霍乱介绍与传播方式-传染病流行病学

霍乱是因摄入的食物或水受到霍乱弧菌污染而引起的一种急性腹泻性传染病。霍乱是一种古老而又活跃的疾病，它在世界范围内仍是导致人们发病和死亡的主要原因之一。由于霍乱经常引起大规模的传播和流行，且其病死率很高，因此该病一直为人所恐惧，并容易造成社会混乱。随着第7次霍乱大流行向西半球的扩展和新的霍乱弧菌O139的出现，霍乱的流行特征发生了变化，在流行病学方面也出现了新的发展趋势。

1　人类历史上的霍乱大流行

霍乱可能是一种自史前时代以来就一直困扰人类的疾病，至今已发生7次全球性大流行。其中5次大流行发生于1900年之前，分别为1817—1823年、1826—1837年、1846—1862年、1864—1875年、1887—1896年。约翰·斯诺（John Snow）的“霍乱是水源性传播疾病”的调查基于第3次和第4次大流行，罗伯特·科赫（Robert Koch）在第5次大流行时准确描述了霍乱弧菌。在霍乱蔓延的国家中，常常有数以千计的人被感染，病死率接近50%。总之，从全球范围来看，霍乱仍是发展中国家须积极防治的传染病之一。

1902—1923年的第6次霍乱大流行同样在全球大肆传播，尤其以亚洲最为严重，非洲和欧洲的疫情与之前几次大流行相比范围减小，西半球国家没有受到影响。第6次霍乱大流行与之前的几次都可能源于古典生物型霍乱弧菌。自20世纪60年代开始，古典生物型霍乱弧菌被分离的频率有所下降，除了孟加拉国以外，它在其他国家已基本消失，但1982年该生物型再次作为流行性毒株出现。

始于1961年的第7次全球霍乱大流行一直持续至今。此次大流行的病原体由戈茨利克（Gotschlich）于1905年首次在埃及埃尔托检疫营从于麦加返回的朝圣者体内分离出来。尽管该细菌起初被认定是非致病性的，但1937—1958年暴发的严重疾病证实了它能够引起大规模流行。第7次大流行过程可分成以下4个阶段：①第1阶段（1961—1969年）：1961年霍乱弧菌埃尔托生物型在苏拉威西岛引起的疾病暴发是第7次大流行的开始，疫情从苏拉威西岛迅速蔓延至爪哇、婆罗洲、菲律宾和东南亚的大部分地区。24个国家报告霍乱病例419 968例。②第2阶段（1970—1977年）：1970年，霍乱大流行继续西进，影响了中东和苏联，导致西班牙、葡萄牙和意大利暴发严重疫情，亚洲、非洲、欧洲、美洲共73个国家报告病例706 261例。③第3阶段（1978—1989年）：83个国家报告病例586 828例。④第4阶段（自1990年至今）：进入20世纪90年代后，该病仍保持着高发病率。1991年是第7次全球霍乱大流行以来情况最为严重的一年，拉丁美洲异乎寻常地首次发生了空前规模的霍乱暴发和流行；1992年10月印度马德拉斯发生了由O139群霍乱弧菌引起的霍乱，并在南亚、东南亚各国迅速流行；1994年，是迄今为止霍乱发病涉及国家和地区数量最多的一年；1995年报告病例降至108 507例，报告的国家和地区达78个；1996年报告病例数143 349例，报告的国家和地区为71个；1997—1999年全球霍乱继续流行，1999年有61个国家官方报告254 310例患者，但报告的总病死率仍稳定在3.6%左右；2000年南非霍乱流行加剧；2001年阿富汗、乍得、喀麦隆、印度、西非布基纳法索、科特迫瓦和尼日尔等国均出现霍乱暴发流行。

自1961年开始，我国霍乱时起时伏，从未终止。大致可分为5个阶段：1961—1965年为早期流行阶段；1966—1976年疫情报告较少，但可信度低；1977—1986年为严重流行阶段，无论在地区分布或发病规模上均较前明显增加；1987—1992年发病数逐年减少，发病范围逐年缩小；自1993年至今，疫情又有新的回升，在新疆局部地区发生O139血清群新型霍乱，且与埃尔托型霍乱并存。继新疆之后，从我国各地分离的霍乱菌株中O139群所占的比例呈逐年上升的趋势。

