快。分析原因可能由于近几年,我国乳腺癌和宫颈癌的两癌普查正在进行,影像检查技术得到普及和提高,故检出率的提高使发病率有所上升。

在美国,35岁以下的年轻女性很少死于乳腺癌,55岁以前的病死率也不到50/10万,此后病死率逐年增加。在我国各地的病死率的年龄分布存在明显差异,上海市区、哈尔滨等地病死率高峰组为50~65岁,较发病率的年龄高峰推迟5~15年。南京、大连、河南等地的病死率分布同美国一致。

(4)种族分布差异:根据监察、流行病学调查及最终结果(SEER)方案的最近数据记录,美国白种人女性乳腺癌的终生危险是14.1%,略高于1/7;而黑种人女性的终生危险是10.2%,略高于1/10;年轻黑种人女性乳腺癌的发病危险略高于同龄白种人女性,随年龄增长,白种人女性的发病率远高于相应年龄的黑种人妇女。

黑种人妇女相对于白种人妇女,更倾向于在较年轻时生育较多的孩子,其总体乳腺癌发病的终身危险低,与早孕及反复妊娠的远期获益假说相符;其年轻黑种人妇女乳腺癌发病率较白种人女性发病率适度增加也与妊娠后乳腺癌发病危险短期内增加这一假说相符合。

我国各民族之间女性乳腺癌的病死率也有较大差异。其中蒙古族哈萨克族、朝鲜族较高,藏族最低。

(5)移民:在美国还进行了关于移民的乳腺癌发病率的研究。从乳腺癌发病率低的国家和地区移民至高发病率国家和地区,其发病率会升高,但仍低于当地居民。1973—1986年美籍华人妇女和美籍日本妇女中,生于亚洲者和生于美国者与在美国出生的白种人妇女相比,乳腺癌的发病率分别低50%和25%。与中国大陆、新加坡和中国香港地区妇女相比,居住美国的亚洲出生的华人女性乳腺癌的年发病率几乎是她们的2倍,美国出生的华人妇女乳腺癌发病率仍然较高。对于祖父或曾祖父出生于西方的亚裔美国妇女来说,其乳腺癌发病危险最高,而对于在美国居住10年左右的生于亚洲乡村的女性来说,她们的乳腺癌发病率最低。

也有资料显示,当移民由高发病危险的国家移居至低发病危险的国家时,发病率趋同现象也是相似的。Kliewer和Smith在关于移居至加拿大和澳大利亚的移民研究中提到,来自乳腺癌发病率高的国家的移民经常会显出发病率的降低。这些发现提示与生活方式或目的国家的环境有关的因素影响乳腺癌发病危险,并且与在目的国家居住时间及对目的国家生活方式的接受程度有确定关系。例如,移民的生育率和平均孩子出生数目趋向于目的国家。

2.男性乳腺癌 男性乳腺癌并不常见,其发病率同女性乳腺癌一样存在地域差异,但其高发地区与女性乳腺癌不一致。非洲属乳腺癌的地发地区,但其男性乳腺癌发病率居世界首位。如赞比亚的男性乳腺癌占所有乳腺癌的15%。我国华西医院在1988—1999年的男性乳腺癌仅占同期所有乳腺癌的0.63%。

多国的资料共同显示,男性乳腺癌的发病趋势痛当地女性乳腺癌发病趋势一致。其发病率也随着年龄增长而增加。

(二)乳腺癌的发病因素

1.年龄 前面已经谈到,乳腺癌的发病年龄曲线有明显的峰值,不再赘述。总结而言,<20岁的乳腺癌是少见的,占整个乳腺癌的1%,<25岁的乳腺癌占2%。美国白种人妇女,乳腺癌的发病率随年龄增加而上升,在80~85岁年龄组的发病率为30~35岁年龄组的15倍;中国、日本女性乳腺癌的发病年龄高峰多在40~55岁,同美国黑种人相似,其后缓慢下降。

2.生殖因素 乳腺的发育和紧随的每个月1次规律的乳腺细胞的增生受卵巢激素的调节,这种细胞分裂模式直至绝经时随排卵和月经同时停止。

(1)月经初潮:初潮代表了女性成熟的激素调节的建立,其包括每个月1次的激素诱导排卵、月经及乳腺、子宫内膜细胞增殖的开始。大部分研究提示初潮年龄与绝经前后乳腺癌的发病有关。较早的初潮与乳腺癌发病危险增加相关。一些研究提示初潮年龄较小的女性其生育激素水平较高。同时,较早的初潮意味着更多的生命期暴露于内源性激素之下。

(2)月经周期特征:尽管不是所有的研究都支持此观点,但较短的月经周期与较高的乳腺癌发病危险性一致。因黄体期时,无论雌激素还是孕激素水平都较高,在20~39岁时较短的月经周期短与月经次数多的女性,生命期更多的停留于黄体期,暴露于高雌、孕激素水平下,乳腺癌的发生概率提高。月经周期<25d者,其患乳腺癌的相对危险度是对照组的2倍,日本女性的乳腺癌发病率比美国低,其平均月经周期也比美国妇女长。也有研究提示,长期的、不规律的月经周期可能与乳腺癌发病危险降低相关。

(3)怀孕和首次足月孕的影响:自1970年MacMahon报道生育因素是乳腺癌的发生的重要因素以来,关于此因素的研究日益深入。目前已证实,未生育和初产年龄大均是乳腺癌的危险因素,且各为独立因素。

与经产妇相比,未产妇的乳腺癌发病危险增加,在40~45岁或以后的女性中多见。对于已诊断患有乳腺癌的青年女性并非如此。大多数的流行病学研究提示,首次足月孕在青年时期的女性,预示低乳腺癌发病危险。实际上,其首次怀孕后的10年内乳腺癌的发病危险有所增加。第一次怀孕期间乳腺细胞增殖、分化成成熟细胞泌乳,这有可能导致成熟细胞的生长、增加孕后10年的发病危险。第一次怀孕之后乳腺癌的发病危险增高与流行病学资料是相符合的。

乳腺腺上皮的永久改变和乳腺细胞生物学特性的改变与第一次怀孕有关。在孕期细胞分化后,上皮细胞变得周期更长,G1期时间明显延长,在G1期允许DNA修复。首次怀孕时间越晚,DNA产生错误的可能性越大,而在孕期这将会随着乳腺细胞增殖而遗传。

(4)分娩次数和间隔:较多的分娩次数与乳腺癌的低发病危险相关,除第一次怀孕之外,每一次额外的怀孕都会减少乳腺癌发病的长期危险。目前多项研究显示,出现多次分娩的保护作用外,较短的分娩间隔与终身乳腺癌的地发病危险相关。这可能因为在反复怀孕而获得最全面的分化之前,乳腺很少有时间去积累DNA的损伤。

根据Pike模型与未育妇女比较而言,仅在35岁时分娩1次的经产妇,其乳腺癌发病率在分娩期增加34%,这种额外风险在长时间内缓慢降低,甚至在其70岁时仍比未育女性高。总体而言,其在70岁时的累积发病率比未育女性高16%。相反,第一次分娩在较早的年龄(<20岁)及较短时间多次分娩,怀孕的女性与未育女性相比,在首次生育后发病危险有轻微的升高,在较长的时间缓慢下降,约在32岁时与未生育妇女持平,并持续下降至绝经期为止。对20岁、23岁、26岁时分娩的女性,在30~70岁时其发病危险降低27%。

(5)哺乳:早在1962年,就有人提出从未哺乳的乳腺更有可能癌变的观点。目前研究结论很不一致。1998年经过对已发表的研究回顾,Lipworth、Bailey等人注意到进行哺乳7年或更长时间的妇女,其乳腺癌发病危险至少降低50%,但这种效果在极多产次妇女中尚待调整。其中的一些差异可能与母乳喂养方式相关,如是单纯母乳还是添加辅食的同时母乳,还需进一步研究。哺乳对乳腺癌发病的影响还没有统一结论。

(6)自然流产和人工流产:有人提出,在青春期和孕期,乳腺组织是有能迅速生长且未分化的细胞组成,这一时期的乳腺细胞最脆弱而易导致突变。在早孕时期,乳腺未分化细胞的数目像乳腺上皮细胞的快速生长一样开始迅速增加。如果怀孕至足月,这些细胞在孕晚期分化,易恶变的细胞数量减少。自然流产和人工流产的结果使乳腺细胞分化中断,因此被假定为增加女性乳腺癌发生的危险因素之一。一项基于28篇已发表的关于人工流产和乳腺癌的发病率资料的荟萃分析支持这一假说。

但多家国内、国外的大样本研究也指出,自然流产和人工流产与乳腺癌没有相关性。因为流产话题的敏感性,在研究中样本的选择偏倚,患者对照选择的局限性,都使研究有待进一步深入。目前的研究所得到的证据并不支持自然流产和人工流产与乳腺癌的发病间有重要相关关系。

