肠道微生物对肿瘤的影响

2023-11-16 理论教育版权反馈

【摘要】：例如，黏膜处的微生物可参与呼吸和消化道恶性肿瘤的肿瘤微环境，而肿瘤内的微生物能通过多种途径影响肿瘤的发生和发展。肠道微生物群的功能包括帮助排出食物中的毒素，减轻炎症反应，保持宿主细胞生长与增殖的平衡，这均与肿瘤的发生发展存在一定关系。一些微生物结合结肠上皮细胞的E-钙黏蛋白，通过极性的改变或是屏障的破坏，并触发β-联蛋白的活化。宿主和微生物间边界的缺失会导致模式识别受体及其信号级联反应的参与。

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肿瘤的发生多与遗传、环境、生活方式和行为暴露有关。吸烟、酗酒、过度日光暴露、职业环境暴露、空气污染、慢性感染、饮食习惯（进食污染黄曲霉素的食物，或是饮食所导致的肥胖与代谢性疾病），以及缺乏锻炼均与肿瘤的发生有一定关系。另一方面，通过宏观基因组学分析与悉生动物模型结合，研究者们能够更好地分析肠道菌群中某些特定菌种的功能，并且逐渐认识到了肠道菌群在代谢与炎症中的作用，而这两点也恰与肿瘤的发生密切相关。那么，微生物群在肿瘤的发生发展中的作用如何呢？

1.微生物群与肿瘤的关系

微生物群与宿主构成了一个复杂的“超级有机体”，在这种共生关系中，微生物为宿主各方面的生活提供了许多帮助。然而，当宿主控制菌群稳态的调控机制受到破坏，或者微生物群的组成通计环境因素（如感染，饮食或生活方式）的改变而发生变化时，就可能会打破这种共生关系从而促进疾病发生，越来越多的证据显示菌群在癌症发生过程中起到了关键作用。例如，黏膜处的微生物可参与呼吸和消化道恶性肿瘤的肿瘤微环境，而肿瘤内的微生物能通过多种途径影响肿瘤的发生和发展。肠道微生物群的功能包括帮助排出食物中的毒素，减轻炎症反应，保持宿主细胞生长与增殖的平衡，这均与肿瘤的发生发展存在一定关系。

多种微生物被证明与癌症相关，这里将癌症与微生物群落的关系分为初级、次级和三级，初级关系指肿瘤与其局部微环境中菌群的互作，可据此研究菌群介导的癌症治疗，与个性化治疗相结合或预测患者结局；次级关系指肿瘤与其所在组织器官相关的菌群的互作，原发肿瘤微环境中的微生物或可作为肿瘤生物标志物；三级关系指肿瘤与人体其他部位的远端菌群的互作，包括调节抗癌治疗效果、免疫调控、菌群代谢物调节宿主激素/代谢来影响癌症。

微生物和微生物群对于肿瘤发生的作用，无论对宿主的癌变风险是正性作用还是负性作用，主要可以分为三类：第一是改变宿主细胞增殖与死亡的平衡；第二是指导免疫系统的功能；第三是对宿主自身代谢产物，摄入的食物和药物代谢等的影响。

某些肿瘤发生在人体与外界相通的表面，如皮肤、口咽部、呼吸道、消化道和泌尿道，这些部位所携带的菌群使得肿瘤与微生物间的因果关系变得更为复杂。事实上，某种微生物在肿瘤部位的含量丰富并不意味着该微生物一定与疾病直接相关，更不存在因果关系，恰恰相反，微生物还有可能发现肿瘤部位存在更多的氧张力或碳源并利用这些营养物质。在微生物发生变化的部位，或是远离微生物群改变的部位，特定微生物丰度的降低也有可能导致宿主肿瘤的发生风险有所提高。因此，一个用于解释肿瘤相关微生物群数据的严谨框架是不可或缺的。

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图3-0-1　微生物与肿瘤

2.微生物群与肿瘤发生相关机制

总的来说，微生物群影响肿瘤的发生发展主要包括以下三条机制：

（1）细菌毒素可以直接破坏宿主DNA，也可以通过宿主产生超氧化物或含氮物质间接破坏其DNA。当DNA损伤超过了宿主细胞修复能力时，细胞死亡或肿瘤诱发的突变将会发生。

（2）β-catenin信号转导的改变是肿瘤相关微生物的一个较常见的靶点。一些微生物结合结肠上皮细胞的E-钙黏蛋白，通过极性的改变或是屏障的破坏，并触发β-联蛋白的活化。其他微生物通过注入效应物（如CagA或AvrA）来激活β-联蛋白信号转导，导致细胞生长失调，获得干细胞样生长能力以及细胞极性的丧失。

（3）在黏膜屏障破坏的基础上，促炎症通路参与肿瘤的发展。宿主和微生物间边界的缺失会导致模式识别受体及其信号级联反应的参与。由NF-κB和STAT3介导的慢性炎症前馈环路促使癌前病变和非肿瘤细胞发生癌变。

肠道微生物对肿瘤的影响

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