肠道微生物在结直肠癌中的作用

2023-11-16 理论教育版权反馈

【摘要】：动物研究的早期证据支持微生物在结直肠癌发展中的作用。在此背景下，一些研究调查了结直肠腺瘤患者的肠道微生物群。2019年发表的一项研究收集了来自中国616名接受结肠镜检查患者的粪便样本，发现多发性结直肠腺瘤和黏膜内癌病例中微生物群转变明显。

动物研究的早期证据支持微生物在结直肠癌发展中的作用。早在20世纪60年代，人们就在无菌和常规啮齿动物模型中使用致癌物研究肠道微生物群对结直肠癌易感性的影响。1967年发表的一项早期研究表明，肠内微生物群在调节苏铁素对常规鼠的致癌作用方面起着关键作用，而苏铁素对无菌鼠没有致癌作用。在另一项实验中，用致癌物1，2-二甲肼处理无菌鼠和常规鼠，常规鼠有93%患上了结肠肿瘤，而无菌鼠只有21%。随后的研究表明，肠道微生物群（包括Escherichia、Enterococcus、Bacteroides和Clostridium的特定菌）可通过增加1，2-二甲肼诱导的异常隐窝病灶而促进结直肠癌的发生。此外，将结直肠癌患者的粪便移植到无菌和常规小鼠体内，增强了无菌小鼠的肠细胞增殖，并促进了常规小鼠使用偶氮甲烷诱导结肠肿瘤形成。人类研究通常采用宏基因组方法来研究肠道微生物群在结直肠癌中的作用。这些研究表明，结直肠癌相关的肠道微生物群（在此称为结直肠癌微生物群）与作为对照的健康个体的肠道微生物群不同，具有更高的物种丰富度、较低的潜在保护性物种（如，Roseburia）和较高的前致癌性物种（如，Bacteroides、Escherichia、Fusobacterium和Porphyromonas）。这些数据为微生物群在致癌作用上的重要性提供了证据，并确定了可能致癌的潜在核心微生物群。

1.1　结直肠癌的微生物群表现

目前，有大量通过粪便和肠黏膜样本的人体鸟枪法或16S rRNA测序研究来描述结直肠癌微生物群。总的来说，与健康个体的微生物群相比，结直肠癌微生物群表现出一个整体的组成变化（通常称为生态失调），反映了结直肠癌患者不同的生态微环境。除了特定的细菌（包括Bacteroides fragilis、Escherichia coli、Enterococcus faecalis和Streptococcus gallolyticus特定株）在各种关联和机制研究中与结直肠癌独立相关外，人类宏基因组研究发现了与其他细菌的新关联。这些细菌包括Fusobacterium nucleatum及来自Parvimonas、Peptostreptococcus、Porphyromonas和Prevotella属的细菌，它们在结直肠癌患者的粪便和肿瘤样本中表现出更高的丰度。量化和检测这些细菌相对丰度的变化，形成了利用微生物群作为结直肠癌生物标志物的准则。尽管肠道微生物在地理上存在差异，但多项荟萃分析显示结直肠癌与不同人群的若干细菌之间关联恒定。为了纠正合并互相影响和过度分散微生物群数据带来的批次效应，研究者对526个粪便鸟枪法宏基因组数据集进行了meta分析，确定了结直肠癌中包含7个富集细菌的微生物核心。这个核心包括：B.fragilis，一种具有与结直肠癌相关的产肠毒素能力的细菌；4种口腔细菌F.nucleatum、Parvimonas micra、Porphyromonas asaccharolytica和Prevotella intermedia；还有另外2种细菌，Alistipes finegoldii和Thermanaerovibrio acidaminovorans。这些富集细菌与结直肠癌缺失菌的共生网络呈负相关，包括一些已被开发作为益生菌的物种，如丁酸盐产生菌Clostridium butyicum和乳酸菌Streptococcus thermophilus，它们已被用于预防抗生素相关的婴儿腹泻。这两种益生菌可以通过单独或拮抗致病菌株来研究其对结直肠癌的潜在益处。2019年发表的两项粪便宏基因组meta分析研究进一步扩大了这一核心的结直肠癌富集菌群。研究发现，除了细菌，肠道微生物群还包括病毒和真菌，8个地理区域内多达29个核心物种被鉴定为显著富集。此外，对于结直肠癌环境中这些微生物研究中也发现靶向分子或组织学分析已经在人结直肠癌样本中鉴定出巨细胞病毒、John Cunningham（JC）病毒和人乳头瘤病毒，但不同研究数据间还存在矛盾，一些研究报告结直肠癌与这些病毒呈负相关。在非靶向宏基因组研究中分析了74例结直肠癌和92例健康对照，研究者观察到结直肠癌患者肠内病毒组的22个病毒株（包括巨细胞病毒）发生改变，利用它们可以将病例与对照组区分开来，曲线下面积（AUC）达到0.80。此外，2018年发表的一项研究强调了结直肠癌中噬菌体特征的变化，与癌症相关的病毒组主要由温和噬菌体组成，预测它们将成为细菌—病毒群落网的中心。这些研究表明，细菌和病毒之间的跨界联络可能在结直肠癌肿瘤发生中起重要作用。目前也报道了真菌群落的变化——结直肠癌菌群中Malassezia和其他真菌丰度的增加。这些研究的相关分析表明，结直肠癌可能存在跨界微生物相互作用，包括消化道中几种噬菌体和口腔细菌之间的连通性丧失，以及真菌和细菌之间的相互关系增强。(www.chuimin.cn)

1.2　结直肠腺瘤的肠道微生物群

结直肠腺瘤被认为是大多数结直肠癌的前体。由于大多数结直肠癌开始于良性息肉的恶性转化，因此高危的晚期腺瘤是结直肠癌筛查的主要靶点。了解结直肠腺瘤的生物学特性可以为检测以及减少/减缓这些结直肠癌前体进展提供新的策略。结直肠腺瘤既是致癌媒介，也是一种独立的疾病。在此背景下，一些研究调查了结直肠腺瘤患者的肠道微生物群。已有研究报道了结直肠腺瘤肠道微生物群在聚类和多维尺度分析的整体成分变化、生态丰富度更高和微生物株改变，如Fusobacterium丰度的增加。2019年发表的一项研究收集了来自中国616名接受结肠镜检查患者的粪便样本，发现多发性结直肠腺瘤和黏膜内癌病例中微生物群转变明显。阶段特异性分析表明，某些细菌物种丰度如F.nucleatum和Solobacterium moorei随着致癌过程进展表现出进展性增加，而一些物种如Atopobium parvulum和Actinomyces odontolyticus则只在致癌早期阶段丰度增加（多发性结直肠腺瘤和黏膜内癌患者）。此外，针对不同大小和分期的结直肠腺瘤患者真菌的研究还发现了几种真菌门的丰度变化，如担子菌门（Basidiomycota）。这些丰度变化使它们有可能作为早期腺瘤病变的生物标志物，这是目前基于粪便的隐血检测无法满足的临床需要。

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