2　病原体和致病机制

霍乱弧菌菌体短小、弯曲，运动活泼，是革兰染色阴性的兼性厌氧微生物。将患者的粪便接种于硫代硫酸盐-柠檬酸盐-胆盐-蔗糖（TCBS）琼脂，在碱性蛋白胨水中增菌培养后，霍乱弧菌就会在TCBS琼脂上形成较易辨认的较大黄色菌落，在培养基上呈蓝绿色，中心轻微凸起。根据血清学、生物化学、血细胞凝集和溶血反应、噬菌体裂解和多黏菌素B测试，可以对分离株做进一步鉴定。除此之外，基于DNA分型的方法也开始广泛使用。

根据O抗原的不同，可以将霍乱弧菌分成不同的血清群。霍乱弧菌有200多个血清群，其中只有两个血清群（O1和O139）可以产生典型的霍乱毒素（CT），导致最严重的典型重型霍乱症状，并引发流行和大流行。其他霍乱弧菌血清型被称为非凝集性霍乱弧菌或非O1非O139群霍乱弧菌，可从散发性急性水泻甚至小型流行性腹泻的患者体内分离出来，但感染这些血清型很少会导致重型霍乱，它们不会产生CT，也不会引起大流行。

O1和O139群霍乱弧菌可进一步分为小川、稻叶和彦岛三个血清型。根据生物学特性，O1血清群可分为古典和埃尔托两种生物型。O1和O139群霍乱弧菌会产生CT——一种高效的蛋白质肠毒素，可增加肠黏膜中腺苷酸环化酶的活性，导致3′，5′型环磷酸腺苷（cAMP）水平升高，进而抑制绒毛细胞吸收氯化钠，阻止分泌氯离子，抑制利氏肠腺窝中的分泌细胞分泌碳酸氢盐，但该毒素不会侵入或破坏肠黏膜结构。

霍乱弧菌的生存力取决于多种因素。埃尔托型存活时间长，在河水、海水中可存活1～3周，并可在水生动植物中生存。例如霍乱弧菌在新鲜的鱼、贝类食物中可存活1～2周，加工过的食物受到霍乱弧菌的污染后也会长期保持传染性，因此水体是霍乱弧菌的重要贮存场所。霍乱弧菌对热、干燥、阳光直射均很敏感，100℃煮沸1～2分钟即可灭活。此外，常用的消毒剂如含氯消毒剂和含碘消毒剂均可使其丧失传染性。

3　临床表现

人体感染霍乱后，潜伏期为数小时至5天，1～2天最为常见。霍乱的感染类型多样，临床表现可呈无症状感染、轻型感染直至重型霍乱，后者可能在数小时内导致患者死亡。由古典和埃尔托生物型霍乱弧菌引起的疾病严重程度差异很大。在由古典生物型引起的霍乱中，约60%的感染是不明显的，但20%的感染者有严重的霍乱症状，需要住院治疗；在由埃尔托生物型引起的霍乱中，80%的感染是不明显的，症状严重的患者所占比例不到3%。后者这种较轻微的疾病症状对公共卫生具有重要意义，因为这说明每发现一个重型病例，患者生活的社区中就可能存在更多未被检测到的感染病例。

