肠道微生物与冠心病的联系

2023-11-16 理论教育版权反馈

【摘要】：目前，肠道微生物群与CAD发展之间的因果关系尚不清楚，因为其他因素，如年龄、性别和种族等，不仅会影响肠道微生物群和胆固醇水平，而且还会影响的饮食，这是影响肠道微生物群和全身胆固醇水平的另一个组成部分。原发性和继发性胆汁酸比值可能与高胆固醇血症和CAD的发生有关。

到目前为止，已经有人认为肠道微生物群的改变与代谢紊乱如肥胖、糖尿病和心血管疾病，包括动脉粥样硬化、血脂异常、高血压和心力衰竭有关（与年龄、性别和宿主遗传学无关）。这种联系可以通过直接（通过代谢物）和间接途径（通过免疫系统）实现。肠道微生物群在维持宿主健康方面发挥着多重关键作用，包括帮助宿主获得营养和能量、维持肠上皮内稳态、促进药物代谢和毒性、免疫系统反应以及抵御病原体。

这些微生物还可以产生微生物产物，如尿毒症毒素、胆汁酸、氧化三甲胺（TMAO）、短链脂肪酸（SCFA）、脂多糖（LPS）、一氧化氮、维生素K、维生素B复合物、肠道激素和神经递质，它们可以改变宿主的新陈代谢和在健康和疾病状态下影响身体功能。例如，对动脉粥样硬化的易感性已经被证明可以通过小鼠模型中的微生物群移植进行转移。

迄今为止，许多传染源与动脉粥样硬化有关，包括幽门螺杆菌、巨细胞病毒、丙型肝炎病毒、肺炎衣原体和牙龈卟啉单胞菌。

Mitra等人的一项研究结果表明，在有症状和无症状的动脉粥样硬化斑块之间，微生物群表现出差异，无症状斑块有更多的宿主微生物群，包括卟啉单胞菌科、拟杆菌科、微球菌科和链球菌科。与此相反，有动脉粥样硬化斑块中含有越来越多的致病菌，包括螺旋杆菌科、奈瑟菌科和thiotrichacaea。

此外，由于肠道微生物群整体状态的破坏而导致的肠道微生物群失调与炎症的增加有关，炎症与动脉粥样硬化的发展有关。

肠道菌代谢产物被认为是主要不良心血管事件的标志物。然而，肠道菌群与不同阶段的CAD病理生理学之间的关系仍有待系统研究。

通过对161名CAD患者和40名健康对照者的多组学分析（v3～v4区16S rRNA基因测序和代谢组学分析），发现肠道菌群和代谢产物的组成随CAD严重程度而显著变化，并鉴定出29个代谢模块，分别与CAD表型呈正相关或负相关。同时，细菌共丰度群（CAG）在CAD的不同阶段具有特征性变化，以罗斯菌属、克雷伯菌、梭菌属IV和瘤胃球菌科为代表。结果表明，某些细菌可能通过调节宿主的代谢途径，如牛磺酸、鞘脂、神经酰胺和苯的代谢，影响动脉粥样硬化。此外，还构建了基于微生物和代谢产物差异水平的疾病分类器，用于区分病例与对照组，甚至能够准确区分稳定的冠状动脉疾病与急性冠状动脉综合征。

总的来说，健康对照组和不同的冠状动脉疾病亚型的肠道菌群的组成和功能不同的研究确定了肠道菌群特征与代谢物循环之间的关系，为进一步研究动脉粥样硬化发病机制中宿主与肠道菌群的相互作用提供了新的方向。

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图4-1-1　CAD发病和发展相关的主要血清代谢物模块的鉴定

注：a.血清代谢物模块和主要CAD表型之间的斯皮尔曼相关性。b.血清代谢物模块和主要CAD风险因子指标之间的斯皮尔曼相关性。c.盒子图显示，根据Wilcoxon秩和检验，血清代谢物模块在不同组间发生显著改变。

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图4-1-2　不同CAD组间具有显著差异的重要细菌共丰度群的鉴定

注：a.显示与肠道微生物变异显著相关的最主要的宿主因子的条形图。b.不同CAD亚群中24个细菌共丰度群的相对丰度。c.OTU层次网络图显示不同组别OTU的丰富程度。

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图4-1-3　肠道菌群组成、宿主代谢特征和主要CAD表型之间的相互关系

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图4-1-4　诊断结果通过CAD严重性的受试者操作特征（ROC）曲线显示

