去偶联的BAs更疏水，更容易随粪便排出。BSH活性高的细菌促进BA的去偶联。相反，另一个重要是BSH活性较低的Bacteroidetes并没有被LGG改变。这些结果表明，Z-Gu和Gly-MCA对肠道FXR的抑制作用主要是由于药物的拮抗作用，而非菌群的改变。LGG处理显著增加粪便总BAs。为了进一步确定BA的排泄，还对尿液进行了分析。由于MRP4不是FXR的靶点，结果提示LGG-FXR与肾脏BA排泄无关。Z-GGly-MCA均未抑制LGG对尿液BA排泄的升高。......
2023-11-16
肠道FXR活化抑制削弱了LGG的保护性效果
【摘要】：研究人员推测，抑制 FXR活化可能会减弱LGG的有益作用。为了验证这一假设，小鼠接受了肠道特异性药物FXR抑制剂——Gly-MCA的处理。这些数据清楚地表明，肠道FXR的抑制足以降低LGG对BDL小鼠BA相关肝纤维化和损伤的保护作用。图5-3-2Z-Gu对FXR的整体抑制减弱LGG的效用图5-3-3肠道FXR影响LGG对肝脏炎症的保护作用
上述数据表明FXR参与了LGG介导的BA合成减少。研究人员推测，抑制 FXR活化可能会减弱LGG的有益作用。为了验证这一假设，对经历BDL后11天的小鼠灌胃LGG和/或Z-Gu。Z-Gu处理缓解了LGG造成的血清AST和ALP水平降低（图5-3-2A）。Z-Gu对FXR的整体抑制显著减弱了LGG对BDL小鼠肝脏损伤和纤维化的保护作用（图5-3-2B、C）。同样的，Z-Gu处理显著抑制了LGG降低的α-SMA和Collagen-ImRNA表达水平（图5-3-2D）。LGG和Z-Gu均未改变血清BA水平（图5-3-2E）。然而，Z-Gu处理显著减弱了LGG对肝脏BA水平的降低作用（图5-3-2E），LGG或Z-Gu的肠道BA水平则无明显变化（图5-3-2E）。如预期所料，LGG导致的肠内Fgf15和Shp的mRNA表达增加（图5-3-2F）和肝脏Cyp7a1的mRNA水平下降几乎均被Z-Gu处理所抑制（图5-3-2F），同时Z-Gu处理也显著抑制肝脏Shp和Bsep mRNA的表达（图5-3-2F），证实了Z-Gu对FXR的整体抑制作用。
研究者进一步推测，肠道特异性FXR的抑制是LGG有益作用受影响的原因。为了验证这一假设，小鼠接受了肠道特异性药物FXR抑制剂——Gly-MCA的处理。Gly-MCA是一种新型口服小分子肠道选择性FXR抑制剂，不被肠道细菌的胆汁盐水解酶（BSH）水解。正如所料，Gly-MCA未抑制肝脏Shp的mRNA表达，但完全抑制了肠道Shp的mRNA水平，说明Gly-MCA抑制FXR的肠道特异性。LGG可显著提高BDL小鼠回肠Fgf15mRNA水平和血清FGF15蛋白水平，Gly-MCA则完全抑制其表达。因此，Gly-MCA处理显著增加了LGG治疗造成的BDL小鼠血清C4水平、肝脏Cyp7a1 mRNA表达、肝脏BA水平和总胆汁酸池大小的降低。Gly-MCA显著降低了LGG对肝脏损伤和纤维化的保护作用。此外，与LGG治疗小鼠相比，Gly-MCA处理小鼠的α-SMA和Collagen-I增加。LGG介导BDL小鼠血清AST和ALP水平的降低程度也被Gly-MCA所减少（图5-3-3F）。这些数据清楚地表明，肠道FXR的抑制足以降低LGG对BDL小鼠BA相关肝纤维化和损伤的保护作用。
图5-3-2 Z-Gu对FXR的整体抑制减弱LGG的效用(www.chuimin.cn)
图5-3-3 肠道FXR影响LGG对肝脏炎症的保护作用
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2023-11-01
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