AIH中微生物功能性失调：影响人类健康

2023-11-16 理论教育版权反馈

【摘要】：在AIH微生物组中，包括细菌趋化性在内的细胞运动性显著降低。数据结果表明，AIH微生物菌群失调的特征是细菌多样性较低，并且11个细菌属中的相对丰度发生了变化。最显著的发现是在AIH患者中高度富集的韦荣球菌属与疾病活动有关。与健康对照组相比，AIH患者的粪便微生物组表现出降低的物种丰富度和均匀度。因此，迫切需要发现用于评估AIH中的肝脏炎症和纤维化的非侵入性生物标记。

为了研究AIH和对照之间微生物群落的功能和代谢变化，基于16S rRNA数据推断宏基因组，并使用PICRUSt分析了肠道菌群的功能潜力。LEfSe分析确定了32种KEGG类别，所有未使用类固醇的AIH（n＝119）和对照（n＝132）之间的丰度差异显著（P＜0.05）。用MaAsLin控制混杂因素后，仍然有17个功能模块与疾病状态显著相关（P＜0.05，图5-2-5）。研究人员还发现脂多糖（LPS）诱导促炎性细胞因子的生物合成相对于对照组在AIH微生物组中似乎过度表达，这可能与AIH观察到的较高的TNF-α和IL6血清水平有关。此外，与多种氨基酸代谢有关的功能模块已发生变化。在AIH微生物组中，包括细菌趋化性在内的细胞运动性显著降低。

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图5-2-5　预测宏基因组的功能分析

越来越多的证据表明，肠道微生物组的改变与几乎所有已知的肝病或免疫系统疾病有关。本研究中，通过16S rRNA基因描述了一个大型且新近诊断出的AIH人群的粪便微生物组的群落结构。数据结果表明，AIH微生物菌群失调的特征是细菌多样性较低，并且11个细菌属中的相对丰度发生了变化。基于微生物的特征，建立了具有区分疾病状态的能力的模型。最显著的发现是在AIH患者中高度富集的韦荣球菌属与疾病活动有关。与健康对照组相比，AIH患者的粪便微生物组表现出降低的物种丰富度和均匀度。低细菌多样性在各种疾病中屡有报道，被认为是肠道营养不良的主要类型之一。在先前的研究中，PBC和对照之间的样品内多样性差异不大，物种丰富度差异较小，PBC的均匀度降低。AIH的肠道功能障碍是由韦荣球菌、链球菌、克雷伯菌和乳酸菌的相对丰度增加以及7种细菌的丰度降低所引起的。在AIH中扩展的属研究中也被证明富含PBC和PSC中的粪便微生物群。

在本研究中，韦荣球菌属显示出与AIH最显著的关联。韦荣球菌与高水平的AST和晚期肝炎相关。先前的研究表明韦荣球菌产生了LPS，这与本研究的发现一致，即LPS的生物合成在AIH的肠道微生物组中更加丰富。先前的研究分析了AIH患者的口腔微生物群，还发现AIH中韦荣球菌的相对丰度增加，这与唾液中IL-1β、IL-8的含量呈正相关。据报道也与几种严重的炎症有关，包括反复发作的克罗恩病、骨髓炎和心内膜炎。(www.chuimin.cn)

除相关证据外，小鼠模型还显示出肠道微生物在促进肠道内外的炎症或扰动免疫稳态的过程中起着重要作用。AIH粪便中专性厌氧菌的减少和兼性厌氧菌（包括链球菌、克雷伯菌和乳杆菌）的扩增，表明微生物群落向更具耐氧性的微生物转移。许多厌氧性肠道菌群，例如瘤胃球菌科、协球菌科和链球菌科中的菌种，通过膳食纤维的发酵产生短链脂肪酸（SCFA）。SCFA通过消炎作用对健康产生有益作用。微生物群减少SCFA的产生会增加小鼠的腔内氧气浓度，从而导致兼性厌氧菌的扩增。用兼性厌氧菌替代厌氧菌可能是不同疾病条件下的常见表现，包括慢性肝病。组织学是准确诊断AIH所必需的，并且在疾病管理中也很重要。因此，迫切需要发现用于评估AIH中的肝脏炎症和纤维化的非侵入性生物标记。

在本研究中，由韦永菌、乳杆菌、链球菌和梭菌组成的模型能够准确区分AIH和健康对照，随后进行验证。研究显示，随着疾病从轻度炎症发展到严重炎症，这些结果为无创性粪便测试有助于诊断和分层AIH个体的潜力提供了暗示性证据。除了明显增加的“LPS生物合成”途径外，推断的AIH的基因组还以参与氨基酸生物合成和代谢的模块功能障碍为特征。例如，在AIH的微生物组中色氨酸代谢发生了变化，色氨酸被肠细菌降解为几种吲哚衍生物。吲哚是芳烃受体（AhR）的配体，它通过分泌IL22来促进上皮屏障功能。此外，AIH微生物组中的精氨酸代谢耗竭，导致免疫调节水平的下降，多胺在肠黏膜和驻留免疫细胞的发育和维持中也起着重要作用。先前的研究表明AIH与肠道通透性异常和肠道微生物组功能异常有关，这项研究在24个AIH和8个健康对照中比较了双歧杆菌、乳杆菌、大肠杆菌和肠球菌的16S rDNA基因，发现AIH中双歧杆菌和乳杆菌的表达不足。这一结果与本研究结果存在差异，因为本研究中使用了更大的队列，包括未接受类固醇治疗的患者。

最近的一项研究表明，在遗传易感的小鼠模型和包括AIH在内的自身免疫性患者中，鸡肠球菌可以转运到肝脏并触发自身免疫应答。在本研究中，粪便样本中鸡大肠杆菌的相对丰度非常低，并且AIH和对照之间没有显著差异。本研究的主要优势包括在类固醇治疗开始之前收集样品，使用大量研究对象以及活检证实的AIH的详细表型分析。首先，利用16SrRNA基因测序而不是宏基因组测序是该研究的一个缺点，它限制了物种水平和功能分析方面的数据解释。其次，本研究的发现可能受到诸如药物、饮食摄入和环境因素等混杂因素的影响。尽管在分析中对抗生素和UDCA的使用进行了调整，但药物的混杂效应可能尚未得到彻底评估，只是简单地将抗生素或UDCA暴露的协变量视为二分法，而不考虑剂量效应，这可能会扭曲它们对肠道微生物组成的影响。此外，在本研究中未考虑其他药物，例如质子泵抑制剂。第三，这是一项单中心研究，可能会限制基于微生物群的诊断模型的应用。本研究提供了关联而不是因果关系的证据，有必要进行进一步的研究来评估与疾病相关的细菌，是否以及如何在AIH发病机理中的免疫功能障碍和肝脏炎症中发挥作用。

自身免疫性肝炎是一种慢性的，免疫介导的肝病，其特征是肝细胞破坏，循环中自身抗体的存在和IgG血清水平的升高。本研究分析了一个大型且特征明确的新诊断AIH人群中肠道微生物组的情况，在类固醇治疗之前收集了样本，包括有肝活检的个体，因此含有组织学数据。本研究的发现有助于确定AIH的肠道营养不良以及与疾病严重程度的关系，为疾病发病机理提供了新颖的见解，也增加了在AIH分层中使用非侵入性生物标志物的可能性。

AIH中微生物功能性失调：影响人类健康

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