(7)绝经年龄:早期对于绝经年龄与乳腺癌关系的研究源于对年轻时接受了双侧卵巢切除术的女性的研究,这些女性的乳腺癌发病危险大大减少。美国报道提示初潮早、绝经晚的女性,比初潮晚、绝经早的女性一生中总的乳腺癌发病率提高30%~50%。初潮年龄每推迟一岁,乳腺癌的危险度降低20%,停经年龄每推迟一年,乳腺癌的发生概率增加3%。

3.内源性激素

(1)雌激素:早在19世纪人们就注意到乳腺癌与内分泌关系的密切。1896年便开始用卵巢切除的方法治疗乳腺癌,并取得成功,进一步证实了此观点。

雌激素具有刺激乳腺上皮细胞生长、发育的功能。乳腺恶变过程中增加或改变了细胞对雌激素的敏感性。人体内的雌激素包括雌酮(E1)、雌二醇(E2)及雌三醇(E3)。雌二醇是卵巢自然分泌的雌激素中活性最强的成分,而雌酮活性最弱。在动物实验中,雌酮、雌二醇对小鼠均有致癌作用。雌三醇是雌酮、雌二醇的代谢产物,不但无致癌作用,同时还能对抗雌酮、雌二醇的致癌作用。目前的研究多集中于对雌二醇的检测,且研究对象多为绝经后妇女,绝经前妇女的资料是有限的,因为在月经周期内取样的复杂性。来自几项对照研究的资料显示绝经后女性体内高水平雌二醇增加乳腺癌的发病危险。目前最大的前瞻性研究包括61例患者,乳腺癌女性体内雌二醇水平比对照组高12%。

最近,公开发表的一项关于绝经女性内源性激素和雄激素的前瞻性研究联合分析,综合分析了9项前瞻性研究,包括63例乳腺癌患者及1 765例健康对照者。采集血液标本时,受试者均未曾服用过外源性激素,平均年龄58~72岁,采取血样到诊断的中位时间为2~12年。目前研究资料提示:乳腺癌的发病危险随着内源性激素水平的升高而增加。

由于逻辑上和经济上的原因,大部分流行病学研究仅能收集每位研究对象一份血液样品。一份样品能否反映长期的激素水平是一个重要的问题。特别是对绝经前妇女,这个问题的复杂性更为明显,因此限制了流行病学研究结果的得出。不同实验室间采用多样的灵敏度和特异性的检测方法,使研究结果的综合分析产生的一定的误差。目前对于绝经前女性的资料是有限的,有待进一步深入研究。

(2)雌激素的代谢产物:女性雌激素的代谢产物目前被假定为对乳腺癌发病危险有影响,但目前对此的研究资料有限,未得出恰当的推论。

雌二醇和雌酮通过一条或两条相互独立的16α-羟基或2羟基途径分解。两条途径的产物有显著的不同的生物学特征,目前已提出了它们对于乳腺癌发病危险影响的相应假说。

有资料显示,有些雌激素,尤其是4-羟基代谢产物经过转化成醌,而导致氧化损伤,可有直接的遗传毒性。

(3)雄激素:雄激素曾被猜测能增加乳腺癌的发病危险,或是直接促进乳腺癌细胞的生长和增殖,或是间接转化为雌激素而发挥作用。给予啮齿动物脱氢表雄酮(DHEA)能降低自发和化学诱导的乳腺癌发病危险。在人类,DHEA在绝经前起抗雌激素的作用。在绝经后,雌激素刺激细胞生长的作用部分是由其代谢产物所致,如5-雄甾烯-3β、17β-二醇,它们也可与雌激素受体结合。

在对绝经后女性5-雄甾烯-3β、17β-二醇的研究中发现,血液中激素水平在最高四分位数的女性,乳腺癌的发病危险增高3倍;而血中DHEA和5-雄甾烯-3β、17β-二醇均在最高四分位数的女性(与两者的低水平比较)具有6倍的发病危险。

总体而言,睾酮与绝经后乳腺癌发病的明确关系上各项研究结果非常相似,其相关的强度与所观察到的雌二醇强度相似,大部分研究注意到乳腺癌至少与DHEA和DHEAS有一定的相关没有必要进一步描述关联的确切性质。

对绝经前女性的研究资料有限,几项患者对照研究已注意到明确这些关联的必要性,但并无一致结果,不能得出关于此问题的有力推论。

(4)黄体酮:黄体酮在月经黄体期刺激乳腺有丝分裂率提高而增高乳腺癌的发病危险,但其能抵抗雌激素乳腺的刺激作用而降低乳腺癌的发病危险。目前对其研究样本有限,且无一致性意见,不能得出推论。

(5)催乳素:大量的实验室数据显示催乳素对乳腺的致癌作用中起一定的作用。超过50%的乳腺肿瘤中发现催乳素受体,且在体外实验中催乳素对正常和恶性乳腺细胞的生长都有促进作用,在给予老鼠催乳素后会增高乳腺癌的发病率。

目前对于催乳素与乳腺癌的关联的前瞻性研究有限,一项研究包含40例绝经后乳腺癌患者,催乳素在最高五分位数的女性乳腺癌发病危险为63%,没有明显升高。另一项包括306例绝经后患者和448例绝经前患者的对照研究中,发现了明显的阳性关联[最高五分位数和最低五分位数相比,相对危险度(retatite risk,RR)是2.0,95%可信任区间(CI),1.2~3.3;P=0.1],仍需对这一发现进行进一步确认。

(6)褪黑激素:体外实验发现,无论是药理学剂量还是生理剂量的褪黑素均能减弱恶性乳腺癌细胞的生长。在啮齿类动物模型中,松果体切除术后能促进肿瘤生长,因而,给予外源性褪黑素能够对各种化学诱导肿瘤产生抗肿瘤发生及致瘤作用。该激素通过抗有丝分裂或抗氧化作用,通过对p53-p21通路的控制或降低雌激素水平来调控细胞周期长度而影响发病危险。

还没有研究直接将人类褪黑素分泌与乳腺癌发病联系在一起,不过对夜班工作和乳腺癌发病关系的观察性研究提供了相对一致的间接证据。关于上夜班的空中服务人员的两项回顾性研究发现,其工作时间与乳腺癌发病危险地增加联系密切。两项全国性的联合研究记录和一项回顾性患者对照研究证明,夜班工作与50%以上的乳腺癌发病有关。褪黑素水平与乳腺癌关系的研究已经在进行中。

(7)出生前危险因素:在宫内胚胎暴露于循环激素之下,可能会影响胎儿成年后乳腺癌的发病危险,可能是通过对乳腺干细胞分化程度和数量水平的影响而实现的。研究者发现出生体重与乳腺癌的发病明确相关,先兆子痫与乳腺癌发病危险无明确相关,其他因素如母体的吸烟行为及出生次序还缺乏一致性认识。

4.外源性激素

(1)避孕药:自从口服避孕药在19世纪60年代首次使用以来,到1988年超过1.07亿女性使用口服避孕药。

超过50项研究提供了大量证据证实既往曾有口服避孕药的女性,甚至曾使用口服避孕药10年或更长时间的女性,乳腺癌发病危险没有增加,但以前的一项患者对照研究相对一致的发现是曾经长期使用口服避孕药的女性乳腺癌发病危险有所增加,为1.7~4.1。在新近的荟萃中指出,年轻女性长期用药与乳腺癌发病危险无独立相关,但与未曾服用药者相比,新近用药者(末次用药在10年内)乳腺癌的发病危险适度升高。长期用药的年轻女性更有可能是新近用药者,评价时要辨别这些差异的独立效应。

在集中分析中也发现了,在20岁之前首次使用避孕药者乳腺癌发病危险有明显增加趋势。在30~34岁诊断患有乳腺癌的女性中,与最近使用口服避孕药相关的相对危险度(RR),在20岁之前的女性为1.54,在20岁或更大的女性则是1.13。

口服避孕药的特殊成分可能对乳腺癌发病危险很重要。但目前还没有满意的分类系统来依照特殊口服避孕药的成分对乳腺组织的作用而将其分类。目前研究发现口服避孕药所诱发的危险,主要是由含有左旋-18-甲基炔诺黄体酮的3种制品所致。

(2)激素替代疗法:绝经后的雌激素替代疗法应用了半个世纪。对于绝经后激素与乳腺癌的关系的研究多是滞后的,到一种激素药物使用数量足以进行详尽的流行病学评价时,新的成分的药物早已开始广泛上市。

在乳腺癌的发生学说中雌激素有双重作用,既能引起非基因毒性细胞的增殖,也引起基因毒性效应。激素替代治疗的作用主要通过非基因毒性促进癌细胞增殖,而不是通过基因毒性。口服或皮下使用雌激素都能提高绝经后妇女体内雌醇水平,并使之增殖几近绝经前妇女卵泡早期雌醇水平,而血浆雌激素水平和乳腺癌发生呈正相关。

