基因决定疾病：揭开生命奥秘

2023-11-03 理论教育版权反馈

【摘要】：完全由基因决定的疾病称为单基因遗传病，此类疾病由特定的基因突变引起。目前已确定了数千种由这种单基因突变导致的疾病，而且每年还不断发现新的病种。尽管单基因遗传病的病种很多，但由于发生率较低，因此总体患病人数所占比例较小。因此，医学上对基因决定的疾病主要着眼于预防，这也是“优生优育”研究领域的主要任务之一。基因决定的疾病，致病基因存在于全身每一个细胞中，要用药物去攻击它非常困难。

完全由基因决定的疾病称为单基因遗传病，此类疾病由特定的基因突变引起。患者的父亲或母亲携带有致病的基因突变，通过父亲的精子或母亲的卵子遗传给子代。目前已确定了数千种由这种单基因突变导致的疾病，而且每年还不断发现新的病种。尽管单基因遗传病的病种很多，但由于发生率较低，因此总体患病人数所占比例较小。

我们已经知道，基因的化学本质是DNA，组成DNA分子的基本单位是脱氧核苷酸。DNA遗传密码就隐藏在核苷酸的排列顺序中，就像组成计算机程序的数码串一样。因此，与遗传疾病相关的基因突变，同样存在于核苷酸排列顺序中。

DNA分子由双股核苷酸数码串组成，其中一股来自父亲，另一股来自母亲。人类基因组有大约2.5万个基因，每一个基因都是由父母各提供一股核苷酸链，合并而成。同一个基因的两股核苷酸链条叫作等位基因。如果两个等位基因都正常，用符号AA表示；如果两个等位基因都有相同的基因突变，表示为aa，此为“纯合子”基因突变；如果两个等位基因中一个正常、一个有基因突变，表示为Aa，此为“杂合子”基因突变。

假如某一个人身上的某一个基因携带遗传疾病，可以有以下两种情况：①两股等位基因携带相同的遗传疾病，即aa。当这个人结婚生子，其致病基因一定会传给下一代；②两股等位基因中一个正常，另一个携带遗传疾病，即Aa。当这个人结婚生子，其致病基因有1/2的概率会传给下一代。这是因为精子（或卵子）的DNA链条为单股，可以是A，也可以是a。

有些遗传疾病，只要接受了父母任意一方携带的致病基因就必然发病，这叫作显性遗传。例如Huntington舞蹈症、软骨发育不全、Marfan综合征、多囊肾等疾病。也就是说，来自父母双方的等位基因中，尽管一方为A，只要另一方为a，就会发病。

另外一些遗传疾病，只有来自父母双方的等位基因都携带致病基因（相关基因的突变类型为aa）时才会发病，这叫作隐性遗传。例如镰状细胞贫血、苯丙酮尿症、血色素沉积症、肝豆状核变性等疾病。假如一个人从父母中的一方接受了隐性遗传的致病基因，其相关基因的突变类型为Aa，那么他不会发病，而仅仅是一个致病基因携带者。当这个人结婚以后，如果他的配偶携带相同的致病基因，即突变类型也是Aa，那么他们双方的致病基因就有1/4的概率传给同一个子代，在子代身上表现出遗传疾病。也就是说，他们每生育4个孩子，可能其中有一个会发病，其相关基因的突变类型为aa；而另外三个孩子中，可能有一个是正常人（AA）、两个是致病基因携带者（图4）。研究证明，近亲结婚大大增加双方携带相同致病基因的概率，因为近亲婚配的两人，可能从共同祖先继承到同一基因，婚后又可能把同一基因传递给子代。

同样道理，如果婚配者一方为杂合携带者Aa，另一方为正常人AA，他们的后代中1/2为正常（AA），1/2为杂合携带者（Aa），不会出现患者；如果一方为纯合（aa）患者，另一方为杂合（Aa）携带者，他们的后代将出现1/2的患者（aa），1/2的杂合携带者（Aa）。

