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2023-11-16
肠道菌群激活的组织蛋白酶K分泌与M2巨噬细胞的关系
【摘要】：中国学者李瑞等人研究发现组织蛋白酶K是肠道菌群失衡与结直肠癌转移之间的重要中介，结直肠肿瘤细胞分泌的组织蛋白酶K通过激活TLR4-mTOR途径诱导M2型肿瘤相关巨噬细胞的极化，从而加速结直肠肿瘤进展。临床上，CTSK在患者肿瘤组织中的过表达总是伴随着基质中M2型肿瘤相关巨噬细胞比例的增高，并且与肿瘤的转移和预后不良相关。
中国学者李瑞等人研究发现组织蛋白酶K是肠道菌群失衡与结直肠癌转移之间的重要中介，结直肠肿瘤细胞分泌的组织蛋白酶K通过激活TLR4-mTOR途径诱导M2型肿瘤相关巨噬细胞的极化，从而加速结直肠肿瘤进展。
图3-5-9 肠道菌群失调与高CTSK表达及结直肠癌的进展密切相关
研究中，一种与转移相关的分泌蛋白组织蛋白酶K（CathepsinK，CTSK），被认为是肠道菌群失衡与结直肠癌转移之间的重要介质。研究者将MC38细胞植入抗生素处理过的小鼠盲肠中，通过灌胃大肠杆菌来模拟肠道菌群的失衡状态。与对照组相比，在大肠杆菌处理组中检测到较大的原发性肿瘤和较多的肝转移灶，同时伴有较高的LPS分泌和CTSK过表达。CTSK在体内和体外都参与了结直肠肿瘤细胞的侵袭性表型。沉默CTSK或使用其特异性的抑制剂Odanacatib（奥当卡替）完全消除了CTSK增强的结直肠肿瘤细胞迁移和运动。有趣的是，肿瘤细胞分泌的CTSK可以与Toll样受体4（Toll-likereceptor4，TLR4）结合，通过mTOR依赖性途径刺激M2型肿瘤相关巨噬细胞的极化。重组CTSK既不能刺激结直肠肿瘤细胞的生长和转移，也不能诱导TRL4－/－小鼠M2型巨噬细胞极化。与此同时，CTSK可通过刺激M2型肿瘤相关巨噬细胞分泌细胞因子IL-10和IL-17，其反过来通过NFκB途径促进结直肠肿瘤细胞的侵袭和转移。临床上，CTSK在患者肿瘤组织中的过表达总是伴随着基质中M2型肿瘤相关巨噬细胞比例的增高，并且与肿瘤的转移和预后不良相关。
研究发现CTSK是肠道菌群失衡与结直肠肿瘤转移之间的中介因子。更为重要的是，该研究阐明了由CTSK介导的结直肠肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞之间的正反馈回路，从而使CTSK可以作为结直肠癌的一种新的生物标志物和可行的治疗靶点。
图3-5-10 CTSK过表达与结直肠癌的进展及预后不良有关
图3-5-11 外源性CTSK在体内外均有助于结肠直肠癌肿瘤细胞的侵袭表型
3-5-12 CTSK通过诱导M2型巨噬细胞极化促进结直肠癌细胞迁移(www.chuimin.cn)
图3-5-13 结直肠肿瘤细胞分泌的CTSK通过与巨噬细胞膜受体TLR4相互作用激活mTOR通路
图3-5-14 结直肠肿瘤细胞分泌的CTSK
图3-5-15 TLR4 通路对于CTSK诱导的M2型巨噬细胞极化和结直肠肿瘤细胞迁移至关重要
图3-5-16 结直肠肿瘤细胞分泌CTSK通过NF-κB信号通路诱导细胞因子分泌促进结直肠癌细胞侵袭和转移
图3-5-17 CTSK的过表达与结直肠癌组织中M2 型肿瘤相关巨噬细胞的高丰度相关
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2023-10-28
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2023-11-16
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2024-01-26
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