有学者对过去20年发表的关于绝经后雌激素使用与乳腺癌发病的可能关系的30项研究进行了总结,集结成6项数据分析和集合分析。在集合分析中观察到,与未使用绝经后雌激素治疗的女性相比,各研究所有女性的RR是1.14。

用药5年或更长时间的近期用药者(末次用药在10年内),发病危险有显著统计学意义(例如,与未曾使用绝经后激素者相比,用药不小于10年者的RR=1.47,95%CI,1.22~1.76)。

一项针对女性新近用药乳腺癌发病危险的荟萃分析显示,自然绝经的女性新近用药乳腺癌发病危险的RR=1.63,外科手术绝经女性新近用药的RR=1.48。在乳腺癌检查论证计划(the breast cancer detection demonstration project,BCDDP)同龄组中,注意到新近用药5~15年者与侵袭性乳腺癌有明确的相关关系。

研究者观察到绝经后激素与乳腺癌发病危险间的关系在用药时间最长的女性中最为显著。例如,在确诊乳腺癌前持续用药1~ 4年的RR(与从未用过绝经后激素者相比)为1.08,用药5~9年的RR为1.31,用药10~14年的RR为1.24,用药15年或更长时间者RR为1.56。

在荟萃分析中还对许多特殊亚群进行了评价。发病危险并没有因生育史、乙醇摄入、吸烟史或乳腺癌家族史而表现出变化。在应用绝经后激素5年或5年以上相关的RR在最瘦的女性中式最高的,其不均一性的P=0.001。

绝经后激素应用成分的不同,荟萃分析也有评价。来自护士健康研究的结果(在应用孕激素的女性中约2/3应用10mg甲羟黄体酮,每月不超过14d)显示:与未用药者相比,应用雌激素和孕激素的相关RR=1.4(95%CI,1.2~1.7)。乳腺癌论证计划发现仅单独应用雌激素女性的乳腺癌发病危险每年约增加1%,应用雌激素加孕激素女性乳腺癌发病危险每年增加约80%。如果女性应用雌激素10年,她的乳腺癌发病危险要比未曾用过激素高80%。在停用激素后,这两种治疗方法的乳腺癌的发病危险开始下降。

5.饮食因素 营养性因素在乳腺癌环境决定因素假设中占有重要地位。全世界乳腺癌发病率的巨大差异和从低发国家迁移至高发国家的移民后代患病率的极大提高都与饮食因素有关。目前较支持的假设是:高脂摄入增加乳腺癌危险性

(1)高脂饮食。动物实验:高脂饮食对于啮齿类动物可增加乳腺癌肿瘤的发生率是众人熟知的。但高脂摄入和高能量摄入是不同的概念。Albances观察到乳腺癌的危险性与脂肪构成(转化为能量)之间存在负相关,而总能量的摄入则与其发生率呈正相关。因此得出结论:高脂肪摄入和高能力摄入均能增加乳腺癌发生率。

第二次世界大战时发生在挪威的饥荒为研究营养缺乏和乳腺癌之间的关系提供了天然的实验机会。生活在饥荒中的妇女们患乳腺癌的危险降低了13%。关于时间趋势的数据表明,乳腺癌发生率对营养和生活方式敏感,但并不支持高脂肪饮食在乳腺癌发生中的作用。

长期饮食改变比那些饮食习惯经常改变的人更具有代表意义。因为这类人群同时具有非饮食方面的危险因素,如酗酒、吸烟和生殖行为等。食用少量肉食和其他动物产品的基督教徒们很少患结肠癌,但只是比相同社会经济条件的美国白种人妇女患乳腺癌概率稍微低一些。少吃或不吃肉食的修女与普通人群单独女性乳腺癌患病率基本相同。这些都提示动物脂肪与乳腺癌危险性之间无实质联系。

Graham对2 024例乳腺癌患者和1 463例处于良好状况的女患者的脂肪摄入作了比较,观察到两组动物脂肪和总脂肪摄入量几乎相等。在进行了的多项队列研究中,未发现危险性与脂肪摄入的必然关系。目前为止并无证据支持,在儿童期或青春期总脂肪摄入在若干年后有可能会影响乳腺癌的发生率。

因为西班牙人食用大量橄榄油而很少患乳腺癌,所以展开了对摄入脂肪的特殊类型的研究。结论为食用大量橄榄油能够降低乳腺癌的危险性,但总脂肪摄入与乳腺癌之间无相关性。大量群组研究证明:饱和脂肪酸(与糖类相比较)与乳腺癌相关性很弱,5%能量摄入的RR为1.09(95%CI,1.01~1.19)。单饱和脂肪酸的RR为1.18(95%CI,0.99~1.42)。

ω-3脂肪酸的高摄入能够抑制动物乳腺肿瘤的发生,然而在对照和群组研究中未发现食用性ω-3脂肪酸或鱼类ω-3脂肪酸能够降低乳腺癌的发生率。

能量摄入与生长发育、月经关系密切。儿童时期,快速生长加速了初潮的发生,并可能导致以后身材肥胖,这与乳腺癌风险率增加有关。成年早期,超重与闭经前乳腺癌发生率有关,但与死亡率无关联。18岁后体重增加与绝经后乳腺癌发生率增加有关。这种观察在未用激素替代疗法的人群中更明显的。例如,在护士健康研究中,未使用绝经后激素替代疗法的妇女,18岁后体重增加25kg以上的人患乳腺癌的风险是增加2kg以内的人的2倍。其原因可能是肥胖妇女在绝经后常常伴随着卵巢外雌激素水平升高。

(2)膳食纤维:高纤维膳食能阻止经胆汁系统排泄的雌激素的重吸收。高纤维膳食与动物中的乳腺癌降低相关,但在前瞻性研究中很少支持这种理论,在护士健康研究中,膳食纤维的摄入与相应的乳腺癌发生之间的关系几乎为零。

(3)微量营养素:维生素A包括前维生素A(视黄醇、视黄基及相关复合物),在肠上皮细胞中部转化为维生素(类胡萝卜素维生素A)。许多类胡萝卜素是有效的抗氧化剂,可以提供细胞防御,用来防止活性物质对DNA的损坏。维生素A还是细胞分化的调控因子,可疑防止有害表型的出现。在体外,维生素能抑制人类乳腺癌细胞的生长。视黄基指酸盐可疑降低啮齿类动物乳腺癌的发生率。

在人群中的研究大部分是患者对照研究,研究结果会存在选择偏倚和回顾性偏倚。目前的获得的数据对维生素A可防止乳腺癌的发生结论只供参考而不是决定性的。

维生素E是一个抗氧化剂,在一些但不是全部的试验中发现其能抑制啮齿类动物乳腺肿瘤发生。目前一些研究已评价了维生素E摄入和乳腺癌之间的关系,但在发表了的前瞻性研究中并未报道两者存在显著负相关。

硒:芬兰的Knekt研究显示乳腺癌风险的增加与低硒含量有关。但在多数前瞻性研究中,未发现趾甲中硒含量与乳腺癌风险之间存在相关。

(4)乙醇:目前已有充足的证据表明饮酒与乳腺癌危险之间存在正相关。在大量患者对照研究和群组研究中发现(58 515例乳腺癌):妇女每天饮酒35~44g(大约每天3杯酒)与不饮酒者相比其相对危险度为1.32(95%CI,1.19~1.45)。如果每天多饮10g乳腺癌的危险性增加7.1%(95%CI,5.5~8.7)。

中年时期减少饮酒量是否降低乳腺癌的危险性是一个重要的实践性问题。早期有报道指出,30岁之前有饮酒史而后停止的女性与那些一直饮酒的女性有相同的患病危险。最近的一个大型研究发现,每天饮用3杯及以上的乙醇其相对危险度为2.2,但16~29岁每天饮用上述量乙醇,RR=0.9。这表明成人早期饮酒量也许比饮酒方式更重要。并且中年如果减少饮酒量可降低乳腺癌的危险性。

(5)咖啡因:有报道称有良性乳腺疾病的妇女不食用含咖啡因的食物可以缓解症状,由此推论咖啡因可能是乳腺癌的一个危险因素。然而,大多数患者对照研究并未发现其与乳腺癌的正相关性。

(6)植物雌激素:豆类产品中的植物雌激素已受到科学界和大众的关注,因为在亚洲低乳腺癌发生率国家(日本、中国),他们的豆类产品数量很高。食用大量豆类蛋白质可延长月经周期。在新加坡、中国、亚裔美国人对照研究中,发现豆类摄入尤其是在青春期,可明显降低乳腺癌的发生。然而在中国的两个对照研究和日本的前瞻性研究中未发现两者的联系。在十字花形蔬菜(花椰菜、菜花和卷心菜)中,由可可精碱组成的复合物可能改变雌激素的代谢平衡,但在人体实验的数据不支持这一观点。植物化学物质阻断雌激素的调节其代谢或许是一个降低乳腺癌危险性的无毒方式,这是值得进一步研究的,但目前还未得到充分证据。