此外，肠道微生物群有能力导致血脂成分的实质性变化，从而影响冠状动脉疾病的发展。例如，厚壁菌如罗伊乳杆菌与高密度脂蛋白相关，而Eggerthella属与低密度脂蛋白相关。

目前，肠道微生物群与CAD发展之间的因果关系尚不清楚，因为其他因素，如年龄、性别和种族等，不仅会影响肠道微生物群和胆固醇水平，而且还会影响的饮食，这是影响肠道微生物群和全身胆固醇水平的另一个组成部分。因此，体内胆固醇的调节是一个复杂的机制，其中的各种因素在一个多方面的系统中交织在一起。肠道微生物群可以直接（通过代谢物）和间接（通过免疫系统）导致CAD。因此，需要进一步的研究，以了解潜在的机制，并确定哪些微生物菌株或其代谢物负责CAD的发展。

3.1　肠道菌群对CAD的直接影响

肠道微生物可以通过代谢产物如胆汁酸、粪甾醇、短链脂肪酸和三甲胺–N氧化物的产生直接影响高胆固醇血症和CAD的发育。(www.chuimin.cn)

3.1.1　肠道微生物与胆汁酸

肠道微生物可以影响肝脏胆固醇代谢的调节，并在改变胆汁酸中发挥作用，从而影响全身胆固醇水平。肠腔胆固醇和饮食的外源性和内源性来源，以及影响免疫系统和CAD发育的肠道微生物机制。

胆汁酸由限速酶胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）形成，是肝脏中胆固醇的主要代谢产物，有助于脂肪、营养物质和亲脂维生素的吸收，也有助于调节脂质、葡萄糖和能量代谢。初级胆汁酸与氨基酸、牛磺酸或甘氨酸结合形成胆汁盐，分泌到胆汁中并储存在胆囊中，直到它们释放到小肠，在小肠中乳化脂肪并形成胶束，这些胶束又被吸收到肠细胞中。在肠道中，初级胆汁酸，如胆酸（Ca）和鹅去氧胆酸（CDCA）被肠道微生物和胆盐水解酶（BSH）去结合，形成次级胆汁酸，包括脱氧胆酸（DCA）、石胆酸（LCA）和熊去氧胆酸（UDCA）。

腔内所有共轭和未结合的胆汁酸可被重新吸收（95%）并转运回肝脏，但UDCA和LCA除外，它们大多在粪便中排出。肠道内胆汁酸等信号分子也能激活核受体法尼样X受体（FXR）和膜G蛋白偶联的胆汁酸受体Gpbar-1（akaTGR5）。通过这一机制，胆汁酸可以下调胆汁酸的合成，从而导致胆固醇水平升高。

胆汁酸激活FXR的顺序为CDCA＞DCA＞LCA＞CA，FXR可诱导成纤维细胞生长因子19（FGF19）激活成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4），抑制CYP7A1下调胆汁酸合成。FXR还可以通过增加ATP结合盒B亚家族成员11（ABCB11）的表达，减少肝细胞对胆汁酸的摄取，增加胆汁酸的分泌。原发性和继发性胆汁酸比值可能与高胆固醇血症和CAD的发生有关。例如，在Myerhofer等人的一项研究中，心力衰竭患者的血浆原发胆汁酸减少，继发胆汁酸与原发胆汁酸的比例更高，胆汁酸也可以通过以下途径在心血管功能中发挥作用。

通过调节心房和心室心肌细胞的通道传导和钙动力学及调节血管张力来降低心率。此外，研究人员还提出，在调节胆汁酸比例时，如果处于不平衡和不健康状态的菌群占大多数时，可能导致继发胆汁酸减少，从而增加初级胆汁酸（如，CDCA），激活FXR，降低胆汁酸生成，从而增加胆固醇和CAD的发展。因此，肠道微生物群及其相关的潜在机制需要进一步研究。

3.1.2　肠道微生物与胆固醇

某些肠道微生物群长期以来一直被认为具有将可吸收胆固醇转化为粪甾醇的能力，这是一种还原的不可吸收粪甾醇，可在粪便中排出。

人体内的粪甾醇的产生开始于生命第一年的后半段，并与性别相关，年轻女性比年轻男性具有较高的转化能力。

此外，目前认为人类群体中微生物胆固醇到粪甾醇的转化率是双峰的，高转化率显示几乎完全的胆固醇转化，而低转化率显示粪甾醇含量不到粪便中性固醇含量的1/3。迄今为止，分离出的降胆固醇菌株仅限于真杆菌属和拟杆菌属，但仍有许多有待发现。使用动物模型，口服E.coprostanoligenes导致饮食诱导的高胆固醇血症兔的血浆胆固醇浓度显著降低，并在最后一次细菌喂养后持续至少34天。