霍乱的临床表现主要可分为四期：①潜伏期：为感染病原体至出现临床症状的这一段时期。国际检疫中规定最长的潜伏期是5天。②泻吐期：腹泻是该期的首发和常见症状。患者每日大便次数从数次至难以计数不等，量多，2 000～4 000 mL／d，甚至达8 000 mL／d，初为黄水样，后为米泔水样便，但患者无明显腹痛，无里急后重感。腹泻过后患者可出现喷射样和持续性呕吐，呕吐物也呈米泔水样。由于短时间内大量丢失体液和电解质，患者可出现全身电解质紊乱和器官衰竭，表现为血压下降、脉搏微弱、尿量减少甚至无尿、全身肌张力下降、神志不清等。③脱水期：轻度脱水表现为口渴、皮肤干燥、舌干，中毒脱水可表现为眼窝内陷、面颊深凹、眼裂增大、声音嘶哑，甚至会出现呼吸、循环、泌尿系统衰竭。从1831年的一起病例描述中可以看出重型霍乱患者会出现严重脱水的症状。霍乱患者会突然倒地，外观像尸体而不像活人，眼球沉入眼窝，皮肤变黑，像被硝酸银腐蚀过，脚趾和手指萎缩，肌腱像刚性绳一样立在四肢上，呼出的气很冷，几乎感觉不到脉搏。④恢复期：也叫反应期。随着积极的治疗，水、电解质和酸碱紊乱均得到纠正，患者症状大多消失，表现为虚弱、全身乏力。从疾病中恢复的患者将细菌排出体外可能需要数天，有时甚至需要数周。值得注意的是，该期有些患者可发生继发感染，同样可能危及生命。

4　生态学

霍乱弧菌（包括引起流行病的O1群和O139群菌株）能够在咸水中繁殖并维持种群数量稳定，而且这些特征均与人类行为无关，因此从理论上来说霍乱不太可能被根除。

海水表面温度升高等生态变化与水样中霍乱弧菌的存在和霍乱的季节性暴发等密切相关。此外，生物膜对霍乱弧菌种群的环境稳定性和存在长久性也非常重要。在孟加拉国的一个有趣的研究发现是，霍乱弧菌O1和O139群及其噬菌体之间的平衡可以作为霍乱发病率变化的预测依据。在疾病流行期间，活细菌数量增加，噬菌体数量减少；而在传播期结束之前，噬菌体数量会增加，对噬菌体敏感的霍乱弧菌菌株减少。如果该研究得到证实，我们就可以预测霍乱的季节和时间变化，这对于减轻疾病负担具有重要价值。

5　流行过程

自1892年约翰·斯诺的调查以来，水一直被认为是霍乱弧菌的重要载体，也是霍乱流行地区的主要传播媒介。例如，有研究认为人类的交通运输促进了第7次大流行期间霍乱的大肆蔓延，比如某港口船只的压舱水中有携带霍乱弧菌的浮游生物和桡足类生物，然后该船只在远处的另一个港口放掉压舱水，给这个港口带来了霍乱弧菌。然而即使在霍乱流行地区，对病原菌的暴露也是形式多样且复杂的。

（1）传染源

霍乱是人类的传染病，患者和带菌者是霍乱的主要传染源。霍乱患者在发病期间连续排菌时长可达2周，尤其是中、重型患者，排毒量大，持续时间长，污染面广，是重要的传染源。轻型患者和无症状带菌者由于易被忽视，常常得不到及时的隔离和治疗。有研究报道，有些无症状的带菌者持续排菌可达4周以上，甚至多年，他们在流行过程中起着重要的作用。

（2）传播途径

霍乱的传播途径比较复杂，水、食物、生活接触和苍蝇等媒介均可介导霍乱的传播和流行。在新感染霍乱的地区，被污染的水或食物往往是暴发性疫情的根源。水在霍乱的传播中起主要作用，主要是因为水极易受到霍乱弧菌的污染，而且与霍乱弧菌在水中存活时间长有关。经水传播的特点是多为暴发流行，病例沿被污染的水体分布。而经食物传播的特点是发病数量与食物的供应方式、食用方式和食用量有关。需要注意的是，由于近年来国际上食品贸易往来的高速增长，经食物造成的航海、航空远距离传播的案例也时有发生。

经生活接触传播多发生于人员密集、卫生状况差的环境。对疫源地进行调查常可发现现场被霍乱弧菌严重污染，同时接触者中发病和健康带菌者持续出现。此外，从现有研究来看，苍蝇也是霍乱弧菌传播的重要媒介。在疫区捕获的苍蝇表面可以检测出霍乱弧菌的存在，而且霍乱弧菌在苍蝇的肠腔中也可存活数天，但是对于苍蝇等昆虫的带菌时长、过程及在传播过程中的实际价值目前还不太清楚，需要做进一步的流行病学研究。

