肠道微生物：肝癌风险大增

2023-11-16 理论教育版权反馈

【摘要】：由于常见的非细菌肠道微生物的作用并不是众所周知的，将在本节中专门关注细菌肠道微生物与肝脏疾病的关系。在这里，将介绍肠道微生物如何促进肝癌的发展，重点是肠道微生物在不同疾病阶段和机制的改变，它有助于疾病的进展和肝癌的发展。急性和慢性肝病对肠道微生物群的组成和肠道屏障功能有主要影响，分别导致肠道失调和肠道渗漏。同样，一些研究已经证明肠道微生物在肝病的早期阶段以及动物模型的改变。

肝细胞癌（HCC）是全球癌症死亡的第三大原因。肝癌几乎完全在慢性肝病患者中发展，这是由肝脏损伤、炎症和再生的恶性循环驱动的，这种循环通常跨越几十年。越来越多的证据表明细菌微生物群在促进肝脏疾病的进展和肝癌的发展中起着关键作用。在这里，将回顾肠道微生物促进肝癌发生的机制，重点是肠道渗漏、细菌失调、微生物相关分子模式和细菌代谢物，作为驱动癌症促进肝脏炎症、纤维化和遗传毒性的关键途径。在积累临床研究证据的基础上，提出肠道—微生物—肝轴作为同步预防晚期肝病患者慢性肝病进展和HCC发展的有前途的靶点。将详细回顾治疗模式，并讨论临床环境，其中针对肠道—微生物—肝轴，以防止疾病进展和HCC的发展似乎是有希望的。

过去十年的研究揭示了肠道微生物对健康的关键方面的重要贡献。虽然肠道微生物对宿主有很大的好处，特别是在代谢和免疫方面，但人们也越来越认识到肠道微生物参与疾病过程。除了细菌，肠道微生物还含有古菌、真核生物（如真菌）和病毒。由于常见的非细菌肠道微生物的作用并不是众所周知的，将在本节中专门关注细菌肠道微生物与肝脏疾病的关系。

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图3-2-1　肠道微生物与肝脏的联性(www.chuimin.cn)

细菌肠道微生物不仅通过局部效应促进疾病的发展，如慢性IBD4-5，而且能作用于遥远的部位，如肝脏、心脏、大脑和造血系统。同样，有越来越多的证据表明肠道微生物群通过局部和远距离效应对癌变的重要贡献。由于通过门静脉的连接，肝脏与肠道紧密相连。肝脏不仅从肠道的丰富血液中获得营养，但同时它也是肠道微生物群的第一靶点。微生物相关分子模式（MAMPs），可能通过模式识别受体（PRRs）和微生物代谢物引起炎症反应。多层肠屏障确保肝脏暴露于促炎MAMPs是最小的。然而，慢性肝病（CLD）肠道屏障的衰竭和肠道微生物群的改变导致慢性炎症和肝病的进展，从而增加肝细胞癌（HCC）作为疾病过程的最后阶段的发展风险。在这里，将介绍肠道微生物如何促进肝癌的发展，重点是肠道微生物在不同疾病阶段和机制的改变，它有助于疾病的进展和肝癌的发展。然后，将介绍中断这种疾病促进信号轴的治疗机会，重点是用最有希望的药物和临床环境来测试这些治疗策略。

微生物实体是宿主和微生物之间共生关系的基础。在肠道中，这种分配是通过一个维护良好的多层屏障来实现的。这种屏障依赖于完整的上皮衬里、黏液层、Paneth细胞和杯状细胞、黏膜相关淋巴组织及一些分泌因子，如IgA和防御素。随着肠腔内含量的不断变化和上皮细胞的高周转，肠道屏障是一个高度动态的系统，可以快速调节。由专门的上皮细胞（称为M细胞）连续取样肠道微生物，通过Paneth细胞分泌抗菌肽来调节微生物区系；反之亦然，肠道屏障和上皮细胞受微生物的调节。此外，肠道微生物也抑制了pathobionts的生长，这表现在共生微生物对艰难梭菌感染的保护作用和无菌小鼠感染病原体的易感性增加。胆汁酸是这一复杂系统中的另一个关键因素，通过法尼类X活化受体（FXR）依赖性和表皮生长因子受体（EGFR）依赖性途径调节上皮屏障功能和肠上皮细胞的增殖，并控制肠道细菌的生长和黏附。值得注意的是，胆汁酸在肝脏、细菌微生物群和肠道之间提供了重要的联系。胆汁酸在肝脏中合成后，由细菌代谢，并由肠上皮细胞（IECs）表达的FXR感知，FXR反过来通过FGF19（在小鼠中称为FGF15）途径向肝脏提供反馈。急性和慢性肝病对肠道微生物群的组成和肠道屏障功能有主要影响，分别导致肠道失调和肠道渗漏。大多数关于CLD肠—肝轴的研究都集中在脂多糖（LPS）上，脂多糖是革兰阴性细菌的细胞壁成分，也是通过与跨膜受体Toll样受体（TLR4）结合而产生炎症的最有效的诱导剂之一。平均门静脉LPS水平增加慢性肝损伤慢性酒精摄入使酒精性肝病（ALD）患者外周血内毒素水平从健康人的2.5pg/mL增加到14～19pg/mL。血液LPS水平的增加反映了肠道渗漏，并反映了一些其他改变，如ALD26患者肠道对高分子量聚乙二醇的通透性增加，以及酒精性和胆汁性肝病小鼠模型中FITC-葡聚糖的通透性增加，还有，CLD29患者外周血中细菌DNA（一种公认的TLR9激动剂）的增加。总之，这些发现表明，慢性损伤的肝脏暴露于广泛的TLR配体以及其他细菌产品和代谢物的增加中。这些促炎介质不仅促进了CLD的发展，而且为HCC13-15的发展奠定了基础。肠道屏障失效和肠漏发展的机制尚不完全清楚，很可能是多因素的。促成因素包括胆汁酸分泌减少、细菌失调和随后肠道炎症细胞因子表达增加、免疫系统衰竭和肠—血管屏障通透性增加。虽然广泛的文献已经证明了肠道渗漏的发展，但CLD患者肠道微生物群的变化只是开始被理解。过去几年的研究表明，肝硬化患者肠道微生物群发生了深刻的变化，显示肠杆菌鼻以及典型的口腔在口腔微生物群中发现的菌株，如Veillonellaceae和链球菌科，这与肝硬化中微生物从口腔到肠道的侵袭是一致的。同时，肠道中有益菌丰度降低，如Lachnospiraceae。这些变化似乎是逐渐发展的，因为肝硬化阶段与肠杆菌科正相关，与Lachnospiraceae负相关。同样，一些研究已经证明肠道微生物在肝病的早期阶段以及动物模型的改变。然而，目前对肝病患者肠道微生物区系变化的理解仍然不完整，并受到几个因素的复杂，包括肠道微生物区系的变化可能是特定疾病；晚期肝病患者经常服用改变微生物区系组成的药物，如抗生素、乳果糖或抗酸剂；粪便微生物区系可能不反映CLD中一些最典型的改变，如上消化道细菌过度生长；并且可能有黏附微生物的变化，这些变化没有通过研究腔内微生物来反映。此外，需要精心设计的功能研究，以了解益生菌微生物对肝病的贡献。不仅必须确认失调是肝脏疾病发展和进展的驱动因素，而且还必须确定失调是否有助于CLD的肠道渗漏。

肠道微生物：肝癌风险大增

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