具体饮食因素在乳腺癌起因中起的作用尚未完全明了。人们曾假设:饮食中的脂肪摄入导致了西方国家乳腺癌的高发病率,并对该假设抱有很高的热情,但此热情只基于最微弱的流行病学证据——生态学相关性研究。在14年的随访中,前瞻性研究的结果并不支持中年生活中脂肪摄入与乳腺癌的发病率有很大关系。相对于体力活动量而言的高脂肪摄入量,可加速生长发育和月经初潮的到来,也可导致中年生活中体重的增加,因此可以明显地增加乳腺癌的患病风险。能量平衡的作用显然在乳腺癌的国际发病率差异方面起了很重要的作用。有一些证据表明,富含维生素A的食物中的维生素A或其他一些化合物可以适度降低乳腺癌的发病率。但这些发现不是结论性的,还需要进一步的斟酌。乙醇摄入是最好的已证明的乳腺癌的具体的饮食风险因素。研究表明,即使是轻度的乙醇摄入也可导致内源性雌激素水平的升高,这些研究表明了一种潜在的机制,因此支持了一种因果关系的理解。有一些将童年和青少年期的饮食与数十年以后的乳腺癌的发病率联系起来假设更难证明。然而,强有力的证据可证明,避免中年增重和减少乙醇消耗可减轻乳腺癌的发病率。有一些证据证明将饱和脂肪酸换为单不饱和脂肪酸可以减低乳腺癌的风险,同时也可以降低冠心病的风险。

6.环境因素

(1)电离辐射:人们对辐射引起的乳腺癌的了解可能比辐射引起的其他恶性病变都多,比如辐射引起的白血病等。广岛和长崎的原子弹爆炸后的幸存者中,乳腺癌发病风险与预测的胸部组织的辐射剂量密切相关。进一步讲,每单位辐射量导致的乳腺癌的相对危险度主要与爆炸发生时幸存者的年龄有关,10岁以下的风险最高,40岁以上者在随后的乳腺癌风险方面没有明显的提高。

辐射剂量大和遭受辐射年龄小两者在增加乳腺癌风险方面有着类似的形式。在一个对结核病妇女由于反复的荧光透视检查以致胸部接受了大量辐射的研究中发现,风险最大的是在10~14岁就开始接触射线的女性。首次接触射线在35岁以上的女性则几乎没有任何增加的患病风险。在一个为治疗霍奇金病而接受胸部放疗的患者的研究中发现,乳腺癌的风险取决于放射的剂量和年龄。

职业性研究为辐射导致的乳腺癌提供了最后的证据。在20世纪早期给表盘和标尺涂镭的几组女性中发现乳腺癌的发生率增高,中国在放射学和医学X线工作中的女性先驱们也发现类似的增高的乳腺癌风险。

低剂量辐射,如乳房X线照片,所导致的乳腺癌风险是从对接受高剂量辐射的女性的研究中得到的剂量-反应曲线上推测出来的。人们估计在所有乳腺癌患者中,只有不足1%是由诊断放射学导致的。

(2)主动和被动吸烟:主动吸烟和乳腺癌风险之间的关系在患者对照研究和队列研究中都已被广泛地评估。总体上数据显示两者没有主要的关系。一项研究指出,在青少年期开始吸烟与乳腺癌风险的提高有关,因为此时乳腺组织对致癌物质的影响最为敏感。然而,迄今最大的患者对照研究中,并未观察到两者间的关系。

被动吸烟被建议作为乳腺癌发生的重要风险因素,在一些患者对照研究中,可见乳腺癌风险的增高,但通常没有剂量反应的证据。但目前数十年大量吸烟对乳腺的影响的证据尚不存在,暴露于环境中低得多的烟量对乳腺影响的作用很难令人信服。

总的来说,当前的证据不足以支持暴露于环境中的人造化学物质和电磁场与乳腺癌风险由任何明显的关系。在前瞻性分析中最近的证据并不支持暴露于有机氯杀虫剂中乳腺癌风险有关系。尽管对于接触电磁场的职业性研究没有结论,但研究暗示我们,头上的输电线与乳腺癌发生没有联系。主动吸烟和被动吸烟导致乳腺癌发生率总体的增加并没有前瞻性的数据支持,但是早年吸烟导致风险轻度增加的可能性并不能排除。

目前除电离辐射外,尚无环境暴露因素可以让我们自信的将其归为乳腺癌的病因。

7.肥胖和体育锻炼 有病例对照研究表明,在青春期(16~24岁)的体育锻炼会降低乳腺癌的发病风险约20%。而每周增加1小时的体育锻炼,会降低乳腺癌的发病风险约3%。但其具体原因尚不清楚。

8.精神因素 精神因素与乳腺癌的发病相关性已得到国内外学者的普遍认可。已有研究证实经受过精神严重创伤和严重生活事件而引起精神压抑的妇女患乳腺癌的危险性增大,相对危险度为3.2,术后复发率也较高。Ginsberg等发现,调查问卷中10年生活事件变化得分最高组的乳腺癌危险性是最低组的4.67倍。

(三)乳腺癌的分期

为了便于临床确定治疗方案和判断预后,对乳腺癌进行分期非常重要。分期是指将患者按照疾病的程度进行分组。它有助于:①选择针对每个患者的治疗策略;②估计患者预后;③比较不同的治疗方案。分期可以按照临床表现,也可以按照病理特征。目前乳腺癌的分类比较混乱,有学者指出其原因为:乳腺癌的镜下表现丰富,单一癌肿中多是几种形式同时存在。组织学类型只是指出突出的类型而不是纯粹的类型。病理学家和临床医生关注的重点不同,分类方式亦有不同,最好的分类应当是把肿瘤的组织学、临床或其他重要性质结合起来。

1.乳腺肿瘤的组织学分型 1983年全国乳腺癌专业会议上,病理协会组总结发布了全国试用的乳腺癌组织学分型。此分型从肿瘤生物学特性和预后相结合的角度出发,以形态学为基础,将乳腺癌分为非浸润癌、早期浸润癌、特殊类型癌和非特殊类型癌四类,其预后有明显的不同。

1997年由中华医学会病理学分会、中华病理学杂志主办了“舟山会议”,其推荐的乳腺癌组织学分类,是目前较为实用的组织分型方法。

除髓样癌外,所有的浸润性癌都应当进行组织学分级。推荐使用Nottingham联合组织学分级(Elston-Ellis改良的Scarff-Bloom-Richardson分级系统)。根据肿瘤的形态学表现(导管形成、核多型性和有丝分类计数)确定肿瘤的分级,每种形态表现记为1(良好)~3(差)分;最后将3类表现的分值相加。联合分值为3~5分者1级;联合分值为6~7分者为2级;联合分值为8~9分者为3级。

GX:分级不能评价。

G1:低联合组织学分级(良好)。

G2:中度联合组织学分级(中度良好)。

G3:高度联合组织学分级(差)。

2.乳腺癌的分期 目前公认的分期方案由美国癌症联合委员会(American joint committee on cancer,AJCC)确定。AJCC系统既是一个临床分期系统又是一个病理分期系统,它基于TNM分期系统,“T”指肿瘤,“N”指淋巴结,而“M”指转移。

为了进行分期的修改,AJCC专门成立的有国际知名专家组成的顾问组,专家组发表了新分期的大纲和修改分析的理由:①随着乳腺钼靶片普查的广泛应用,极早期乳腺癌的诊断率增加;②越来越多的前哨淋巴结活检术替代腋窝淋巴结清扫术,相应的更仔细的淋巴结切片技术和免疫化学及分子技术应用于肿瘤细胞检测;③对淋巴结转移的部位、范围、内乳区淋巴结转移和锁骨上淋巴结(SCI-N)转移的认识越来越多。(www.chuimin.cn)

专家组仔细考虑了血清或肿瘤标记物和组织学分级的资料,发现他们没有足够的可靠性加入该版分期系统。

(1)第6版分期与第5版分期变化的小结

①根据大小和恶性的组织学证据将微小转移从孤立肿瘤细胞中区分出来。

②对前哨淋巴结切除和免疫组化(IH)或分子技术使用了新的标志。

③淋巴结分期主要依据HE染色(推荐)或IHC技术发现的淋巴结转移数。

④将锁骨下淋巴结转移分为N3

⑤内乳区淋巴结按照检测的方法和是否伴有腋窝淋巴结转移重新分期。前哨淋巴结切除镜检发现,但临床检查或影像学(不包括淋巴显像)检查未发现的内乳区淋巴结镜下转移分为N1。临床查体或影像学检查(不包括淋巴显像)发现内乳区淋巴结转移,如果不伴有腋窝淋巴结转移分为N2,如果伴有腋窝淋巴结转移分为N3