对于人体模型，已经有许多关于肠道胆固醇代谢的研究，并且已经提出了人类血清胆固醇与人类粪便中粪烷醇/胆固醇比率与粪便中粪甾醇/胆固醇的比值呈反比。然而，这些研究采用了非常小的样本量，样本群体的变化有限，缺乏不同的人口背景，包括未能成功地分离出导致粪甾醇/胆固醇转化的特定微生物菌株。此外，参与胆固醇在肠道内转化为粪甾醇的基因或酶仍然未知。

3.1.3　肠道微生物与短链脂肪酸

SCFAs是一种微生物衍生的代谢物，由复杂的碳水化合物发酵形成，影响宿主的一系列过程，如宿主微生物信号、能量利用和结肠pH的控制，从而影响微生物群的组成和肠道运动。在前面的文章中也多次提到短链脂肪酸主要有乙酸、丙酸和丁酸。

拟杆菌门可以产生乙酸、丙酸，厚壁菌门可以产生丁酸。SCFAs与Alistipes putredinis、拟杆菌、罗斯菌（产丁酸盐的菌）、直肠真杆菌和普氏粪杆菌呈正相关。此外，它们通过调节紧密连接蛋白的表达，在维持肠屏障完整性方面起着不可分割的作用，SCFAs还可以通过阻止胆固醇合成和（或）将其转移到肝脏来降低血脂水平。因此，它们被认为是CAD发展中的一个保护因素。

在某些CAD患者和高血压患者的肠道失调中，通过激活G蛋白偶联受体41（GPR41），产生SCFA的细菌也减少了。因此，他们在体内的作用和目标需要进一步的研究。膳食胆碱、甜菜碱、磷脂酰胆碱、卵磷脂和左旋肉碱参与了TMAO的产生。

3.1.4　肠道微生物与三甲胺-N-氧化物

TMAO是冠状动脉疾病发展的危险因素，平时吃的包括红肉、鸡蛋、鱼、芸苔类蔬菜、花生和大豆等都有这种TMAO。具体来说，TMAO水平的升高与死亡和非致命性心肌梗死或中风的风险增加有关。肠道微生物通过胆碱的产生和中间分子三甲胺（TMA）的产生也在TMAO的产生中起作用。

最近才发现肠道微生物通过磷脂酶D（PLD）酶产生胆碱的能力。微生物介导的TMA分子可以进入宿主循环并进入肝细胞，在那里它被含黄素单加氧酶（FMO）代谢为TMAO，该酶由肝脏、肾脏和其他组织中的FMO基因编码。

因为胆固醇转运的减少和胆汁酸运输、组成和细胞池大小的改变，高TMAO的产生会影响脂质，并导致43%的CAD风险。TMAO还与C反应蛋白（CRP）和内皮功能障碍有关，在肠道通透性增加的情况下，与LPS内毒素水平升高有关。此外，它还会导致钙的释放和血小板的高反应性，从而影响CAD。肠道微生物群对TMAO的产生有重要影响。健康人体内有大量产生TMAO的菌群，厚壁菌门与拟杆菌门的比例为2∶1。在覆盖36个物种的102个基因组中发现了TMA的产生，TMA的产生者包括厚壁菌门、变形菌门、放线菌门。

一项研究发现，来自于厚壁菌门和变形菌门的8种细菌，为生产TMA消耗了60%的胆碱，分别是产氢厌氧菌、天冬酰胺梭菌、C.hathawayi、C.sporogenes、Escherichia fergusonii、Proteus penneri、Providencia rettgeri、Edwardsiella tarda。其他与高TMAO产生相关的肠道微生物包括阿克曼菌、孢子杆菌、普雷沃菌和瘤胃球菌，它们与动脉粥样硬化性冠心病相关。

因此，代谢物包括胆碱、TMA和甜菜碱可以帮助预测CAD的发展。例如，益生菌或药理学干预可以用来抑制或阻断特定的微生物代谢途径，以减少产生TMAO的微生物。

肠道微生物与冠心病的联系

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