微生物对孤独症的影响与解析

孤独症（自闭症）是一组神经系统广泛性发育障碍。患者的基本特征是：交互性社交交流和社交互动的持续损害，以及受限的、重复的行为、兴趣或活动模式。2016年，美国精神医学学会将“早期婴儿孤独症、儿童孤独症、卡纳氏（Kanner）孤独症、高功能孤独症、非典型孤独症、未特定的广泛发育障碍、儿童期瓦解障碍和艾斯伯格综合征”这些疾病，统一归类于孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder），简称为“ASD”。目前，中国暂未开展过全国性的流行病学调查。据推测，我国ASD患病人数或已超过千万。一份由专业机构发布的《中国自闭症儿童发展状况报告》估计，我国0～14岁ASD患儿的数量可能超过200万。

对于ASD儿童，往往有非常详细的个案描写，但鲜有整体群像。因为ASD本身具有高度个体特征，患者的能力和障碍呈光谱式分布，特异性极强。

ASD是医学界的著名难题之一。不仅没有确定的发病原因、机制，也没有对应的药物。将ASD与肠道微生物联系在一起，是近十年的事。科学家们的研究起始于他们发现约3/4的ASD患者同时伴随胃肠道症状。

据美国精神学会，回避性、限制性摄食障碍是ASD患者相当常见的特征，并且可能持续存在极端和有限的食物偏好。一些ASD儿童只吃固定的几种食物（或某几种颜色的食物），并坚决拒绝饮食方式的改变，挑食严重。在出现胃肠道问题时，也往往因为不会表达而被忽视，或出现易激惹状态。相对于一般儿童，ASD患者感觉统合失调、胃肠道问题、睡眠障碍、饮食问题也更为多发。随着研究的深入，研究者们还发现肠道微生物可以影响血脑屏障的通透性。这说明，肠道微生物对人类大脑的影响可能远远超过的预期，其影响机制可能是通过血液系统、内分泌系统和神经系统而作用，这一相互关系被称为“微生物—肠道—大脑轴”（Microbiota-Gut-Brain-axis）。10年间，对ASD的基础研究进入快速发展，聚焦于肠道微生物与ASD的研究正吸引着广泛注意。最新版的美国精神疾病诊断标准（DSM-V）已将自闭症的核心症状合并为两大类：一类为社会沟通和社会交往的缺陷；另一类为局限的、重复的行为、兴趣或活动。这两类症状又分别分为三级，三级最严重，一级最轻。只要孩子在3岁左右出现社交障碍、重复和刻板行为，或发育早期就出现过类似苗头，都可能是患有自闭症。

大多数人对自闭症应该并不陌生，电视上也经常出现关于自闭症的公益广告。近些年自闭症患者人数在逐年增加，发病率越来越高。据估计，全球约有3500万人患有这种神经系统疾病，中国自闭症患者数量已超过1000万，其中14岁以下的儿童超过200万。在美国，每个自闭症儿童一生的护理费用超过320万美元，所有自闭症儿童每年的花费超过350亿美元。目前，我国还缺乏此类官方的统计报告。

如今，自闭症每年以20多万新发病例的速度在飞速增长。要知道在几十年前，其发病率只有万分之一，而现在已经达到1%～2%，有些国家的发病率甚至接近3%。越是发达国家，发病率越高。据美国疾控中心统计，截至2010年，美国8岁的儿童中每68人中就有一人患有ASD；而2013年的报告显示，在6～17岁的孩子中每50个孩子中就有1个患有自闭症，增长趋势十分明显。自闭症更偏爱男孩，男性患病比例约1/42，是女性的4～5倍。另外不可理解的是，越是生活条件好，父母文化水平高、收入高，偏理工科背景的家庭，孩子患自闭症的概率也越高。

自闭症已经成为儿童精神类致残的重要疾病，随着发病率的持续升高，已经并将持续给家庭和社会带来巨大的社会和经济负担。遗憾的是，对于自闭症的病因人们至今没有确定。目前认为，自闭症是一类多因素导致的综合征，很多遗传因素和各种环境因素都可能引起病症的发生，如病毒感染、免疫异常、营养缺乏、重金属代谢异常、出生时父母年龄、父母疾病等。

