丙型肝炎：流行病学调查及成果

1　病原体

丙型肝炎病毒（HCV）已被证明是非甲非乙型肝炎（NANB）的主要病原体。HCV是有包膜的单股正链RNA病毒，为直径40～60 nm的球状颗粒，由包膜、核衣壳和病毒核心组成。尽管其基因组结构和复制方式与黄病毒属成员类似，但是HCV已被归入嗜肝RNA病毒属（Heparnavirus）。HCV基因组全长约9.6 kb，含有一个单一的开放性阅读框架，两侧为非编码区。编码区含有结构区（编码核蛋白和两种包膜蛋白）和非结构区（编码病毒的特异性蛋白酶、解旋酶和聚合酶）。由于病毒的RNA聚合酶缺乏校对功能，所以HCV存在高度的变异性（准种）。根据基因组序列的差异，HCV可分为6种不同的HCV基因型以及50多个亚型。我国丙型肝炎感染以基因2型HCV为主，但也同时存在3型和混合型感染，病毒基因变异也非常复杂。目前尚缺乏有效的HCV细胞培养系统和可靠的实验动物模型，不过HCV感染性克隆已被证实并正在被用于病毒的进一步研究。

HCV对热具有一定的抵抗力，60℃下可耐受10小时，100℃处理5分钟可灭活。但是HCV对化学消毒剂敏感，10%～30%的三氯甲烷和1∶1 000的甲醛溶液37℃下作用4天可破坏HCV的传染性。

2　临床表现、致病机制和免疫应答

HCV感染的临床表现可从无症状感染到急性重型肝炎（非常罕见）。急性HCV感染在已知暴露（如输血、针刺）后的潜伏期为2～26周，平均6～7周。急性丙型肝炎（尤其是成人急性丙型肝炎）患者的临床表现相对较轻，多数为急性无黄疸型肝炎，以谷丙转氨酶（ALT）升高为主，少数为急性黄疸型肝炎，为轻度或中度黄疸，可伴有恶心、食欲下降、全身无力、小便发黄、巩膜黄染等。在自然状态下，有15%的丙肝患者能够自发清除HCV而痊愈，其余约85%的丙肝患者可发展为慢性丙型肝炎。

HCV感染的一个显著特征是，有高达85%新感染的成人和儿童会出现慢性感染。慢性丙型肝炎患者可出现肝炎的常见症状，如疲劳、食欲欠佳、腹胀等，也可以无任何自觉症状，实验室检查仅可见ALT反复波动，HCV RNA持续阳性。有1／3的慢性HCV感染者肝功能可一直正常，但HCV抗体和HCV RNA持续阳性，肝活检可见慢性肝炎甚至肝硬化的表现。与慢性HCV感染相关的慢性肝病的进展或病程尚不完全清楚，饮酒、感染年龄、男性以及免疫缺陷均与HCV相关慢性肝病快速进展有关。虽然持续升高的ALT水平暗示持续性肝损伤，但在某些无症状的慢性感染者中，即使其ALT水平保持正常，也有可能伴有重大肝损伤。

此外，HCV感染患者也可以出现肝外临床表现，包括原发性混合型（Ⅱ）冷球蛋白血症、膜性增殖性肾小球肾炎和迟发性皮肤卟啉病。许多其他非肝类疾病（比如自身免疫性甲状腺炎、扁平苔藓、特发性肺纤维化）也可被归因于HCV感染，但它们的关联关系仍需要进一步研究。

由于缺乏有效的细胞培养模型、小动物模型和转基因小鼠感染模型，有关慢性HCV感染以及HCV相关慢性肝病的免疫发病机制目前尚不完全清楚。来自黑猩猩的实验研究表明，在HCV感染痊愈后，用HCV相同或不同病毒株再次感染均会导致病毒血症的复发，并且在早期暴露后给予丙肝免疫球蛋白并不能阻止感染，提示宿主针对HCV不同抗原表位产生的各种抗体均不是病毒的中和抗体。此外，在黑猩猩模型中，重组E2蛋白诱导的高滴度抗体似乎只能提供短期保护，防止同源病毒感染，不能提供长期保护。再者，虽然肝实质内淋巴细胞的存在说明可能有免疫介导性损伤的存在，但细胞介导的免疫在病毒清除和肝损伤中的作用也并不明确。