⑥锁骨上淋巴结转移重新分为N3而不是M1

(2)分期系统的介绍:AJCC的乳腺癌分期系统适用于浸润性(包括微小浸润)癌和原位癌。以镜下确定的诊断为主,应当记录癌症的组织学类型和分级。

从解剖学上分期如下。

①原发部位。乳腺位于前胸壁,由腺体组织和致密的纤维基质组成。腺体组织由15~25个小叶辐射状排列。多个大导管和小导管将分泌乳汁的小叶连接至乳头。小的乳汁导管贯穿整个乳腺,汇聚到更大的集合导管,后者开口于乳头基底的输乳窦。大多数乳腺癌起源于乳腺的终末导管小叶单位。乳腺的外上象限腺体组织最为丰富,因此,一半的乳腺癌发生于该区域。

②胸壁。胸壁包括肋骨、肋间肌和前锯肌,但不包括胸肌。

③区域淋巴结。乳腺淋巴引流途径主要有以下3个:腋窝、穿过胸壁和内乳区淋巴结。分期时乳腺内淋巴结算作腋窝淋巴结。SCLN在分期时算作区域淋巴结。除此之外,其他淋巴结的转移,包括颈部淋巴结或对侧内乳区淋巴结,可看作远处转移(M1)。

区域淋巴结包括:a.腋窝(同侧)、胸肌间(Rotter’s)淋巴结和沿腋静脉及其属支分布的淋巴结,可以(但并不是必需)分为以下水平。Ⅰ水平(腋下群):胸小肌外侧缘以外的淋巴结;Ⅱ水平(腋中群):胸小肌内外侧缘之间的淋巴结和胸肌间(Rotter)淋巴结;Ⅲ水平(腋尖群):胸小肌内侧缘以内的淋巴结,包括被称为尖群的淋巴结。b.内乳区(同侧)在胸膜内沿胸骨旁分布的肋间淋巴结。c.锁骨上位于锁骨上筋膜,并且在肩胛舌骨肌腱膜(外缘和上缘)、颈内静脉(内侧缘)以及锁骨和锁骨上静脉所组成的三角内的淋巴结。该三角区以外的邻近的淋巴结算作下颈部淋巴结(M1)。

④转移部位。肿瘤细胞可以通过淋巴液或血液播散。4个最常见的转移部位为骨、肺、脑和肝,但肿瘤细胞也可以转移到其他部位。

3.分期规则

(1)临床分期:临床分期包括体格检查即对皮肤、乳房腺体和淋巴结(腋窝、锁骨上和颈部淋巴结)的视诊和触诊,影像学检查,以及乳房和其他有助于确定乳腺癌诊断的相关组织的病理检查。

临床分期所需要检查的组织范围并不像病理分期那样大(参见本节病理分期)。在未出现疾病进展的确诊4个月内或者直到手术完成期间(以时间长的为准)进行的影像学检查,可以作为分期的要素。这些影像学检查的结果包括原发肿瘤的大小以及是合存在胸壁浸润和区域或远处转移。在患者接受新辅助化疗、内分泌治疗、免疫治疗或放疗后得到的影像学结果和手术所见不能作为原始的分期要素。

(2)病理分期:病理分期除了包括临床分期需要的所有资料外,还包括外科探查和切除组织的资料,以及原发肿瘤、区域淋巴结和转移灶(如果可行)的病理检查资料,其中原发灶的切除至少应达到大体病理检查切缘阴性。如果大体病理检查未发现切缘阳性,仅镜下检查发现切缘阳性,该肿瘤可以进行病理分期。如果大体病理检查发现切缘阳性,因为无法评价原发肿瘤的范围,该肿瘤被标记为PTX。如果原发肿瘤是浸润性癌,而不仅仅是微小浸润,则病理分期(pN)要求最少切除腋下群淋巴结(Ⅰ水平),即胸小肌外侧缘以外的腋窝淋巴结。这种切除通常最少包括6个淋巴结。也可以切除1~2个前哨淋巴结进行病理分期。有些特殊的组织学类型(如<1cm的单纯导管癌、<1cm的单纯黏液癌和微小浸润癌)腋窝淋巴结转移率很低,通常不需要切除腋窝淋巴结。乳腺旁腋窝脂肪内的癌性结节,没有组织学证实为残留淋巴结组织的也算作区域淋巴结转移(N)。病理分期分组包括以下病理和临床分期组合:pTpNpM、pTpNcM和cTcNpM。如果患者术前曾接受新辅助化疗、内分泌治疗、免疫治疗或放疗,TNM分期前须加前缀“y”(例如,ypTNM)。

TNM分期如下。

①原发肿瘤(T)

a.确定肿瘤的大小:用于原发肿瘤分期的临床检测技术是在特定的情况下被确证为最准确的方法(即体格检查或钼靶摄片、超声等影像学检查)。T分期的病理肿瘤大小仅检测浸润性癌的成分。例如,1个肿瘤有4.0cm的导管内癌成分和0.3cm的浸润性癌成分,该肿瘤将被分为T1a。T分期的原发肿瘤大小的检测应当先于该肿瘤任何成分被切除用于其他研究之前(例如ER的检测)。对于接受多次粗针活检的患者,如果仅检测残留病灶,可能导致T分期过低,进一步使肿瘤分期过低。在这种情况下,应当联合影像学检查和组织学检查的结果重建原发肿瘤的大小。

b.原发癌的分期:没有浸润成分的原位癌为Tis,加上指示其类型的亚分期。同时存在导管内癌(DCIS)和小叶原位癌(LCIS)的导管内癌被分为Tis。尽管有些证据表明LCIS少数情况下会成为浸润性小叶癌的前身,但大多数研究更倾向于LCIS是一种乳腺癌的危险因素。不管这些争论如何,国立数据库登记处将LCIS报告为一种恶性疾病在分期系统中也应适用同样的命名(即Tis[LCIS])。不伴肿块(临床)或浸润性癌成分(病理)的乳头佩吉特病(Paget)被分为Tis(Paget)。伴有肿块(临床)的佩吉将病,以及伴有浸润性癌成分(病理)的佩吉特病,不论肿块在乳房的哪个部位,分期是以肿瘤的大小或浸润成分的大小为准。

c.乳腺癌微浸润:微浸润指癌细胞的范围超出基底膜进入邻近组织,病灶最大径不>0.1cm。当存在多个微浸润病灶时,仅按照最大的为浸润病灶进行分期(不要使用所有单个病灶的总和)。当与多个更大的浸润癌一起时,应当记录或定量多个微浸润病灶。

d.多发性同侧同时原发癌:以下标准用于多发性同侧同时原发癌(浸润性,大体可测量)进行分期。该标准不适用于一个大体可测量癌伴多个孤立镜下病灶的病变。目前认为只有当肿瘤发生于乳房不同象限时,才被认为是独立起源的。第一,使用最大的原发肿瘤指标进行T分期。对于小肿瘤不制定单独的T分期。第二,在记录中标明该肿瘤为多发同侧同时原发性癌。这部分患者的转归应该独立分析。

e.双侧同时乳腺癌:每一癌按照在单独器官的单独原发癌进行分期。

f.炎性乳腺癌:炎性乳腺癌是一个临床病理名词,其特征为弥漫的乳房红斑(erythema)和水肿(橘皮征),通常不伴有可扪及的肿块。这些临床表现累及乳房大部分皮肤。典型的表现为:受累乳房迅速出现皮肤改变。因此,这个名词不适用了那些延误诊断的局部晚期乳腺癌患者,在疾病晚期出现的乳房皮肤相应的变化。影像学检查可以检测到乳房肿块,并发现特征性的全乳皮肤增厚。这些临床表现是皮下淋巴管癌栓所致。在皮肤活检时,可以看到这些癌栓,也可以见不到这些癌栓。炎性乳腺癌被分为T4d。必须明确,炎性乳腺癌主要是一个临床诊断。没有临床表现的皮肤淋巴受累不是炎性乳腺癌。但仍有必要进行皮肤活检明确癌存在于皮肤淋巴还是乳房实质本身。

②区域淋巴结(N)

a.明显转移:区域淋巴结无法评价的病理(先前曾切除或者切除淋巴结未进行病理检查)分为NX或pNX。未发现淋巴结转移分为N0或pN0

对淋巴阳性的患者来说,N1指一个或多个可活动的同侧腋窝淋巴结转移,N2a指转移淋巴结彼此固定(成团)或与其他结构固定,N3a指同侧锁骨下淋巴结转移。影像学(包括CT和超声,不包括核素显像)或临床检查发现内乳区淋巴结转移,同时不伴有同侧腋淋巴结转移者,分为N2b。影像学或临床检查发现内乳区淋巴结转移,同时伴有同侧腋淋巴结转移者分为N3b。不论是否伴有腋淋巴结或内乳区淋巴结转移,锁骨L淋巴结(SCLN)转移分为N3c