早期人们认为自闭症是一种性格缺陷，属于极端内向的性格，还把发病原因归结到父母的性格上，特别是母亲。随着研究的深入，人们逐渐认识到自闭症实际上是神经发育的问题，跟父母的性格和教育方式没关系。再后来，通过对自闭症双生子的研究，人们发现自闭症在同卵双生子中共患病率高达61%～90%，而异卵双生子则未见明显的共患病情况，并且其兄弟姊妹之间的再患病率在4.5%左右，表明自闭症存在遗传倾向性。

然而，遗憾的是至今也没有发现自闭症的致病基因，只是发现了某些染色体异常，如7q、22q13、2q37、18q等染色体相关基因的突变可能与自闭症有关。但其中一些突变跟自闭症没有直接关系，较常见的容易与自闭症混淆的，也常表现为自闭症症状的染色体病有4种：脆性X染色体综合征、结节性硬化症、15q双倍体和苯丙酮尿症。目前，已发现的可能与自闭症相关的基因多达200多个，如PRKCBl、CNTN4、CNTCAP2、STK39、MAOA、CSMD3、DRD1、NRP2、neurexinl、SLC25A12、JARDlC、Pax6等。如此多的候选基因，只能说明自闭症是一种多基因遗传病，同时逐年增加的患病率也说明自闭症并不是一种单纯的遗传病，否则发病率不会逐年增加，而是保持相对稳定。自闭症更可能是一种在遗传易感性基础上，由环境因素诱发的神经系统发育障碍类疾病。孕期影响自闭症的发病时间通常是3岁以内，关键时期是出生之前、期间或出生后不久，这正是孩子生长发育的关键时期，极易受到外界环境的影响。研究发现，怀孕期间的各种影响因素都有可能影响孩子的神经发育，如怀孕期子宫感染和孕期并发症、接触化学物质、环境污染、围产期和产后健康状况等都在一定程度上提高了孩子患自闭症的风险。

孕妇生活的环境也会影响胎儿，严重的环境污染增加了自闭症的发生率。研究发现，怀孕期间以及在孩子出生后的第一年暴露于交通空气污染中高浓度的二氧化氮，或高PM2.5和PM10中均会增加孩子患自闭症的风险。

孕期用药要尤其小心。在怀孕期间服用药物，如处方药丙戊酸和萨力多胺等，可能增加自闭症风险。母亲孕期接触可卡因和酒精，病毒感染以及甲状腺功能减退等都可能提高孩子患自闭症的风险。若母亲在怀孕时患有自身免疫性疾病，孩子的自闭症风险将会增加34%～197%。母亲产生的一些自身免疫抗体会通过胎盘，流经胎儿的大脑，可能会对胎儿大脑发育产生长久的影响。因此，建议女性在准备怀孕之前要根据自己的健康状况咨询医生，把可能影响生育的疾病先治好了再怀孕。

研究发现，自闭症儿童母亲的年龄显著高于对照组，且约有50%的患者曾经有过产前并发症。父母生育孩子时的年龄越大孩子患自闭症的风险越高，并且祖父母晚育也会增加第三代孩子患自闭症的风险。

前面讲过，肠道微生物和肠道构成的“肠脑”与大脑是双向互通的，形成了菌—肠—脑轴进行连接。肠脑能够影响中枢神经系统，进而影响人的情感、认知和行为，并且肠道微生物可能在其中具有重要作用。大脑的疾病，如阿尔兹海默症、帕金森氏症以及癫痫等都与肠道有着一定程度的关联，自闭症也不例外，也受菌—肠—脑轴的影响。早在20世纪60年代，科学家们就发现肠道细菌组成与自闭症行为之间具有关联。患有自闭症的儿童通常存在多种饮食问题，他们对味道、质地和气味等感官刺激极端敏感，并对吃的东西极其挑剔。与此同时，自闭症儿童的肠道症状也很明显。2006～2010年，美国3～17岁的自闭症儿童患有腹泻或结肠炎的比例是正常人的7倍。61%的自闭症儿童同时伴有至少一种胃肠道症状，并且所有伴有消化道症状的儿童，情感问题都比较严重。具体来说，患有自闭症的儿童中有25%伴有腹泻，25%伴有便秘，并且胃肠道炎症影响了他们对营养物质的吸收，再加上普遍挑食、厌食，他们营养不良的比例也很高。

