流行性脑脊髓膜炎的病源与流行规律

2023-08-13 理论教育版权反馈

【摘要】：流行性脑脊髓膜炎是一种古老的疾病。流脑是由脑膜炎奈瑟菌感染引起的急性呼吸道传染病，是细菌性脑膜炎中唯一能造成流行的疾病。与普通人群相比，在流脑流行期间，与患儿密切接触者感染脑膜炎奈瑟菌的风险将升高2～3倍。研究证实，涉及这些途径的基因多态性与人体对流脑的易感性、疾病严重程度及预后相关。

流行性脑脊髓膜炎（以下简称“流脑”）是一种古老的疾病。1805年，Vieusseux第一次描述了在瑞士发生的一次流脑大流行。1986年，我国在武昌首次确诊了流脑病例。目前虽然随着疫苗的广泛接种，全球范围内的流脑发病率已经显著下降，但是随着国际交往的日趋增多，流脑的传播和流行趋势也在不断地发生新的变化。时至今日，流脑仍然是一种严重威胁儿童健康的急性传染病。流脑是由脑膜炎奈瑟菌感染引起的急性呼吸道传染病，是细菌性脑膜炎中唯一能造成流行的疾病。当前，流脑菌群的变迁、新型高致病菌株的出现以及耐药菌株的出现等都是流脑预防和控制领域面临的严峻挑战。

1　病原学

脑膜炎奈瑟菌从发现至今已有超过100年的历史，是以德国细菌学家Albert Neisser的名字命名的。该菌为革兰阴性球菌，呈咖啡豆状，不能运动，亦无芽孢。脑膜炎奈瑟菌外层结构主要包括4种抗原成分，即荚膜多糖、脂多糖、外膜蛋白和菌毛，均为脑膜炎奈瑟菌的毒力因子，与其致病性关系密切。根据荚膜多糖的抗原性和免疫反应的不同，可以将脑膜炎奈瑟菌分为13个血清群，其中，血清型A、B、C、Y和W135群是主要的致病菌群，所引起病例占总病例数的90%以上。A群脑膜炎奈瑟菌流行最广，主要集中在亚洲和非洲的发展中国家和地区；B群菌株主要流行于欧美等发达国家。

2　临床表现

流脑的潜伏期为数小时至10天以上，平均2～3天。流脑的临床表现与菌血症的严重程度、细菌累及的部位、菌株自身的生物学特性以及宿主的免疫状态密切相关。大多数患者开始表现为全身乏力，随后很快出现高热、头痛、畏光、恶心、呕吐、肌肉酸痛、颈项强直和抽搐等症状。有5%～20%的患者会发生严重的败血症，出现大面积的紫癜性皮肤损伤，并常在出现后2～8小时内死亡。

根据临床表现不同，通常可将流脑病例分为普通型、暴发性和轻型3种。普通型最为多见，约占全部病例的90%，可分为上呼吸道感染期、败血症期和脑膜炎期。暴发性流脑病情凶险，进展迅速，发病后24小时内即可危及生命，可进一步分为休克型、脑膜炎型和混合型三类。轻型患者临床表现轻微，皮肤黏膜可有少量出血点，脑脊液可有轻度的炎症反应。流脑常见的并发症有化脓性中耳炎、化脓性关节炎、眼神经麻痹、失明、瘫痪、精神异常等。

3　流行过程

3.1　传染源

人类是脑膜炎奈瑟菌的唯一宿主，被脑膜炎奈瑟菌感染后的流脑患者和带菌感染者是流脑的传染源。健康人群中，鼻咽部带菌的无症状脑膜炎奈瑟菌隐性感染者的比例可高达40%左右，其发病数量在流行期与典型病例的数量呈正比关系，因此，如果对这些人群进行预防，可显著减少典型病例的发生，并有效地控制流脑的传播和流行。此外，流脑在某一地区流行以后，一部分患者将成为恢复期带菌者或长期带菌者，作为人群中的潜在传染源或储存宿主长期存在。