病理检查发现淋巴结内存在一个以上>2mm肿瘤病灶的患者中,1~3个腋淋巴结转移为pN1a,4~9个淋巴结转移为pN2a,10个以上淋巴结转移为pN3a。由前哨淋巴结活检而非影像学(除外同位素)检查或临床检查发现的内乳区淋巴结转移,如果不伴有腋窝淋巴结转移为pN1,如果伴有1~3个淋巴结转移为pN(4个或4个以上的腋淋巴结转移使用pN3b分期)。临床以及影像学检查(不包括同位素)发现,组织学证实的内乳区淋巴结转移,在伴有以及不伴有液淋巴结转移的情况下分别分为pN2b和pN3b。组织学证实的同侧SCLN转移为pN3c。不论原发肿瘤的大小以及分级,pN3c的肿瘤分为Ⅲc期。仅依据前哨淋巴结活检的分期,另外加标记(sn)指代“前哨淋巴结”,例如,pN1(sn)。对于开始依据前哨淋巴结活检分期,但之后又进行了全腋窝淋巴结清除术的患者,分期依据总的腋淋巴结清除的结果(即包括前哨淋巴结)。

b.孤立的肿瘤细胞和微小转移灶:孤立的肿瘤细胞(ITC)指单个细胞或最大径<0.2mm的小细胞团,通常没有恶性的组织学证据(例如增殖和基质反应)。如果对组织学阴性的淋巴结进行IHC检查确定ITC,区域淋巴结标记为pN0(i-)或pN0(i+)。

微小转移指肿瘤细胞最大径<0.2mm但不>2.0mm,可伴有恶性证据(例如增殖或基质反应)。只发现微小转移的患者分为pN1mi。如果仅IHC检测发现微小转移,则分期加一标志(i+)指代IHC[例如pN1mi(i+)]。

如果使用分子技术(RT-PCR)检测组织学或IHC阴性淋巴结的微小转移灶,区域淋巴结相应分为pN0(mol-)或pN0(mol+)。

③远处转移(M):远处转移状态无法评价的患者分为MX,无远处转移的患者分为M0。存在1个或1个以上远处转移灶的患者分为M1。阴性的临床病史和检查足以诊断患者为M0,不需要进行更多的影像学或其他检查。值得注意的是,SCLN转移应当视为N3而不是M1

TNM定义如下所述。

①原发肿瘤定义(T):临床和病理学原发肿瘤(T)的分期定义是一样的(表2-2)。如果根据查体测量,检查者使用主要的分期标题(T1、T2或T3)。

表2-2 原发肿瘤分期及临床表现

伴有肿瘤的佩吉特病的分期依据原发肿瘤的大小进行:T1:肿瘤最大径≤2cm。T1mic微小浸润的最大径≤0.1cm。T1a:肿瘤最大径>0.1cm但≤0.5cm。T1b:肿瘤最大径>0.5cm但≤1cm。T1c:肿瘤最大径>1cm但≤2cm。T2:肿瘤最大径>2cm但≤5cm。T3:肿瘤最大径>5cm。T4:任何大小的肿瘤如果直接侵及(a)胸壁或(b)皮肤,仅限于下述情况:T4a:侵及胸壁,不包括胸肌;T4b:乳房皮肤的水肿(包括橘皮样变)或溃疡,或限于同侧乳房皮肤的卫星结节;T4c同时具有a和b;T4d炎性乳腺癌

如果使用了其他测量方法,例如钼靶摄片或病理学检查,可以使用T1分期的亚分期。测量肿瘤大小应当精确到0.1cm。

②区域淋巴结(N)

a.临床表现,见表2-3。

表2-3 区域淋巴结分期及临床表现

(续 表)

b.病理(pN)表现,见表2-4。

表2-4 病理分期及病理学

(续 表)

注:孤立肿瘤细胞指直径≤0.2mm的散在的肿瘤细胞或小的细胞簇,通常被IHC或PR-PCR发现,可以被HE染色证实。孤立肿瘤细胞通常不具有转移活性的征象(例如增殖和基质反应)

③远处转移(M):MX为远处转移无法评价;M0为无远处转移;M1为远处转移。

“临床明显”指影像学检查(不包括淋巴显像)或临床查体发现。

依据腋下淋巴结清扫加或不加前哨淋巴结活检的结果分期。仅行前哨淋巴结活检未行腋淋巴结清扫时,分期使用标记(sn)指代前哨淋巴结[例如pN0(14)(sn)]。RT-PCR,转录多聚酶链反应。

乳腺癌的TNM分期分组,见表2-5。

表2-5 乳腺癌分期及表现

注:T1包括T1mic;如果在确诊4个月内,在没有疾病进展和接受新辅助化疗的情况下,术后影像学检查发现存在远处转移,可以改变分期

(四)乳腺癌的手术治疗

乳腺癌根治切除术,又称Halsted手术,自1894年以来,半个多世纪里被称为标准的乳腺癌根治手术。手术切除全部乳腺组织及周围脂肪组织,切除胸大肌、胸小肌,清除腋下及锁骨下脂肪组织和淋巴结。切除组织不能零碎,必须整块切除。此手术目前仍在沿用,唯皮肤切除的范围,可视肿瘤的大小、距离皮肤的深浅、肿瘤与皮肤粘连的情况等,因人而异,不应强调一律切除距肿瘤边缘5cm以外。

(1)适应证:既往曾将该手术应用于临床Ⅰ期或Ⅱ期的患者以及部分Ⅲ期患者。目前虽仍有Ⅰ、Ⅱ期的患者应用根治术,但该手术主要适应临床Ⅲ期的患者,或肿瘤偏大、侵犯胸肌、腋窝淋巴结多发转移的患者。个别患者手术前尚可配合放疗或化疗,然后再行手术。

(2)禁忌证

①肿瘤远处转移者。

②年老体弱不能耐受手术。

③呈现恶病质者。

④重要脏器功能障碍,不能耐受手术者。

⑤临床Ⅲ期偏晚患者有下列情况之一者:a.乳房皮肤橘皮样水肿超过乳房面积的50%;b.乳房皮肤出现卫星结节;c.乳腺癌侵犯胸壁;d.临床检查胸骨旁淋巴结肿大,且证实为转移;e.患侧上肢水肿;f.锁骨上淋巴结明显转移,且多发固定;g.炎性乳腺癌。

⑥有下列情况之两者也不宜行根治术:a.肿瘤破溃;b.乳房皮肤橘皮样水肿占全乳房面积1/3以内;c.肿瘤与胸大肌固定;d.腋下淋巴结多发转移,其中最大径>2.5cm;e.腋下淋巴结彼此粘连或与皮肤、深部组织粘连。

(五)手术操作方法

1.根治性乳房切除

(1)患者体位:平卧位,患侧上肢外展90°,肩脚部垫高,消毒后将上肢用无菌巾包紧,手术台向健侧倾斜,即可将患乳的位置抬高。

(2)皮肤切口:乳房切口的选择见图2-5,目前主要采用Hal-sted-Meyer综合切口,即纵梭形切口,切口上端始自患侧锁骨下线外、中1/3交界处,下端至锁骨中线肋弓交界处,不宜将切口引向上臂。Stewart横梭形切口,内侧达胸骨线,外侧达腋中线,不要切入腋窝。其他切口因缺点较多而被废弃。

图2-5 乳腺癌根治术皮肤切口

皮肤切口距肿瘤边缘3cm以上,如肿瘤与皮肤有粘连或皮肤有水肿时,皮肤切除范围应更广一些。

(3)游离皮瓣:在切皮前,可用肾上腺素盐水(每250ml盐水中加肾上腺素0.5~1mg)做局部皮下浸润,切开皮肤后,用蚊式止血钳每隔2cm将皮肤真皮夹住,以做牵引皮瓣之用。手术者自视皮肤的外面,用锐刀刺入皮肤和皮下脂肪之间做皮瓣之游离,在肿瘤周围4~5cm范围内,分离皮瓣宜在皮肤与浅筋膜之间进行,仅留薄层脂肪,毛细血管网留在皮瓣侧,超过此范围后,皮瓣可逐渐变厚,但不能将乳腺组织留在皮瓣上。游离的范围,上到锁骨,内侧到中线,外侧到背阔肌前缘,下到肋弓及腹直肌上部。也可以用电刀游离皮瓣,要求和范围同上。