自闭症患者肠道出现炎症时，会引起肠道细胞肿胀，细胞间隙变大，引起肠漏，导致大分子物质能够穿透肠壁进入人体。此外，严重的肠道问题可能伴随肠道的破损和溃疡，大分子物质就更容易进入肠道，进入血液循环系统，一些分子透过血脑屏障进入大脑，影响到大脑的正常运行。(www.chuimin.cn)

肠道微生物能够帮助人体消化和吸收营养物质，通过分泌各种酶类，合成某些维生素和生物活性物质影响人体代谢、控制体重、塑造人体免疫系统以及帮助抵御病源微生物的侵入，并且血液中大约70%的物质来自于肠道，其中36%的小分子物质是由肠道微生物产生的。

肠道微生物的平衡对人体健康至关重要，这种平衡一旦被打破将可能导致多种疾病。目前，越来越多的研究指出，肠道微生物与自闭症关系密切。有研究表明，胃肠道感染亚急性破伤风梭菌感染可增加患自闭症的风险，可能是这种菌释放的神经毒素通过迷走神经传入中枢神经系统，抑制了神经递质的释放，从而引起了自闭症的各种行为表现，而抗肠道梭菌的治疗可减轻孤独症的症状。

自闭症孩子肠道微生物发育异常。其实，肠道微生物的发育和儿童的脑发育过程是同步的。婴儿的肠道菌群有自己的生长发育规律，婴儿出生后微生物逐渐定植，1岁左右肠道微生物趋于稳定，3岁左右与成人类似或一致。人类大脑也有类似的发育阶段。3岁左右既是肠道微生物发育的关键节点，也是大脑发育的关键阶段，3岁时正是大脑中神经元数量最多的时候，总数可达成年人的2倍。

早期研究认为婴儿在母体子宫中是完全无菌的，但随着测序技术的发展，胎盘中也可检测到微生物，这些微生物有可能很早就定植在孩子肠道中了。除此之外，出生方式的不同会导致婴儿体内定植的微生物不同，剖宫产和顺产的婴儿其肠道菌群差异显著。不同出生方式使婴儿接触微生物的时机和部位不同，导致肠道中定植的微生物存在差异。不同的喂养方式也会导致微生物的差异，出生后采用母乳喂养与吃配方奶的婴儿的肠道微生物构成也存在显著差异。婴儿吃母乳时，能够通过乳头和乳汁获得母亲的细菌，而吃配方奶时天天咬着奶嘴，根本接触不到母亲的乳头，这就使婴儿无法从母亲体内获取特定的有益微生物。所以，微生物从母亲传递给婴儿的过程被阻断后，可能导致婴儿健康和大脑发育异常等一系列问题。

自闭症儿童的消化道症状也许就是由特定的肠道微生物引起的，而肠道早期定植的微生物出现异常很有可能会干扰大脑发育，引起或促进后代出现自闭症症状。自闭症儿童在1岁以前开始出现症状，大多数发病都是在3岁以内，这与婴儿肠道菌群发育过程的时间节点具有相似性，可能婴儿的大脑发育需要伴随肠道微生物的发育而完成。

目前，研究人员已经鉴定出了几种与自闭症相关的肠道微生物，包括梭菌属（Clostridium）、普氏菌属（Prevotella）、粪球菌属（Coprococcus）、脱硫弧菌属（Desulfovibrio）、萨特菌属（Sutterella）细菌和白色念球菌属（Candidaalbicans），这些菌在自闭症患者体内与正常对照组都存在显著差异。同时，在整体上厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）的比例也与正常对照不一样，所以有充足的理由怀疑自闭症是婴儿早期肠道微生物发育异常导致的。