（3）人群易感性

人群对霍乱弧菌普遍易感，没有年龄、性别、民族、职业等方面的差别。文化教育程度、社会经济地位等环境因素也可以影响霍乱的传播和流行，低收入地区、低收入家庭因为住宅区卫生条件较差、人口密度高，增加了霍乱弧菌的感染风险，并可能在感染后加快霍乱传播速度。此外，一旦患上该病，这些人群就更可能由于得不到很好的护理而面临更高的死亡风险。

机体的一些因素可以影响暴露于霍乱弧菌后疾病的发生率和严重程度。例如，胃酸具有强大的杀菌能力，在一定程度上可以保护机体免受霍乱弧菌的感染，因此有胃酸缺乏症（因胃切除手术或自身免疫性疾病引起）的患者比正常人群更易患霍乱，受到的影响较大。此外，尽管原因尚不明确，但一些研究提示O型血人群患严重霍乱的风险比其他血型人群高。此外，有研究提示，母乳喂养不能预防霍乱弧菌感染，但确实可以保护婴儿不出现临床感染症状。

人体感染霍乱弧菌后，可以产生抗菌和抗毒免疫，产生抗菌抗体和抗毒抗体。前者主要针对弧菌和凝集素，由弧菌抗原和细胞壁抗原引起；后者由肠毒素引起。但是这两种抗体免疫的持续时间较短，因此患者可再次感染。此外，有研究发现，稻叶和小川血清型霍乱弧菌之间存在明显的交叉保护。当患者感染的霍乱弧菌为稻叶血清型时，保护性最高；而最初感染的病原体为埃尔托生物型时，交叉保护力不强。霍乱的免疫可分为全身性和局部性两种，全身抗体主要有IgG和IgM，肠道局部抗体主要为IgA。全身抗体和肠道抗体在霍乱的免疫中均非常重要。

6　流行特征

霍乱在全球均有发病，无明显地区差异。以埃尔托生物型霍乱弧菌为致病因子的霍乱早年被认为是一种“局限”“禁止”“没有连续性”的“地方性腹泻病”，但1964年之后，它不仅深入亚洲内陆，还进一步向西扩展，特别是1970年后相继侵入非洲撒哈拉大沙漠地区，说明霍乱在地理分布上虽以沿海为主，但可以向内陆扩展，甚至在山区和沙漠干旱地带也可引起流行。1994年后，全球霍乱发病率虽有下降，但报告的国家和地区仍较多，感染呈现出点多面广的分布特点。

霍乱发病没有严格的季节性，其流行通常难以预测，但夏秋季发病明显升高，多以7—9月为发病高峰。在孟加拉国，雨季前后有2个流行高峰。有研究表明，季节性霍乱具有自限性的特征，即霍乱暴发的终止与其噬菌体的宿主调节有关。值得注意的是，从世界范围看，霍乱首发病例的日期有前移趋势。在我国，1995年首发病例日期普遍较1994年前移，发病时间也较1994年增加28天。

气象流行病学是指运用气象学和流行病学的原理与方法，研究气候变化、自然灾害与疾病及健康的相互关系的学科。在全球范围内，霍乱流行可能与气候及气候事件有关，例如印度及周围潮湿的热带国家，受温度、湿度、雨量等自然条件的影响很普遍。20世纪90年代后期最新发展的地理信息系统（GIS）和遥感技术（RS）已逐步在传染病的研究中广泛应用。通过应用GIS和RS技术监测分析气候变暖与霍乱发病的关系，将有助于预测霍乱流行态势，可为现场做出防制决策提供服务。