(4)切除胸大肌、胸小肌:首先游离乳腺的边缘,显露出胸筋膜等,助手以皮肤拉钩牵开切口上端皮肤,在锁骨下方露出胸大肌的纤维,保留一条宽1~2cm的胸大肌横行纤维(在不影响彻底切除的情况下,保留胸大肌的锁骨部,可保护头静脉不受损伤,不必故意去寻找此血管,并有利于术后患肢活动),分离胸大肌,术者用左手示指伸入胸大肌纤维的后方,向肱骨游离,在尽量靠近肱骨部直至胸大肌止点(肱骨大结节嵴)处,用刀自深层向浅层切除胸大肌之纤维和筋膜(胸大肌扁腱)。

切开胸大肌深面的喙锁肌膜,暴露胸小肌,将胸小肌内、外两线游离,并与深部组织分开(此肌肉的深面即锁骨下血管,应小心不要损伤),向上一直达到肩胛骨之喙突,术者左手示指勾住胸小肌,右手用剪刀或电刀将此肌自喙突止点剪断,并钳夹切断胸小肌动脉。胸大肌、胸小肌切断后即露出锁骨下的血管和臂丛。

(5)腋部及锁骨下血管的解剖:用锐刀切开血管鞘膜,自臂丛下方起,将血管周围的疏松组织自上而下的解剖,并结扎切断走向胸壁的动、静脉及神经。肩胛下血管和胸背神经是腋窝外界的标志,一般情况下,应保留此血管和神经。

当自锁骨下血管下行的分支均结扎切断后,用血管拉钩将大血管向上轻轻拉开,进一步解剖胸壁表面,胸长神经自内上向外下通过(此神经分布至前锯肌),一般情况下应给予保留,此时锁骨下及腋窝的脂肪和淋巴组织已完成解剖清除。

清除锁骨下和腋窝脂肪和淋巴组织时除保留肩胛下动、静脉,胸背神经和胸长神经外,还应保留第2、第3肋间的肋间臂神经。肋间臂神经支配上臂内侧的感觉,由于保留了此神经,上臂内侧感觉麻木的出现率和程度都减轻。在手术中,解剖腋窝淋巴结的过程中,明确胸小肌的外缘后,再进行胸侧壁处理,在此处,可观察到肋间臂神经穿过胸壁的部位,以后的操作主要是防止损伤该神经。肋间臂神经穿过胸壁的高度,恰在胸小肌外缘相同高度的背侧,所以,到此水平高度为止,可以大胆地处理胸侧壁。当腋窝淋巴结转移阳性时,若保留肋间臂神经导致腋窝廓清不充分时,可以结扎,切断该神经。

(6)规范腋淋巴结清除标准:无论是传统根治术或改良根治术,腋淋巴结清除仍为手术的重要部分,主要目的是确定腋淋巴结有无转移和有几个淋巴结转移,对判断预后,决定辅助化疗或放疗起决定性作用。腋淋巴结清除首先应统一和明确腋淋巴结的范围。腋淋巴结根据与胸小肌的关系分为3个平面(Level),也称水平:Ⅰ平面为胸小肌外侧的淋巴结(肩胛下血管周围淋巴结),Ⅱ平面为胸小肌背侧和腹侧(包括Rotter淋巴结)以及腋静脉下面的淋巴结,Ⅲ平面为胸小肌内侧和锁骨下的淋巴结。根治术要求清除腋下Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ水平面淋巴结,清除淋巴结在10枚以上,所有淋巴结全部病检,检查淋巴结的数量和转移的多少,关系术后辅助治疗和患者的预后。

(7)切除标本:腋部解剖结束后,助手将标本自胸壁提起,将乳房、腋窝脂肪和淋巴结、胸大肌、胸小肌自胸壁的起始部切断,标本整块切除。仔细结扎出血点,冲洗切口。

(8)缝合切口:缝合皮肤时,张力不可过大,如皮肤缺损较多,应行植皮。为防止术后皮下积液,可行皮肤与创面多处缝合固定。腋下和切口外侧,以及切口内侧(近胸骨旁处)放多孔负压引流管,切口适当加压包扎。

2.乳腺癌改良根治术 该类手术是切除患侧全部乳腺组织包括胸大肌筋膜,保留胸大肌、胸小肌或切除胸小肌保留胸大肌,同时廓清同侧腋淋巴结。这种手术既能达到根治术的治疗效果,又能保持患侧上肢的良好功能,并减轻术后胸部毁坏程度。目前改良根治术主要适用于Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲa期的乳腺癌,其围术期的处理、手术麻醉、体位和切口选择均同根治术。

改良根治术保留胸肌功能,必须完整保留胸肌的神经,否则将引起胸肌萎缩,失去保留胸肌的意义。吴祥德等于20世纪80年代发表保留胸前神经的乳腺癌改良根治术,对支配胸肌的胸前神经做了详细的描述,也称为功能性的改良根治术。熟悉胸大肌、胸小肌的神经支配和腋淋巴结的部位,是做好该类手术的关键。

胸大肌、胸小肌的神经支配在一般外科学中很少提及,大体解剖学通常提供的仅仅是一个概要。支配胸大肌、胸小肌的神经,发源于臂丛。神经根出椎间孔后形成3个干:上干、中干前股合成外侧束,下干前股独成内侧束,三干后股组成后束。胸前神经根据从臂丛起始部位的不同而分为:从内侧束发出者叫胸内侧神经,主要支配胸小肌和胸大肌下半部。从外侧束发出者叫胸外侧神经,支配胸大肌上半部。这样的命名方法则与实际位置和支配部位相反,很易混淆。Darvan对胸大肌、胸小肌和其神经支配,与腋窝淋巴结的关系作了详细的解剖学研究。他把胸前神经按实际位置与支配胸大肌的部位来命名,位于内侧者叫胸内侧神经,位于外侧者叫胸外侧神经(恰与解剖学的命名相反)。胸内侧神经分2~4支,随胸肩峰血管分支伴行进入胸大肌,支配胸大肌胸骨部分,在其行程中与锁骨下群淋巴结关系密切。这个神经比胸外侧神经粗大,神经分布于肌肉的数量大,术中损失,可致胸大肌明显萎缩。胸外侧神经起于胸小肌后面,常下降为1个单支绕过胸小肌外缘,也可分为2~3支,1支绕过胸小肌,1~2支穿过胸小肌,支配胸小肌和胸大肌下1/3的肌肉,在其行程中与中央群淋巴结关系密切。术中损伤,可致胸大肌部分萎缩。多数学者认为Darvan的意见符合临床实际,现多数文章依此来命名。

目前改良根治术术式较多,说明不同术式都有不同的优缺点,临床上不断的予以改进,现分别介绍如下。

(1)保留胸大肌、胸小肌的改良根治术(Auchincloss手术):该手术也称改良根治术Ⅰ式,主要适用于Ⅰ期、Ⅱ期临床无明显腋窝淋巴结转移者,该术式一方面保持手术的根治性,另一方面保留了胸肌的功能和胸部外形,是目前应用最多的术式。

该手术的皮肤切口及皮瓣分离原则同根治术。先行全乳腺切除(胸大肌筋膜一并切除),用电刀切开锁骨下脂肪组织,暴露出胸大肌锁骨下的横行肌纤维,再沿胸骨外缘由上向下切离脂肪组织,显露出乳腺的边缘,结扎切断胸廓内动、静脉于各肋软骨间发出至乳腺的穿支,从乳腺的内上开始将乳腺连同胸大肌筋膜一并切除。下方在肋骨弓附近切离膜直肌筋膜后,由此再向上方进行剥离。至此,乳腺的上方、内侧、下方的胸大肌筋膜已经被切离,将乳腺向外上方牵拉,继续切离侧方的胸大肌筋膜,到达胸大肌外缘。在最外侧,胸大肌筋膜没有切离,从背阔肌外线开始向内侧,剥离前锯肌筋膜,进入腋窝。背阔肌筋膜在靠近上肢的部分,不要过多的剥离,剥离过多,易切断肋间臂神经的末梢侧,就不能保留该神经了。将整个乳腺组织翻转向外,翻转至胸外侧达胸大肌的外缘,游离胸大肌的外侧缘,用拉钩提起胸大肌,继续向胸大肌里面切离,注意胸大肌上部的神经、血管予以保留。相当于腋静脉的走行切开胸筋膜深层,向上向内提拉胸大肌,显露胸小肌,注意保留胸肩峰血管的胸肌支及其伴随的神经,保护胸小肌外缘第二、第三肋间穿出的肋间臂神经。清除胸肌间淋巴结,可以单独取出送病理检查,或解剖至腋窝部。游离胸小肌,将胸小肌下方和胸壁的附着少切离一部分,使胸小肌适当松弛,将胸大肌、胸小肌用技钩向内、上牵拉,显露出腋静脉,清扫腋窝淋巴结,其方法如同根治术,但一般仅能清除第一、第二水平的淋巴结,保留肩胛下血管及胸背神经和胸长神经,最后将腋窝淋巴结和脂肪组织连同乳腺行整块切除。该术式是在保留胸大肌、胸小肌的情况下完成胶窝淋巴结清除术,这种术式损伤胸前神经的机会小,但锁骨下淋巴结清除受限制为其不足。