3.2　传播途径

脑膜炎奈瑟菌主要经呼吸道传播。患者在感染病菌后，借助呼吸、咳嗽、打喷嚏等方式将病毒排出体外，形成飞沫或飞沫核侵入受染者呼吸道而引发感染。有研究认为，主动或被动吸烟，或者同时伴有上呼吸道感染的情况下，会更有利于飞沫或飞沫核的形成，从而增加传播的风险。此外，在日托机构或学校中，健康儿童可以通过与患儿密切接触感染，甚至可形成聚集性暴发。与普通人群相比，在流脑流行期间，与患儿密切接触者感染脑膜炎奈瑟菌的风险将升高2～3倍。

3.3　易感人群

人群对脑膜炎奈瑟菌普遍易感，许多病例均是由无症状携带者传播致病。在有流脑患者的家庭中，脑膜炎奈瑟菌感染的风险可增加400～800倍。通常来说，6月龄至2岁的儿童是高危人群，随着年龄的增长感染风险逐渐降低。此外，居住环境以及卫生状况等也与脑膜炎奈瑟菌的感染关系密切。因此，居住在卫生状况不良环境中的人群更容易感染病菌。

流脑感染谱以隐性感染为主，显性发病只占感染者的1%左右；临床表现差异也很大，可以从一般的菌血症到严重的中毒性休克。研究者通过研究宿主对流脑的易感性发现，脑膜炎球菌侵入血流后，会引起机体三种主要的级联反应：补体反应、炎症反应、凝结和纤维蛋白溶解途径。研究证实，涉及这些途径的基因多态性与人体对流脑的易感性、疾病严重程度及预后相关。

4　流行现状

流脑是一个全球性的公共卫生问题，全球范围内都有流行或散发，每年发病人数达30万～50万，平均发病率为1／10万～10／10万。欧洲地区的脑膜炎奈瑟菌的感染率较低，流脑总的发病率为1.8／10万，病死率为6.7%。其中爱尔兰共和国发病率最高，为10.5／10万；流脑的病死率以斯洛伐克最高，达到30.1%。在大洋洲，疾病监测结果表明，新西兰流脑的发病率为12.2／10万，澳大利亚为1.8／10万。

非洲流脑流行带（东起Ethiopia、西至SerlegaJ的亚撒哈拉非洲地区）是全球流脑的高发地区，被称为“脑膜炎地带”，发病率可高达1 000／10万。据WHO提供的资料显示，1987—2006年该区域脑膜炎暴发引起了100万人以上发病和近9万例死亡。在2006年流行季节，15个国家报告了37 885例病例，死亡3 215例，有11个国家报告了脑膜炎暴发。流脑在非洲脑膜炎带每8～10年就出现1次周期性流行。进入20世纪90年代以后，流行周期的间隔时间似乎有所缩短，而且流行带从东边埃塞俄比亚已扩大到西边的塞内加尔，可能还有向中非与南非扩散的趋势。

我国过去是流脑发病率高的国家之一，1938年、1949年、1959年、1967年、1977年曾出现过5次全国性流脑大流行。发病率最高时达403／10万，病死率为5.5%。在历次流行中，以华中、华南各省发病率最高，东北、华北次之，且每次流行基本上是从北方向南方扩散。自1985年为儿童普遍接种A群脑膜炎球菌多糖疫苗以后，我国流脑未出现周期性的暴发流行，发病率也已降到0.2／10万以下。我国流脑发病的季节性十分明显，约70%以上的病例发生在1—5月份。此外，近年发病地区分布有明显变化，相对高发地区有由华中、华东、华南地区向西北、西南地区转变的趋势。

5　流脑流行菌群的变迁

20世纪50年代之前，A群是全球流脑的主要菌群。随着流脑疫苗的广泛应用，全球各地区出现脑膜炎奈瑟菌群的变迁现象。例如，目前在欧洲及大洋洲如英国、法国以及澳大利亚、新西兰等国家和地区，B群是引起局部流行的主要菌群；在美国，1964年后转为B群占优势，而1967年后C群增多，A群少见；在加拿大、巴西等国，流行的主要菌群为C群；在非洲及中东，A群仍为优势菌群，但20世纪70年代非洲流脑流行带也发生了C群的流行以及80年代后出现W135和X群的流行。我国流行的脑膜炎奈瑟菌虽然一直以A群为主，但是进入21世纪以后，逐渐出现向C群的变迁现象。此外，我国目前各地分离出的W135群菌株逐渐增多，提示需要密切关注W135群在我国的变迁趋势。

