胎龄对免疫系统和微生物群的影响

2023-11-16 理论教育版权反馈

【摘要】：解脲原体和葡萄球菌的失衡仅在出生后的2个月内被检测到，而混合剖面的组成类似于健康的成人肺微生物群，是足月出生的新生儿和较大的儿童的特征。令人惊讶的是，预防性抗生素治疗并没有影响早产儿和足月儿人群的微生物群组成，但关于抗生素谱、剂量和治疗时间差异上不太确定。在肠道中，IgA的产生是黏膜组织屏障保护的基本组成部分，并在微生物群的组成部分中发挥作用。

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图8-1-4　宿主基因表达与微生物谱和胎龄一致

注：A.PCA评分以对数转换计数后再绘图，颜色代表MP组，虚线连接样本和聚类中心。B.热图显示所有差异表达基因的表达，在转录组学数据集中（n＝16）以胎龄作为一个连续的预测因子（校正为生后年龄），FDR阈值为0.1。C.热图显示IL-33基因的表达及IL-33读数与胎龄的对应点图。D.热图显示肠免疫网络中所有蛋白编码基因在IgA产生KEGG通路中的表达。色阶表示Z行评分（从行平均值中得出SD），样本按胎龄增加排序，并用相应的MP标记。

考虑到前2个月在微生物群建立中的重要性，将分析扩展到一个子集患者（n＝16）的宿主转录组。样本集包括7个葡萄球菌、2个解脲原体和7个混合MP组，胎龄为24～39周。主成分分析（PCA）显示，转录水平反映了整体水平微生物区系分析的差异（图8-1-4A）。考虑到胎龄是微生物群变异的主要驱动因素，在控制出生后年龄的模型中，以胎龄作为连续预测因子进行差异表达分析，鉴定出408个基因具有胎龄相关的表达模式（图8-1-4）。白细胞介素-33（IL-33）是与胎龄最相关的明显上调的基因之一，其浓度与混合MP相关（妊娠期每周增加log2倍=0.59，调整后的**P=0.002）（图8-1-4C）。然后进行了KEGG通路影响分析，以确定与胎龄相关的通路。随着胎龄的增加，IgA生成的宿主肠道免疫网络（hsa04672）显著增多，与足月儿预测IgA1蛋白酶功能的菌群增加一致（图8-1-4D）。主要组织相容性复合物II类的人类白细胞抗原（HLA）基因复合物和分泌性IgA（PIGR）的聚合免疫球蛋白受体是上调最多的基因之一（图8-1-4D）。其他明显增加的途径包括补体和凝血级联和抗原处理。

研究发现，下呼吸道微生物群在出生后2个月内逐渐成熟，多样性逐渐增加，达到稳定。解脲原体和葡萄球菌的失衡仅在出生后的2个月内被检测到，而混合剖面的组成类似于健康的成人肺微生物群，是足月出生的新生儿和较大的儿童的特征。这种定植时间与鼻咽部和其他身体部位的发现一致。在网络分析的基础上，认为链球菌和奈瑟菌可以代表关键属，对健康新生儿呼吸道的细菌群落结构具有重要意义。分娩方式对早期的微生物群定植的影响及其对健康作用仍然是一个有争议的话题，发现分娩方式可显著解释早产新生儿大部分微生物群的变化，呼吸道细菌定植的主要发生在出生过程中或出生后。在比较足月婴儿的样本时，无法检测到这种效应，这表明早产儿和足月儿的肺代表了不同的微环境，在细菌定植时具有不同的选择压力。在鼻咽部，分娩方式最近被证明对健康足月婴儿的微生物群成熟和稳定性有影响，而不是影响初始的细菌播种。令人惊讶的是，预防性抗生素治疗并没有影响早产儿和足月儿人群的微生物群组成，但关于抗生素谱、剂量和治疗时间差异上不太确定。(www.chuimin.cn)

研究的一个关键发现是，出生时的胎龄是新生儿下呼吸道微生物群组成的主要决定因素，尤其是与其他外在因素（如分娩方式、抗生素治疗或医院）相比时。在肠道中也有类似的观察报告，提出了内在宿主微环境因素（生境）比外在因素更能驱动微生物群选择和成熟的假设。葡萄球菌和解脲原体MPs主要存在于早产儿样本中，与此一致的是，这些属在研究早产儿呼吸道定植的两项研究中，也被发现是最丰富的。鉴于已严格排除临床感染，这些MPs很可能反映出一种与低细菌负荷和缺乏临床体征相关的生物失调状态。解脲原体和葡萄球菌MPs在胎龄30周前尤为普遍，这是一个发展阶段，随着磷脂含量的增加，表面活性剂成分发生了显著变化，提供了一个富含脂质的环境，可能支持形成更为多样的微生物群。

为了进一步了解这些相互作用，以宿主免疫系统为重点，使用常用的生物信息学途径评估了细菌群落的元基因组毒力潜力。孕龄、分娩方式和出生后年龄预测毒力基因的程度较小。在功能水平上，预测的IgA1蛋白酶活性是足月儿童样本中最具毒力的功能之一。这与分析婴儿自身基因表达数据时，IgA生成途径的显著丰富与胎龄相关。在肠道中，IgA的产生是黏膜组织屏障保护的基本组成部分，并在微生物群的组成部分中发挥作用。相比较，对呼吸道中IgA反应的发展知之甚少，这有两种可能。首先，呼吸道中的IgA生成可能由预先设定的与妊娠发育相关的内在途径来驱动。第二，不同呼吸道微生物群的形成可以加速IgA通路的诱导。重要的是，婴儿体内与IgA通路相关的匹配基因增加表达，以及与IgA对抗的微生物基因可预测的表达增加，高度暗示了气道微生物群与免疫系统之间的相互作用。尽管的数据表明它们之间存在功能上的相互作用，但究竟是微生物基因的表达驱动了免疫应答，还是免疫应答驱动了微生物，目前尚不清楚。

研究的另一个有趣的发现是IL-33基因表达的诱导，对具有不同微生物群的足月儿童来说，这是一种能有效地驱动Th2型免疫反应的促过敏性细胞因子。全基因组关联研究都将IL-33与哮喘易感性联系起来，对小鼠的研究也同样表明，IL-33通路会使疾病恶化。可以假设在生命早期，这种途径的失调，无论是通过微生物群的成分，还是通过其表达的内在时间，都可能影响对哮喘的易感性。

此项研究尚存许多缺点，尤其是无法对婴儿进行纵向评估，即使有非常严格的排除标准，但这些婴儿由于手术或呼吸支持而需要通气。但研究数据仍为该领域带来了一些见解。首先，人类下呼吸道微生物群的成熟很快，发生在出生后的前2个月。第二，早产儿的下呼吸道中至少有两个不同的微生物群落，这可能受到外部因素的影响，如分娩方式。足月儿童不易受到这些环境压力的影响，一项观察表明较成熟的下呼吸道微环境可能对微生物群落施加更强的选择性压力。第三，发现宿主基因表达和预测的微生物基因表达共同发展，这表明婴儿下呼吸道正在进行宿主微生物相互作用。最后，数据提供了对人体气道中免疫细胞成熟阶段的深入了解，并表明胎龄是免疫成熟的主要驱动因素。综上所述，这些数据突显出了新生儿体内宿主微生物相互作用的动态特性，可能是未来早期干预策略的一块踏脚石，这些策略将帮助婴儿向健康的方向发展。

胎龄对免疫系统和微生物群的影响

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