(2)保留胸大肌、切除胸小肌的改良根治术(Patey手术):该手术也称改良根治术Ⅱ式。手术切口和皮瓣游离同前术式,将乳腺游离至胸大肌外缘后,显露出整个胸大肌,切断胸大肌第4、第5、第6肋的附着点并翻向上方,用肌肉拉钩拉持以扩大手术野。显露出胸小肌,清理胸小肌内、外缘,示指伸入胸小肌的后方肩胛骨喙突部切断胸小肌附着点,保留胸前神经将胸小肌切除,有时胸前神经穿过胸小肌,需分离劈开肌纤维后切除。以下步骤基本同根治术,将乳腺、胸小肌及腋窝淋巴组织整块切除,胸大肌复位缝合之。该术式清除腋窝淋巴结无困难,但切除胸小肌可能会损伤胸外侧神经或其分支,可造成胸大肌纤维部分萎缩。

另一种保留胸大肌,切除胸小肌的术式,是胸大肌不切断翻转;患者体位和手术切口均同根治术,术侧上肢全部消毒并用无菌巾包裹,置于无菌手术区内,使该侧上肢能按术中需要随时变换位置以松弛皮肤和胸大肌,有利于切除胸小肌及清除腋窝淋巴结的术野显露。

切口选择和游离皮瓣同根治术,切除乳腺组织由内向外,把乳腺组织从胸大肌表面分离,当乳腺组织分离至胸大肌外缘时,助手把翻起的乳腺向外拉紧,用拉钩把胸大肌外缘向内相对牵拉,沿胸大肌外缘与乳腺组织分界处纵向切割,这样胸大肌渐向内翻,其后方与胸小肌间的脂肪、淋巴组织(Rooter淋巴结)即整块切归到乳腺组织一方,此时胸小肌即可显露。接着把患者已消毒的、置于手术无菌区的患侧上肢,屈肘屈肩向健侧轻轻转动,则胸大肌可松弛,把胸大肌向内拉开,则整个腋窝、胸大肌后方所属神经满意显露。此时胸小肌也完全显露,即可看到胸小肌内线中上1/3交点向后向前发出的胸肩峰血管神经束胸肌支,其中可有分支穿出胸小肌达胸大肌内上,即胸肌神经内侧支。于胸小肌外切开喙锁胸筋膜,把胸小肌从喙突止点切断向下翻转,尚可发现胸肌神经外侧支,可以从胸小肌内穿出,分别支配胸大肌。切断胸小肌时,为保护其中穿支,常需将胸小肌劈开,从神经间拉出,切开喙锁胸筋膜,切除胸小肌后,锁骨下血管、腋血管全程显露,清除腋窝淋巴结同根治术。

(3)劈开胸大肌的改良根治术(Kodama手术):该手术也称改良根治术Ⅲ式,参照其他改良根治术游离乳腺组织,向外侧翻转,显露整个胸大肌,于锁骨下胸大肌间沟下方1~2cm处分离胸大肌横行肌纤维,保留其中纵行的胸肩峰动静脉胸肌支和胸内侧神经,廓清胸小肌前面组织,剥离胸小肌内、外侧缘,将保留的胸肩峰动静脉和胸内侧神经牵向内侧,以手指分离胸小肌并向外牵拉,沿腋静脉由内向外清扫锁骨下淋巴结区域,缝扎标记线后单独送检,按Halsted根治术要求清扫腋窝淋巴结脂肪组织,如此将腋窝第Ⅰ、第Ⅱ、第Ⅲ水平的淋巴结清除,连同乳腺组织整块切除。

该术式主要适应证和Halsted根治术类似,即没有侵犯胸肌的Ⅲ期乳腺癌患者。该手术既保留了胸大肌、胸小肌,又达到了根治术清扫腋淋巴结的要求,需要注意的是在劈开胸大肌和分离胸小肌时可损失胸肩峰血管和胸前神经,以免造成出血或胸肌的功能障碍。

(4)保留乳头的改良根治术(樱井武雄手术):该手术是在Auchincloss改良根治术的基础上,实施保留乳头的改良根治术,实际上应该称保留乳头乳晕复合体的手术。该手术尽量保持了患者的形态美观,同时还利于一期或二期的乳房再造成形,提高患者的生活质量。

手术适应证:①癌肿直径<2cm;②癌肿距乳晕边缘的最短距离>3cm;③乳头无凹陷;④皮肤无浸润、溃疡、水肿等表现,癌肿未侵及胸肌;⑤乳头无异常分泌物;⑥乳房X线摄片,癌肿块与乳头之间无异常阴影相连;⑦同侧腋窝未触及肿大淋巴结或触及淋巴结,但临床判断是非转移性淋巴结。

手术方法:保留乳头的乳腺癌根治术,除了切口选择,皮瓣游离及乳头保留上与Auchincloss手术不同外,其淋巴结廓清方法,要求及神经保留等方面完全相同。

根据肿瘤位置选择1或2个皮肤切口。肿瘤位于乳房外上或外下象限者,仅取一个乳房外侧沿胸大肌外缘的弧形纵切口,在肿瘤表面演变为梭形切口,肿瘤位于内上或内下象限者,取一个外侧纵弧形切口外,另外在乳房内上或内下象限肿瘤表面取一个横梭形切口,依肿瘤位置的深浅决定切口距肿瘤边缘的距离。

皮瓣游离范围要求上缘达锁骨下缘,内至胸骨旁,下达肋骨弓,外至背阔肌前缘。皮瓣近肿瘤处及乳晕处要薄,远离肿瘤处皮瓣要求逐渐增厚,距切缘3cm以上之皮瓣厚度可逐渐增至10mm,以保证术后血供良好。一般乳头组织仅保留约7mm厚度,乳晕下要求仅保留“乳晕下肌肉组织”,厚度约5mm(乳头正下方取乳腺表面相应部位组织块送快速病理检查,以决定是否有癌残留)。腋淋巴结廓清方法同Auchincloss手术。

必要时还可以放假体,假体置于皮瓣下方或胸大肌、胸小肌之间,可使患者术后双侧“乳房”对称,美容效果较好。身体较瘦,乳房较小的患者,不应用假体,亦可获得良好的美容效果。皮肤缝合后,纱布覆盖切口,不加压包扎,腋下放引流管负压吸引。

该手术的适应证和保留乳房的乳腺癌切除术相类似,但有其本身的优点:①行全乳腺切除,因此可以解决乳腺的多发癌灶问题;②行全乳腺切除,保留乳头乳景的相应乳腺组织病理证实无残留癌,不会增加局部复发的机会;③因选择早期病例,一般情况下术后不需追加放射治疗;④如行假体置入,其乳房外形良好。

3.乳腺癌扩大根治术 乳腺癌的淋巴结转移主要是腋窝淋巴结,但胸骨旁的内乳淋巴结也是乳腺癌直接转移的一径路,其转移的概率决定于癌瘤的位置,又决定于病期。通常位于乳房中央部尤其是内侧乳腺癌,可以直接转移到内乳淋巴结。该手术是在根治术的同时清除其内乳淋巴结,称为扩大根治术。

扩大根治术有两种:①胸膜外切除内乳淋巴结的扩大根治术(Margotini手术);②胸膜内切除内乳淋巴结的扩大根治术(Urbon手术)。

(1)胸膜外扩大根治术:手术步骤是先行根治切除术,标本切除后,将第2、第3、第4肋软骨在距胸骨边缘1.5cm处切断(或切除一小段肋软骨),切开相连之肋间软组织,暴露内乳血管,将脉管连同周围淋巴结脂肪组织解剖出,在第1肋下缘及第5肋上缘切断之,不伤及胸膜。

(2)胸膜内扩大根治术方法:此手术是常规根治术,当腋窝及锁骨下解剖结束后,移向胸骨,于同侧第1肋间切开肋间肌,暴露出内乳血管,并结扎切断,再于第4肋间同样处理,尔后切断第2、第3、第4软骨(距胸骨边缘3~4cm,再纵行切去相应长度之胸骨边缘的1cm)。此块胸壁与内在的胸膜一并切下,随同乳房标本一同整块切除。胸壁之缺损,可取患者之大腿外侧阔筋膜修补,或用双层聚丙烯补片修补。

扩大根治术在20世纪60年代曾盛行一时,但通过随机对比研究,其远期生存率与根治无显著差异,近年来随着乳腺癌病理学研究的进展,乳腺癌早期诊断的进步,手术切除范围已逐渐缩小,扩大根治术的报道已少,大多数认为内乳淋巴结有转移是预后差的标志,可应用放射治疗代替内乳淋巴结的清除。也有的学者认为,清除内乳淋巴结可避免术后照射,了解内乳淋巴结也为判断预后及选择辅助治疗提供依据。