3　诊断

HCV抗体检测是用于诊断丙型肝炎的最重要手段，适用于高危人群的筛查，也可用于HCV感染者的初次筛查。利用重组HCV蛋白或以合成肽如核心蛋白C22及NS3、NS4、NS5区的非结构蛋白作为抗原，采用ELISA、放射免疫法检测HCV IgG或IgM抗体，已经得到了广泛的认可，尤其是在对HCV感染进行早期诊断时，检出率可达90%以上。

应用分子生物学技术定性或定量检测出HCV RNA的存在是HCV感染的确认标志。动态监测HCV RNA对于明确患者的传染性、病毒在体内的复制情况、抗病毒药物的疗效以及疾病的预后预测都具有重要的价值。研究证实，在HCV感染的第一周就可以采用逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）扩增法或转录介导扩增法（TMA）在外周血中检测出HCV RNA。尽管这些方法要求对血清或血浆采用特殊方法进行收集处理，但这些方法的检测极限很低，大约为50 IU／mL（PCR）和5～10 IU／mL（TMA）。

在对可疑患者进行检测时，由于大多数受试者都患有肝脏疾病，且这些检测方法的敏感度和特异度都很高，因此出现HCV抗体假阳性的概率很低。但是，在对HCV抗体阳性率低于10%的人群进行筛查时，HCV抗体检测结果的假阳性率明显升高，可达15%～60%。为了提高筛查检测结果的可靠性，HCV抗体检测纳入了一种更加精确的新的推荐算法，这种算法基于达到筛查测试阳性结果分界比率的特定信号进行，便于操作（图5-5）。同时，推荐在报告HCV抗体检测结果时，使用核酸检测结果进行验证，以便更好地分析检测结果。

图5-5　丙型肝炎病毒感染的诊断

*样本s／co值很高（＞95%）通常确认为阳性，但未进行血清学补充试验。100例中，假阳性可能不足5例；根据指示可进一步要求进行针对性试验。†RIBA：重组免疫印迹试验。
［来源：美国疾病预防控制中心.丙肝抗体试验和结果报告指南.发病率和死亡率周报，2003，52（No.RR－3）：9.］

需要注意的是，如果初次HCV抗体检测结果为阴性，应重复检测，因为超过20%的急性丙型肝炎患者在患病早期HCV抗体检测结果为阴性。患上急性丙型肝炎后的疾病过程有多种表现，但其一大特征是血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平会发生波动。急性感染后，15%～25%的患者能够痊愈且不留后遗症，表现为血清中长期没有HCV RNA出现、ALT水平保持正常（图5-6）。大多数（75%～85%）HCV感染是慢性的，ALT水平持续偏高或波动增大，提示有60%～70%的概率患活动性肝病（图5-7）。30%～40%的慢性HCV感染者ALT水平保持正常或某些时段ALT可为正常水平。虽然在感染的6个多月后发现HCV RNA是慢性感染的表现，但某些时段无法检测出血液中的HCV RNA，因此感染的6个多月后仅凭一次HCV RNA阴性检测结果不足以排除慢性感染的可能。

病毒分型有助于预测治疗结果和选择治疗方案。我国流行的主要HCV基因型和亚型有1b、2a、3a、3b和6a，其中以基因2型为主。目前认为，2型病毒的致病性较强、复制快、复制产生的病毒量多、引起的症状更重，也较难治疗。此外，肝脏活组织检查有助于判定病情严重性，确定纤维化和永久性结构损伤程度，但它对于诊断并非必要。

