胃癌与菌群多样性-微生物与人类健康

2023-11-16 理论教育版权反馈

【摘要】：另外一项纳入81位研象对象的葡萄牙研究发现与患有慢性胃炎的患者相比，胃癌患者的胃部菌群多样性明显较低。然而，有研究表明胃癌缓和胃部菌群多样性较高。近期，Liu等人研究276例患者特定胃部菌群多样性和丰富度与胃癌发生的关系。通过检测胃癌患者的正常、癌旁和癌组织，研究人员发现与正常胃组织相比，胃癌和癌旁组织的菌群多样性和丰富性降低。目前，胃部菌群多样性与胃癌进展过程是否存在相关性尚不清楚。

高通量测序技术的不断发展为更好地研究胃部菌群提供可能，更重要的是为动态探索从健康发展到胃癌的过程中胃部菌群组成变化提供可能（表3-4-1）。到目前为止，绝大多数关于胃部菌群的研究都集中在肠型胃癌而不是弥漫型胃癌，这可能是因为与弥漫型胃癌相比，幽门螺杆菌感染与肠型胃癌相关性更高。2006年，Bik等人的研究是胃部菌群研究领域的里程碑式研究，该研究通过检测胃镜检查中收集的胃部活检组织标本，描述23名成年人胃部菌群特征。该研究发现128个细菌分型，同时发现胃部菌群，主要包括变形菌门、厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和梭杆菌门。实际上，该研究发现的128个细菌分型中有64个无法经传统培养方法培养。虽然该研究存在样本量小、男女比失衡（23名成年人中22名为男性）等局限性，但是该研究为第一项揭示胃部富含大量微生物以及包括不同类型微生物的研究。同样值得注意的是，这项研究发现了几例经传统诊断试验诊断为Hp阴性的患者的胃活检组织中实际存在幽门螺杆菌。这一发现表明，胃部疾病患者中Hp感染情况可能被低估。

虽然上述研究证实胃部富含微生物，但是研究对象均为具有消化不良等症状而接受胃镜检查的相对健康个体。还有一些研究纳入健康、AG、IM和GC多组研究对象进行胃微生物多样性差异研究。在这些研究中，两项研究胃癌患者和对照组中发现菌属多样性差异，其中1项研究样本量较小（10名非贲门胃癌患者和5名消化不良对照）可能是难以检测组间微生物多样性差异的原因，然而，另一项由Wang等人开展的共纳入315位研究对象（212位慢性胃炎患者、103位胃癌患者）研究也未发现组间α-多样性（Chao1和Shannon指数）存在差异。Shannon指数同时考虑了丰富度（观察到的类群数量）和均匀度（特定类群的相对丰富度），而Chao1丰富度估计值仅考虑了给定样本的物种丰富度。虽然在胃癌和慢性胃炎患者中，这两个多样性指标在统计学上无差异，但Wang等人发现与慢性胃炎患者相比，胃癌患者的细菌载量增加，这是以每微克DNA的16S rRNA基因拷贝数来衡量的。这一结果说明胃酸过少导致的细菌载量增加在胃癌发展过程中起重要作用。

不同于上述两项研究，大部分研究发现了胃癌患者与对照组间胃部菌群多样性存在差异。然而，关于疾病进展和胃部菌群多样性之间的关系尚不清楚。一般说来，所有针对这一问题的研究都是通过在胃镜检查中收集的胃活检组织标本进行高通量测序来分析包括健康到胃癌患者的胃部菌群。部分研究在纳入胃癌患者之外还纳入了胃炎（萎缩性或其他慢性胃炎）或肠上皮化生患者。大多数研究具有相似的研究对象排除标准，包括样品采集前2～6个月内未使用PPI、H2抑制剂、抗炎药或抗生素。Aviles Jimenez等人通过检测患有浅表性胃炎（5位）、IM（5位）和GC（5位）的组织标本来研究胃部菌群变化，该研究发现随着疾病进展过程，胃部菌群多样性（菌属水平）逐渐降低。一项来自中国的队列研究，纳入了21位浅表性胃炎患者、23位AG患者、17位IM患者和20位GC患者，该研究发现与浅表性胃炎相比，患有IM和GC的研究对象的菌群多样性较低。另外一项纳入81位研象对象的葡萄牙研究发现与患有慢性胃炎的患者相比，胃癌患者的胃部菌群多样性明显较低。除此之外，在一项纳入11位研究对象的中国研究中，Hu等人发现与慢性胃炎患者相比，胃癌患者的胃部菌群多样性较低。值得注意的是，尽管样本量很小，但该研究是唯一一项利用宏基因组测序来检测胃部菌群的研究。此外，本研究采用胃脱落细胞标本而非活检组织样本进行分析。

然而，有研究表明胃癌缓和胃部菌群多样性较高。虽然具有相似的研究对象排除标本，但是一项纳入31位慢性胃炎、IM和GC研究对象的来自韩国的研究发现胃癌患者的胃部菌群均匀度和丰富度均高于其他两组对象。一项纳入32位中国研究对象（12位胃癌患者、20位功能性消化不良患者）的研究得到相似结果，该研究表明与消化不良的研究对象相比，胃癌患者的菌群丰富度和多样性较高。

上述所有研究都比较了胃癌患者与患有其他胃部疾病患者的胃部菌群多样性。近期，Liu等人研究276例患者特定胃部菌群多样性和丰富度与胃癌发生的关系。通过检测胃癌患者的正常、癌旁和癌组织，研究人员发现与正常胃组织相比，胃癌和癌旁组织的菌群多样性和丰富性降低。这一发现表明胃部菌群的丰富度不仅在萎缩性胃炎到胃癌的进展过程中存在差异，而且在同一胃癌患者的不同部位微生态环境不同。(www.chuimin.cn)

目前，胃部菌群多样性与胃癌进展过程是否存在相关性尚不清楚。虽然一些研究使用了相似的数据收集方法、排除标准、高通量测序技术以及多样性指标（Shannon或Chao1指数），但目前对于胃微生态多样性与胃癌的关系还未达成共识。从机制角度，菌群多样性的升高或降低都可能与胃癌进展过程相关。虽然在90%以上的急性胃炎患者的胃组织中发现了Hp感染，但是在大多数AG、IM和GC患者的胃组织中未发现Hp感染，即使其血清学检查显示阳性。该结果说明Hp感染可能在胃癌发展的后期消失（表3-4-2）。Hp感染阴性和泌酸减少可能促进其他微生物在胃中定植。Hp感染可能会导致AG发生和胃内pH升高，进而导致胃内定植菌增多，微生态环境复杂（表3-4-2）。然而，也可能的是，与Hp感染相关的炎症将产生不适宜大多数微生物生存的胃环境，从而导致本来微生物较少的胃部微生态环境更加受限。除此之外，这些研究还需考虑的另一个因素是，上述中国、瑞典、墨西哥、葡萄牙和马来西亚的研究所纳入的研究对象的种族是较为相同的，然而各项研究仅纳入来自单一民族的研究对象。众所周知，饮食习惯是影响胃部菌群的重要因素之一，目前尚不清楚种族因素如何影响健康人的胃部微生态环境，更不用说胃部菌群在胃癌进展过程中的潜在影响了。因此，开展大规模、多中心、多种族的从正常到胃癌进展过程中个体胃微生态变化过程的研究是极有必要的。

表3-4-2　胃癌与胃部菌群多样性的相关研究

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