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图4　隐性遗传病杂合子携带者相互婚配图解(www.chuimin.cn)

早在1865年，奥地利科学家孟德尔（Mendel G.J）在豌豆杂交实验中，发现了遗传分离规律和自由组合规律，这一规律在后来的研究中被反复证明。以上简略介绍的单基因遗传病，其遗传特性完全符合孟德尔遗传规律。

在现代，随着分子生物学技术的进步，我们每发现一个单基因遗传病，都可以搞清楚致病基因所在的染色体、在染色体上的具体位置、相关核苷酸序列的改变、与基因编码相关的功能蛋白变异等。因此，对于单基因遗传病，可以用遗传学方法精确诊断。

基因决定的疾病不限于单基因遗传病。有些遗传疾病涉及多个基因，以至于表现为染色体的结构或数目异常，遗传学上称为染色体病。染色体病对个体的危害往往比单基因遗传病更大，其中最常见的例子是Down综合征，又称为先天愚型。患者第21对染色体为三体畸形，表现为智能低下，呈特征性面容：睑裂斜向上、张口伸舌、低鼻梁。Down综合征的发病率相对较高，大约每700个新生儿中可能出现一例。

基因决定的疾病发生在受精的过程中，一旦胚胎形成，便无法改变，出生以后也没有针对病因的治疗方法。因此，医学上对基因决定的疾病主要着眼于预防，这也是“优生优育”研究领域的主要任务之一。可行的方法包括：避免近亲结婚；实施科学的婚前检查和孕前检查；在胚胎早期进行基因检测，一旦确诊遗传疾病则采取终止妊娠的措施等。优生优育的实施不仅涉及医学技术，还涉及医学伦理、计划生育、社会人口学等相关领域，必须有相应的法律法规予以规范。随着分子生物学技术的进步，将会有更多方法用于预防和治疗单基因遗传疾病，目前至少在以下3个方面已经有所突破。

首先，对于携带隐性遗传病的父母，在实施“试管婴儿”的过程中，采用基因分析技术对囊胚进行筛选。根据孟德尔遗传规律，父母双方携带相同的隐性遗传基因，其子代完全正常的概率为1/4。因此，在“试管”条件下，对成功受精的多个囊胚进行筛选，可以挑选出完全正常的囊胚。把正常的囊胚植入母亲的子宫，将发育成正常的胎儿。这方面已经有不少成功地例子。

发明“基因治疗药物”，是第二个思路。如果使用药物就可以清除或修正致病基因，当然是最理想的。基因决定的疾病，致病基因存在于全身每一个细胞中，要用药物去攻击它非常困难。我们首先在恶性肿瘤的治疗中有所突破。恶性肿瘤都是基因病，我们可以锁定其关键基因，用“靶向药物”去攻击它，从而阻止恶性肿瘤的生长。这是精准医学的内容，我们将在下一章介绍。

基因编辑技术，就像计算机编程那样，对DNA序列中的特定片段进行剪切、删除、修改、插入、重排，对目标基因进行定向编辑，这是未来治疗基因病的根本方法。实际上，基因编辑技术在20世纪70年代就开始研究和初步应用了，最成功的例子是把人类的胰岛素基因，编辑到大肠杆菌或酵母菌的基因中，让细菌生产人胰岛素。我们现在用来治疗糖尿病的人胰岛素，就是细菌帮我们生产出来的。我们所关心的所谓“转基因”，实际上就是基因编辑技术，或者称为分子杂交技术。但是，过去的基因编辑技术成本高，成功率低，主要在农业、畜牧业、医药工业中研究和应用。现在，成本更低，更精确、高效的基因编辑技术正在快速发展。我们可以想象，不久的将来，科幻电影中的场景可能成为现实：病人躺在治疗台上，基因编辑机器对人体的基因进行扫描、定位、编辑，没有任何痛苦就治愈了疾病。

基因决定疾病：揭开生命奥秘

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