图5-6　急性丙型肝炎病毒感染疾病相关指标的变化情况

（来源：美国疾病控制与预防中心网站www.cdc.gov／ncidod／diseases／hepatitis／slideset）

图5-7　急性丙型肝炎慢性化过程中疾病相关指标的变化情况

（来源：美国疾病控制与预防中心网站www.cdc.gov／ncidod／diseases／hepatitis／slideset）

4　流行过程

4.1　传染源

丙型肝炎的主要传染源为急性临床型和无症状的亚临床患者、慢性丙型肝炎患者和HCV携带者。HCV主要存在于患者的血液中，另外，患者的汗液、精液等体液中也有病毒存在。通常来说，一般在患者发病前12天，其血液即有传染性，并可持续12年以上。

4.2　传播途径

HCV的传播途径与乙型肝炎的类似，主要是通过皮肤或黏膜接触被感染的血液或体液进行传播。但是由于体液中的HCV含量较少，因此其传播方式较乙型肝炎局限，其他效率较低的传播途径包括围生期传播和性接触传播。家庭成员间的接触传播并不常见，但直接或间接经皮或黏膜暴露接触被感染的血液也会导致HCV感染。需要注意的是，由于丙型肝炎的早期症状不明显，有些患者感染数年都无明显的症状，具有很强的隐蔽性，加上常规检查中一般无丙型肝炎检测项目，容易被忽略，因此事实上丙型肝炎的传播风险比乙型肝炎的传播风险更大。

（1）血液传播

血液传播是丙型肝炎最主要的传播途径。接受被HCV污染的血液或血液制品、实体器官移植、使用未经严格消毒的针具及医疗和美容器械等都可导致HCV经血传播，与受HCV污染的血液发生职业暴露接触也是感染的高危因素之一。在推行严格的血液和器官供体筛查制度的国家和地区，与输血和移植有关的HCV传播已经得到了非常有效的控制。我国自1993年开始对献血员进行HCV抗体筛查，以及自2005年开始对HCV抗体阴性人群筛查HCV RNA以来，经输血和血液制品的传播已经很少发生。

（2）经破损的皮肤和黏膜传播

这是我国目前HCV传播的最主要方式，包括使用非一次性的注射器和针头、未经严格消毒的医疗和美容器械、侵袭性操作和针刺等。此外，共用剃须刀和牙刷、文身和穿耳孔等行为也都是潜在的经血传播方式。在一些发展中国家和地区，感染控制措施不到位、无菌技术不过关（包括不安全注射）所导致的HCV院内感染也是常见传播方式之一。在发达国家，静脉注射毒品是HCV传播的一大原因。静脉吸毒人群（IDUs）由于共用被病毒污染的针具和其他器具而感染HCV，有时一群人会共用一套吸毒器具。需要特别指出的是，因为HCV相比HBV或HIV在静脉吸毒人群中传播更快，所以即使是只有过一两次静脉注射吸毒经历的人也有高感染风险。

接吻、拥抱、打喷嚏、咳嗽、吃食物、饮水、共用餐具和水杯等无皮肤破损及其他无血液暴露风险的接触一般不会传播HCV。

（3）性传播

HCV通过性传播的效率不高，比HBV和HIV性传播感染的概率低。研究表明，固定的异性伴侣间以及不吸毒的男男性伴侣间HCV传播概率较低（＜3%），但有多个性伴侣者HCV感染的发生风险增大。此外，静脉吸毒者伴有其他性传播疾病的患者，特别是感染HIV者，通过无保护措施的性行为感染HCV的危险性更高。

（4）围生期传播

有少数HCV感染病例是由于围生期暴露造成的。调查表明，HCV抗体阳性的母亲将HCV传播给新生儿的危险性约为2%。如果母亲在分娩时HCV RNA阳性，则传播给新生儿的风险可以提高至4%～7%；母亲发生HCV和HIV合并感染时，胎儿感染HCV的风险增大，可高达20%。此外，母亲体内HCV RNA载量也与传播风险相关，载量越高，传播风险越大。

4.3　易感人群

丙型肝炎呈全球流行，不同性别、年龄、种族人群对HCV普遍易感。据WHO统计，全球HCV的感染率约为2.8%（约1.5亿人），每年因HCV感染导致的死亡病例达35万例。但是，由于HCV感染具有隐匿性，全球慢性HCV感染率的确切数据尚不清楚。我国的流行病学调查显示，1～59岁年龄段人群的HCV抗体流行率约为0.43%，属低流行国家。