应用分子生物学方法能够确定霍乱的流行性质和菌株类型，分析传染来源，研究不同国家和地区、不同年代菌株的遗传关系。研究发现，目前引起霍乱暴发流行的主要菌株为O1群的古典生物型CVC、埃尔托流行株ESEVC和O139群，它们均具有较稳定的遗传结构和一定的分子遗传学特征。段广才等研究了霍乱弧菌的15个酶基因位点，认为O1群的古典生物型CVC、埃尔托流行株ESEVC和O139群均为遗传学现状稳定、群体遗传结构紧密的群体。O1群埃尔托流行株ESEVC和古典生物型CVC菌株各自具有较一致的酶切图谱，但两者间有一定的差别。此外，O139霍乱弧菌作为一种新出现的霍乱病原体，有许多重要的分子特征，如含有溶原性噬菌体CTXφ，具有生物特异性免疫机制，且有不依赖TCP菌毛的普遍性转导的感染方式；VP1岛由噬菌体VP1φ携带，可以在菌株间水平转移；SXT携带多种抗生素抗性基因，可以发生位点特异性重组。

7　预防和控制

提供安全饮用水和充分处理排泄物是降低发展中国家霍乱和其他腹泻类疾病高发病率的重要方法，也是预防霍乱的最有效措施。此外，疾病监测实践开始于霍乱，直至今天及时监测仍然在霍乱的预防和控制中发挥着重要的作用。霍乱暴发的控制需要大量的后勤支持，只有加强卫生保健系统的建设和提高公众对霍乱的认识，疾病控制和治疗的效果才会达到最大化。

（1）经常性预防措施

首先，要建立健全各级防病领导机构和各级医院的腹泻肠道门诊，一旦发现病例，及时做到“五早一就”，即早发现、早诊断、早隔离、早治疗、早报告和就地处理。同时，对于密切接触者进行粪便检查和预防性服药。其次，加强卫生宣传，改善个人卫生习惯，提高群众的自我保健意识。同时，要因地制宜，从根本上解决群众的饮水问题，切实做好“三管一灭”工作，即管理水源、管理粪便、管理饮食和消灭苍蝇。最后，要坚持不懈地抓好疫情监测工作，掌握疫情动向。同时，随着国际交流往来的日益增多，重视、搞好国境卫生检验检疫工作也非常重要。

（2）发生疫情时的应急控制

接到疫情报告后，要按照有关规定认真处理，防止疫情扩散。首先，要核实诊断，确定疫点或疫区的范围，隔离患者和密切接触者，并及时对患者进行规范的治疗。在过去20年里，霍乱的治疗有了极大的改进，在医务人员接受过适当培训的地区，无论疾病严重程度如何，只要通过及时治疗，很少有人会死于霍乱。最佳的霍乱治疗方案包括积极的补液治疗、补充缺失的电解质和使用敏感抗生素。其次，要加强饮食、饮水和粪便管理，并对疫点或疫区和可疑污染区进行消毒，清除垃圾污物，改善环境卫生。最后，要登记和管理患者、接触者。对于采取过各项处理措施的疫点或疫区，必须是在患者隔离或进行终末消毒后，经过5整天再未发生新病例、可疑病例或带菌者时，方可解除隔离。

（3）疫苗接种

目前获得许可的霍乱疫苗有三种。第一种是注射用全细胞灭活疫苗，它可以为50%的人群提供短期保护，持续5个月，具有明显的副作用，并且不能预防无症状带菌，几乎不能预防和控制霍乱。第二种疫苗是B亚单位全细胞灭活疫苗（BS／WCV：Dukoral），间隔1～6周口服两次。该疫苗对有症状带菌可提供58%的保护效力，在5年的随访中，疫苗效力仍可达50%。但该疫苗对于5岁以下的儿童不能提供保护，世界卫生组织建议对非洲难民接种此类疫苗。第三种疫苗是单剂次口服CVD103-HgR（Orochol）疫苗。这种疫苗是通过对活的O1群稻叶型霍乱弧菌菌株进行基因改造来使霍乱毒素的活性部分失效后制备而成的。其他候选疫苗包括秘鲁-15，是一种对O1群埃尔托型稻叶型霍乱弧菌菌株进行基因改造开发出的疫苗。依照目前的经验，接种BS／WCV疫苗是最佳选择。该疫苗每剂次价格低于1美元，它在霍乱快速流行期有助于控制疾病。