肠道黏膜转录变化：DTR驱动与微生物健康

2023-11-16 理论教育版权反馈

【摘要】：尽管结果没有直接表明肠道菌群与宿主免疫系统之间的串扰如何介导DTR对EAE发育的保护作用的明显机制，但数据显示了对肠道黏膜局部免疫反应的深远影响，并提供了将来研究基础。DTR诱导的肠道微生物组发生了复杂的变化，这与其他研究结果一致，其中包括丰富的色氨酸合成细菌属。饮食中色氨酸的限制会导致致脑炎的T细胞反应受损，并伴有轻度的肠道炎症反应和肠道菌群的明显表型转移。

免疫后14天从结肠黏膜进行了RNA测序，并分别鉴定了1237和1260个DEG，它们分别响应DTR上调和下调（图7-7-6A、B）。利用基因本体论进行的正式基因集富集分析显示，涉及先天和适应性免疫应答调节以及抗原加工的转录本显著下调，而神经元发育和信号传导的关键过程响应DTR而上调（图7-7-6C、D），表明DTR作用于免疫细胞的活化。转录本中的保守转录因子结合位点（TFBS）分析结果显示，转录因子aMEF-2、Deaf1、Cdx2、Egr1和Tbp的结合位点在上调基因中位居前列，而Etv4、AML1、Runx1和Ets1的位点在下调基因中位居前列（图7-7-6E）。TFBS的分析显示了丰富的B细胞内在因子，也暗示了T细胞调节过程，如下调Ets1和Runx1。

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图7-7-6　DTR调节结肠黏膜的关键分子信号通路

综上，参与神经元信号传导和发育的通路的清晰信号揭示了膳食色氨酸在调节肠—脑轴中的潜在作用。尽管结果没有直接表明肠道菌群与宿主免疫系统之间的串扰如何介导DTR对EAE发育的保护作用的明显机制，但数据显示了对肠道黏膜局部免疫反应的深远影响，并提供了将来研究基础。

研究证明饮食中必需氨基酸色氨酸的缺失足以抑制鼠源性T细胞反应，并在鼠MS模型中预防CNS自身免疫。虽然未检测所有必需氨基酸，但限制蛋氨酸不能改变EAE的临床病程，这与必需氨基酸剥夺的一般作用有关。连同其他研究，其中色氨酸剥夺表现出DPR18的强免疫调节作用，这些数据突出了色氨酸代谢在免疫抑制中的关键作用，并表明饮食中的色氨酸是诱导中枢神经系统自身免疫所特有的。

在本实验中，色氨酸的剥夺与体重减轻有关，这可能会触发非特异性的一般免疫代谢转变，从而影响自身免疫。但是，在DTR小鼠中均未观察到活性生长素释放肽或皮质类固醇的血浆水平增加，这表明短期无色氨酸饮食不会诱导强烈的非特异性应激或饥饿信号。但是，DTR小鼠血浆瘦素水平显著下降，这在营养限制期间通常会观察到。使用瘦素会加重自身免疫性神经炎症反应，而用瘦素中和抗体进行治疗可改善小鼠模型中的EAE，这与抑制脑致病性T细胞有关。

色氨酸代谢具有多种免疫调节功能，因此推测DTR对代谢物水平的改变可以解释所观察到的表型。饮食中的色氨酸在哺乳动物肠道内通过两种不同的途径进行内源性代谢，一种是犬尿氨酸途径（KP）通过肠道免疫或上皮细胞中表达的IDO1，第二种是以血清素途径通过肠嗜铬细胞中表达的trp羟化酶（TpH1）。有几个报道显示饮食色氨酸的内源性肠道分解代谢的因果关系：①外源施用5-HTP不能破坏DTR小鼠对EAE的抗性。②遗传消融是色氨酸耗竭的关键传感器，GCN2不能破坏小鼠对DTR的抵抗力。③系统性色氨酸重服无法克服DTR的保护作用。(www.chuimin.cn)

研究的数据表明DTR对EAE的抑制作用取决于微生物群的存在，因为GF小鼠在EAE模型中不受益于DTR。DTR诱导的肠道微生物组发生了复杂的变化，这与其他研究结果一致，其中包括丰富的色氨酸合成细菌属。当饮食中不存在色氨酸时，这种内源性调节变化可能会导致此类细菌的竞争优势，这反过来也可能导致细菌分解色氨酸的代谢物水平发生变化。已知这些分解代谢物能通过AHR途径在包括EAE在内的各种实验环境中发挥过多的免疫调节功能，如色氨酸来源的微生物代谢物可将AHR靶向星形胶质细胞和小胶质细胞。此外，系统性施用合成的色氨酸代谢物可激活AHR53，从而抑制小鼠自身免疫性神经炎症。但是，在本实验模型中，既不进行遗传消融，也不补充AHR激活的吲哚来调节DTR的抑制作用。另外，当使用具有组成性AHR缺失的小鼠模型时，不能排除不同细胞群体中AHR的相反功能可能导致这种受体缺失效应的缺乏。

本研究采用的DTR方案有明显的结肠炎症反应，同时肠道微生物生态学发生了变化。干扰肠道稳态会影响全身免疫力，肠道外T细胞的数量和表型是由肠道微生物组决定的。本研究表明，DTR不会影响MOG反应性T细胞的启动，但会通过减少循环的MOG35–55反应性活化的CD4＋T细胞的数量及其迁移特性而发挥作用。外周MOG反应性T细胞的转录组分析也显示出改变的表型，响应DTR的Il2ra、Il2rb、Nptn和弗林蛋白酶mRNA水平增加，而IL10RA和结直肠癌表达水平降低。响应DTR的IL-2R转录本的诱导与MOG反应性T细胞的明显过度增殖表型兼容。缺乏Nptn的CD4＋T细胞显示出增强的TCR介导的细胞因子产生，这表明Nptn限制了T细胞的活化。

本研究的结果发现必需微生物和色氨酸代谢产物对抑制自身反应性T细胞反应是必需的。揭示DTR诱导的T细胞内在信号传导途径中的改变，这些改变会干扰致脑炎性免疫细胞的形成和迁移，并在患者中发现，该研究结果已转化为治疗MS患者的治疗方法。

哺乳动物宿主与其常驻肠道菌群之间的相互作用会产生适应性免疫反应，营养成分会影响肠道微生物群落的组成和功能特性。本研究报道了饮食中缺少必需氨基酸——色氨酸时，可以消除多发性硬化症小鼠模型中的中枢神经系统自身免疫。饮食中色氨酸的限制会导致致脑炎的T细胞反应受损，并伴有轻度的肠道炎症反应和肠道菌群的明显表型转移。饮食色氨酸限制的保护作用在无菌小鼠中无效，与细胞内色氨酸代谢产物的宿主传感器无关。结论显示，饮食中色氨酸的限制会改变肠道菌群的代谢特性，进而影响脑炎性T细胞反应。肠道菌群、饮食色氨酸和适应性免疫之间的联系可能有助于制定预防自身免疫性神经炎症的治疗策略。

肠道中宿主与微生物群的相互作用受损，可能导致全身性T细胞反应失调，导致远处器官的自身免疫性疾病，本研究首次利用缺乏色氨酸的食物来饲喂小鼠以验证营养成分对肠道微生物群的组成和功能特性的影响，结果显示色氨酸可以消除多发性硬化症小鼠模型中的中枢神经系统自身免疫，表明饮食中色氨酸的限制会改变肠道菌群的代谢特性，进而影响脑炎性T细胞反应。

（李兆龙）

肠道黏膜转录变化：DTR驱动与微生物健康

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