5　HCV流行特征

HCV感染率和丙型肝炎患病率受地理、时间等环境因素的影响较大。根据不同年龄的血清学数据，可以将HCV传播模式分为三种：①感染集中于40～59岁年龄段人群的国家和地区，例如美国和澳大利亚，这两个国家的HCV感染最主要的危险因素是静脉注射毒品行为；②感染人群多为老年人的国家和地区，例如日本和意大利，感染风险的高峰期距今更为久远；③所有年龄层均出现感染的国家和地区，这些地方HCV的感染风险日益加大，例如埃及。对于符合第②种和第③种模式的国家，不安全注射、使用被污染的医疗侵入性器械和设备等是病毒传播的一个重要原因。据估计，2000年，经注射途径造成了约200万例的HCV感染患者，占新增感染病例的40%。

6　预防与控制

根据中华人民共和国卫生行业标准《丙型病毒性肝炎筛查及管理》，应对所有丙型肝炎高危人群进行筛查和管理。然而，目前尚无有效的预防性丙型肝炎疫苗可供使用。由于病毒准种的多样性以及缺乏有效的中和抗体，需要寻求创新手段研究出高效的暴露前／后预防方法。

在有效的疫苗得以应用之前，HCV感染的预防必须做到以下几点：①对血液、实体器官和组织的供体进行筛查。为了避免HCV通过输血和移植传播，应坚持对血液、血浆、器官、组织和精子的供体进行常规筛查，而不应仅对HCV感染风险高的人群以及HCV抗体或HCV RNA阳性人群进行筛查。此外，要对所有的凝血因子制剂及其他人体血浆制品进行病毒灭活，且所有未经病毒灭活的血浆制品在投放使用前，都应确保其HCV RNA的RT-PCR检测结果呈阴性。②采取标准化、普遍化的措施预防职业传播和医院内传播。为避免HCV和其他血源性病原体的医院内传播，在各级医疗卫生机构中都要进一步检查并完善感染控制措施，推行安全注射和标准预防，包括确保注射中使用的一次性注射用品、可重复使用的注射用品应充分消毒，血液透析中心的医务人员接触患者血液时要戴手套。③减少易引起疾病传播的危险行为，不共用剃须刀及牙具等，理发用具、穿刺和文身等用具均应严格消毒。对于静脉吸毒者，要进行安全教育，劝其戒毒。对男性同性恋者或有多个性伴侣者应定期检查，加强管理。④预防母婴传播。对HCV RNA阳性的孕妇，应避免进行羊膜腔穿刺，尽量缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，减少新生儿暴露于母血的机会。⑤确认感染者身份，对其提供咨询和可行的治疗方案。及时发现HCV感染者十分重要，这样他们就可以接受咨询服务，了解如何保护肝脏不进一步受损及如何降低传染风险。另外，对HCV感染者应进行评估，判断其是否伴有慢性肝脏疾病并提供可靠的治疗方法。此外，感染者还应该了解如何防止肝脏进一步受损，其中包括禁酒、接种甲肝疫苗和乙肝疫苗等。

丙型肝炎的治疗手段发展迅速，常用的治疗方法是长效干扰素和核苷（酸）类似物制剂的联合疗法。接受联合疗法治疗的患者中，超过半数人都有持续的病毒学应答，表现为转氨酶水平持续正常，治疗后半年及以上时间内均检测不到HCV RNA。但是，同时使用干扰素和核苷（酸）类似物制剂治疗可能出现多种严重的副作用，因此进行严格的治疗前评估、并对整个治疗过程进行监测非常重要。建议对进行肝脏组织学检查的HCV感染者，如果出现严重肝纤维化，应及时接受治疗，并根据肝脏疾病的严重程度、治疗反应的可能性、并存疾病是否存在等，有针对性地制订治疗方案。