为了研究汉族肥胖者肠道菌群的改变是否与宿主体内循环代谢物有关，对肥胖组和对照组人群的血清进行了非靶向代谢组学分析。氨基酸的靶向代谢组学进一步证实了瘦人和肥胖者之间代谢物的差异。综上所述，肠道微生物群的改变，特别是肥胖者肠道内拟杆菌属的减少可能与循环中较高的AAA和BCAA浓度有关。以上数据表明，肠道菌群的代谢可能与血清中肥胖相关氨基酸的水平有关。图11-1-3肠道微生物与血清氨基酸的关系......
2023-11-16
肠道微生物与肝纤维化：微生物与人类健康的关系
【摘要】：益生菌LGG通过抑制小鼠肝脏胆汁酸合成和促进胆汁酸排泄来预防肝纤维化，胆汁淤积性肝病的特点是肠道菌群失调和肝脏毒性胆汁酸过量。LGG治疗明显减轻了BDL小鼠的肝脏炎症、损伤和纤维化，并显著降低了肝脏BAs。因此，可以得出补充LGG可通过增加肠道FXR/FGF15信号通路介导的对BA从头合成的抑制作用来降低肝脏BA，并增加BA的排泄，从而防止BA过量诱导的小鼠肝损伤和纤维化。研究者评估了肝脏和肠道组织的炎症反应和系统性炎症。
益生菌LGG通过抑制小鼠肝脏胆汁酸合成和促进胆汁酸排泄来预防肝纤维化，胆汁淤积性肝病的特点是肠道菌群失调和肝脏毒性胆汁酸（BAs）过量。肠道菌群的改善和BA合成的抑制是治疗胆汁淤积性肝病的潜在策略。本研究的目的是探讨益生菌——鼠李糖乳杆菌GG（Lactobacillus rhamnosus GG，LGG）对胆管结扎（BDL）小鼠和Mdr2－/－小鼠的肝胆汁酸合成、肝损伤和肝纤维化的影响及其作用机制。研究者使用整体和肠道特异性FXR抑制剂来分析FXR的作用。LGG治疗明显减轻了BDL小鼠的肝脏炎症、损伤和纤维化，并显著降低了肝脏BAs。肝脏牛磺酸-β鼠胆酸浓度（T-βMCA）（一种FXR拮抗剂）在BDL小鼠中显著增加，在LGG治疗小鼠中显著减少；而鹅去氧胆酸（CDCA）（一种FXR激动剂）则在BDL小鼠中降低，在LGG治疗小鼠中正常。LGG治疗后成纤维细胞生长因子（FGF15）在血清及回肠中明显表达升高，随后降低了BDL和Mdr2－/－小鼠肝细胞胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）和BA的合成。在分子水平上，这些变化被BDL小鼠体内的整体和肠道特异性FXR抑制剂逆转。此外，LGG治疗改变了肠道菌群，这与BDL和Mdr2－/－小鼠中BA去偶联增加和粪便、尿液BA排泄增加有关。体外研究表明，LGG抑制了Caco-2细胞中T-βMCA对FXR和FGF19表达的抑制作用。因此，可以得出补充LGG可通过增加肠道FXR/FGF15信号通路介导的对BA从头合成的抑制作用来降低肝脏BA，并增加BA的排泄，从而防止BA过量诱导的小鼠肝损伤和纤维化。
动物实验采用雄性C57BL/6J小鼠（8周龄）和Mdr2－/－小鼠（7周龄）。将雄性C57BL/6J小鼠（记为BDL小鼠）按照BDL操作和灌胃给药种类分为6组：A.假手术组；B.胆管结扎（BDL）手术组；C.BDL＋LGG；D.LGG；E.BDL＋LGG＋Z-没药甾酮；F.BDL＋LGG＋Gly－MCA。其中，A组假手术组小鼠除胆管结扎和切除外，均采用与BDL相同的手术方法；B组用阿弗丁腹腔麻醉小鼠后用非吸收性手术缝线双结扎胆管。C～F组LGG操作则采用活LGG（生理盐水悬液）109CFU/d连续灌胃11天，A、B组小鼠灌胃等量生理盐水。E～F组分别采用Z-没药甾酮（Z-Gu，整体FXR抑制剂）和Glycine-β-muricholic酸（Gly-MCA，肠道特异性FXR抑制剂）按照每天每千克体重10mg剂量进行灌胃。对于Mdr2－/－小鼠，给予上述相同剂量的LGG或生理盐水灌胃2周。此外，还进行了Caco-2细胞培养实验，采用CDCA或CDCA＋T-βMCA或活LGG刺激。
结果LGG治疗改善BDL小鼠的肝损伤和纤维化研究者假设益生菌LGG可能对BA诱导的胆汁淤积性肝病具有保护作用。在小鼠身上进行BDL并进行11天的随访，在此后的每天给予LGG。与假手术组相比，BDL组小鼠的血清ALT、AST和ALP活性、总胆红素和直接胆红素水平显著升高。LGG治疗显著降低BDL小鼠血清AST、ALP和直接胆红素水平，并有降低血清ALT和总胆红素水平的趋势（图5-3-1A）。与假手术小鼠相比，BDL小鼠的肝脏形态发生严重改变，包括肝细胞坏死、弥漫性严重/高胆管增生、门脉水肿和轻度门脉浸润。LGG治疗明显改善了这些肝脏形态改变（图5-3-1B）。在BDL小鼠中门管区可见明显的纤维化，而LGG治疗明显减轻（图5-3-1B、5-3-1C）。结果显示，BDL手术导致肝脏Collagen-I升高，胶原蛋白是纤维化肝脏中最丰富的细胞外基质蛋白，而LGG治疗组肝脏胶原蛋白含量明显降低（图5-3-1B、D）。肝纤维化标志物——α-SMA、Collagen-I、Collagen-III、Tgf-β、Timp-1和Mmp-2的mRNA表达在BDL小鼠中显著增加，在LGG治疗小鼠中显著减少（图5-3-1E）。研究者评估了肝脏和肠道组织的炎症反应和系统性炎症。BDL使肝脏F4/80蛋白以及F4/80、TNF-α、IL-6和IL-1β的mRNA水平显著升高，在LGG治疗组显著降低（图5-3-1F）。BDL老鼠的血清TNF-α和IL-6水平被LGG治疗降低（图5-3-1F）。这些结果表明，LGG治疗可抑制BDL诱导的炎症反应。(www.chuimin.cn)
图5-3-1 LGG处理影响BDL小鼠炎症反应
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2023-11-16
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