2017年，一项来自意大利农业生物和生物技术研究所的研究发现，自闭症患者肠道微生物中的细菌和真菌与健康对照存在差异。研究人员招募了40名临床诊断为自闭症的受试者（31名男性，9名女性，平均年龄11.1岁），依据儿童自闭症评定量表（Childhood Autism Rating Scale，CARS）得分，在这40名自闭症儿童中有36人属于严重自闭症（CARS值＞37），有4人属于中度自闭症（CARS值从30～36）。此外，他们还找来了与之年龄和性别匹配的40名健康受试者（28名男性，12名女性，平均年龄9.2岁）作为对照组。通过提取粪便DNA并进行高通量测序，检测肠道细菌和真菌，结果发现自闭症患者肠道中拟杆菌门（Bacteroidetes）比对照组显著降低，而厚壁菌门（Firmicutes）与拟杆菌门的比值明显增加。以往研究发现，厚壁菌门与拟杆菌门的比值增加预示着其体内炎症水平比较高，比如患有炎症性肠病（IBD）和肥胖的人肠道中这两种菌的比值都比较高。在属水平上，无论是自闭症还是健康对照，肠道中双歧杆菌（Bifidobacterium）、拟杆菌（Bacteroides）、粪杆菌（Faecalibacterium）等细菌的比例都较高。而普氏菌（Prevotella）在自闭症患者肠道中的比例非常低。

在肠道菌群多样性方面，自闭症组和对照组细菌多样性差别不大，但自闭症组与健康对照组在肠道微生物整体构成上差别显著。自闭症患者肠道中有几种菌的比例明显降低了，如Alistipes、嗜胆菌属、Dialister、小杆菌属、帕拉杆菌属、韦荣球菌等，而肠道中的Collinsella、棒状杆菌属、Dorea和乳酸杆菌属显著增加。不可思议的是，乳酸杆菌属这种常见的有益菌在自闭症患者肠道菌群中的比例反而更高。

便秘是ASD患者常见的胃肠道问题，研究人员比较了便秘和非便秘患者肠道微生物群。发现肠道中的Gemmiger和瘤胃球菌（Ruminococcus）越多，便秘症状越轻；相反，这两种菌越少，便秘症状也越重。因此，这两种菌可能具有保护作用。另外，大肠埃希杆菌属、志贺杆菌属和梭状芽孢杆菌XVIII群的细菌越多，肠道症状越严重，便秘的个体肠道中上述菌的比例也更高，说明这两类菌可能是“破坏分子”。已经有多个研究证实，特别是梭状芽孢杆菌在自闭症患者的体内更多，其中梭状芽孢杆菌XVIII群是可以产生外毒素并促进炎症发生的菌，所以它们可能促进了炎症和自闭症的发生。

上面提到的都是细菌，在肠道真菌上两组之间也存在差异。与细菌类似，自闭症组和对照组在整体真菌构成上存在显著差异。假丝酵母属在自闭症患者肠道中要比正常人高出不止2倍。已有研究发现，肠道真菌生态失调会影响自闭症的发生，肠道中白色念珠菌在自闭症患者体内明显升高。目前，比较流行的一种干预自闭症的饮食的主要理论基础就是通过控制饮食，试图抑制肠道酵母菌的增殖，进而缓解自闭症的症状。

除此之外，有研究发现肠道微生物特别是某些种类的乳酸杆菌，可以提供色氨酸衍生的芳烃受体配体，刺激免疫系统产生IL-22、IL-17等免疫因子，从而抑制肠道真菌的过度增殖。

因此，未来或许可以通过改变自闭症患者的肠道微生物，恢复微生物群落结构来缓解或治疗自闭症，那个时候“星星的孩子”就会在地球上拥有更多的小伙伴。