6　预防和控制

6.1　流行病学调查与监测

流脑发生与流行的两个决定性因素是有流脑传染源和易感人群的存在，因此，为了更有效地控制流脑流行，必须加强流脑的流行病学调查和监测。监测内容包括流行病学监测、病原学监测及健康人群的带菌率和抗体水平监测。通过监测可以及时了解发病的趋势、流行病学特征的变化以及流行菌群的变迁规律，并能够根据监测结果制定合理的防制措施，从而使流脑的防控水平得到进一步提高。

6.2　疫苗预防

针对脑膜炎奈瑟菌的预防用多糖疫苗一直到20世纪60年代才取得了突破，自从脑膜炎奈瑟菌疫苗问世以后，流脑的疫苗预防取得了重要进展。目前常用菌苗是脑膜炎奈瑟菌A群、（A＋C）群双价、（A＋C＋Y＋W135）群4价脑膜炎球菌多糖疫苗（MPV）以及C群荚膜多糖与蛋白质结合的结合菌苗，我国只有1种A群脑膜炎奈瑟菌多糖疫苗制品。A群脑膜炎奈瑟菌多糖疫苗的免疫程序是：对6月龄儿童首先进行基础免疫，间隔3个月后再注射第2针。但是流行病学调查显示，受种者在18个月内抗体水平将降至对照水平，即使增加注射次数也不能增强A群脑膜炎球菌多糖疫苗对幼儿的免疫效果。

WHO关于MPV的意见是：①无论是2价（A、C群）还是4价（A、C、Y、W135群）MPV，都证明对2岁及以上的个体是安全的，而且具有令人满意的免疫原性。②A群MPV虽可对幼儿诱生抗体和免疫记忆，但婴儿须重复接种才能诱生足够的抗体，而C群MPV对2岁以下儿童无可靠的免疫原性，如果给幼儿接种这种疫苗，可导致在以后几年对C群抗原的耐受性。③建议用A群、C群或多价MPV作为应急免疫接种来控制流脑暴发。因大多数情况下的流行是由A群暴发引起的，所以多糖疫苗也可提供给2岁以下的儿童；如果证明是C群所致的暴发，在可能的情况下，应考虑用C群脑膜炎球菌结合疫苗保护该年龄组。④鼓励在不同的流行地区开展优化现行脑膜炎球菌多糖疫苗使用的研究。

多糖属于胸腺非依赖性抗原，因此仅能刺激机体内成熟的B2细胞产生抗体，并不能刺激B1细胞的免疫应答。同时，属于多糖成分的T1抗原不能诱导免疫球蛋白类别的转换，也不能在原发性免疫应答过程中诱导产生高亲和力的抗体，所以目前的多糖疫苗的免疫效果不能令人满意。为了提高脑膜炎球菌多糖疫苗对幼儿的免疫效果，研究者借助化学连接剂将脑膜炎奈瑟菌的荚膜多糖与其中一种蛋白载体（白喉类毒素、破伤风类毒素、白喉CRM197蛋白、脑膜炎奈瑟菌的OMP）连接构成结合疫苗，尽管荚膜多糖为T1抗原，免疫效果差，但将其与一种蛋白载体连接，可使其转换为胸腺依赖性抗原，从而获得良好的免疫效果。如今国外已经在研制或开始使用脑膜炎奈瑟菌C群或A＋C群的结合疫苗。

对易感人群进行免疫接种是预防脑膜炎奈瑟菌感染的最安全、有效的措施。相信随着政府的重视及流脑疫苗纳入国家免疫规划等防控策略的实施，流脑将会得到彻底、有效的控制，不再成为危害大众健康的重要疾病。

流行性脑脊髓膜炎的病源与流行规律

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