传染病流行病学：临床表现、诊断和治疗指南

2023-08-13 理论教育版权反馈

【摘要】：1临床表现肺结核的临床表现依病情严重程度、病变部位不同而有差异。肺结核患者也可出现胸痛、呼吸困难。细菌学检查结果是肺结核诊断的确切依据。Amplicor结核病检测法被批准的适用范围只限抗酸杆菌涂片阳性标本。阴性结果提示患者体内不存在针对结核杆菌特异性的效应T细胞，阳性结果提示患者体内存在结核感染，但是否为活动性结核病，需要结合临床症状和其他检测指标进行综合判断。

1　临床表现

肺结核的临床表现依病情严重程度、病变部位不同而有差异。肺结核患者常有一些结核中毒的全身症状，其中发热最常见，一般为午后低热，可持续数周，热型不规则，急性血行播散性结核、干酪性肺炎或伴有肺部感染时可表现为高热。夜间盗汗也是结核患者常见的中毒症状，表现为熟睡时出汗。其他的全身症状还有疲乏、消瘦、失眠，女性患者还可能出现月经失调甚至闭经等。

咳嗽是肺结核患者常见的首诊主诉。肺结核患者以干咳为主，咳痰较少，一般多为白色黏痰，合并感染、支气管扩张时可有黄脓痰。当结核坏死灶累及毛细血管壁时，可出现痰中带血；如果累及大血管，可出现咯血症状；若空洞内形成的动脉瘤或者支气管动脉破裂，甚至可出现致死性的大咯血。肺组织愈合、纤维化时形成的结核性支气管扩张可在肺结核痊愈后出现反复、慢性咯血或痰中带血。

肺结核患者也可出现胸痛、呼吸困难。但是，胸痛并不是肺结核的特异性表现，也不能作为疾病活动或进展的标志。此外，一般初发肺结核患者很少会出现呼吸困难，只有伴有大量的胸腔积液、气胸时才会有较明显的呼吸困难。当支气管结核引起气管或较大支气管狭窄及肺门、气管旁淋巴结压迫支气管时，也可引起呼吸困难。晚期肺结核、两肺广泛病灶引起呼吸功能衰竭伴右心功能不全者可出现较为严重的呼吸困难。

2　诊断

根据2017年版肺结核诊断和治疗指南，有下列临床表现者应该考虑肺结核的可能性，须进一步做痰检和胸部X线检查：①咳嗽、咳痰超过3周，可伴有咯血、胸痛和呼吸困难等症状；②发热，可伴有盗汗、乏力、食欲减退、体重减轻等；③结核变态反应引起的过敏性表现，如结节性红斑、泡沫结膜炎等；④结核菌素皮肤试验阳性，尤其是呈现强阳性时，表明机体处于超敏状态，发病概率高，可作为临床诊断结核病的参考指征；⑤肺结核患者的肺部体征常不明显，但是当肺部病变较广泛时可出现相应的体征，有明显空洞或并发支气管扩张时可出现中小水泡音。

细菌学检查结果是肺结核诊断的确切依据。结核杆菌培养技术、痰涂片技术和DNA检测技术是实验室检查常用的手段。目前，临床实验室将Middlebrook 7H12琼脂培养基作为一种选择性液体培养基使用，它可以促进细菌快速生长，将结核杆菌培养和鉴别时间缩短至2～3周。这种培养基包含一个生长监测标记（如荧光标记、放射性同位素标记），可以自动监测生长指数。生长指数有明确的阈值，通常在14～20天之内就能得到。由于对一线用药如异烟肼（INH）和利福平的敏感性检测已经适应了这种快速培养过程，因此最短再经过5天就会得出是否耐药的结论。

分析痰涂片的最新技术是将核酸扩增（NAA）技术直接用于痰涂片，提高其敏感性和特异性。美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了两项商业性NAA检测方法，分别为结核分枝杆菌直接检测法（MTD，加州圣地亚哥市Gen-Probe公司）和Amplicor结核病检测法（新泽西州布兰斯堡市Roche Diagnostic Sys-tems股份有限公司）。MTD检测采用转录介导的扩增技术对核糖体核糖核酸进行扩增，随后与特定结核分枝杆菌探针杂交，这种检测方法被批准用于涂片经显微镜检查无法检测到抗酸杆菌的呼吸系统标本。Amplicor结核病检测法被批准的适用范围只限抗酸杆菌涂片阳性标本。这些技术由于敏感性提高（MTD测试）且能即时确认结核分枝杆菌并影响治疗决策，因而增加了痰涂片的诊断价值。

3　胸部X线检查

由于并非所有的肺结核患者都能得到细菌学证实，因此胸部X线检查非常重要。肺结核患者胸部X线表现可有如下特点：①多发生在肺上叶尖后段、肺下叶背段和后基底段；②病变可局限，也可侵犯多肺段；③可呈多形态表现，包括渗出、增殖、纤维化和干酪性病变，也可伴有钙化；④易合并空洞；⑤可伴有支气管播散灶；⑥可伴有胸腔积液、胸膜增厚与粘连；⑦呈球性病灶时直径多在3cm以内，周围可有卫星灶，内侧端可有引流支气管征；⑧病变吸收慢，一个月内重复检查变化较小。由于肺结核的胸部X线表现并无显著特征，需要注意与其他肺部疾患鉴别。此外，HIV合并肺结核感染患者的X线胸片可能表现正常，只表现出肺门或纵隔淋巴结肿大，或者某个肺区浸润，浸润中空洞并不常见。

4　结核菌素皮肤试验

基于迟发型超敏反应的结核菌素皮肤试验（TST）在临床上已经使用100余年。感染结核杆菌后，机体体内会产生效应性T细胞，在皮内注射结核杆菌纯蛋白衍生物（PPD）后，效应T细胞就会与抗原结合，引起单核巨噬细胞的浸润和组织损伤的炎症反应，临床上可以通过检测红肿或结节的大小来判断是否有结核杆菌感染。标准的TST要求皮内注射5单位结核菌素，受试者接受注射后，受试部位会在48～72小时内产生硬结，然后通过测量硬结直径来判断试验结果为阳性或阴性。尽管其他类似的分枝杆菌如非结核分枝杆菌也会产生与结核杆菌的交叉反应，但它们引起的亚临床感染基本不会发生假阳性反应。一般来说，假阳性结果对结核病患病率低的人群影响最大，因此，对于居住在结核病发病率低的地区的人群，可以将硬结直径分界点提高到15 mm，以防止将受试者误判为结核病患者。而对于结核病相对高发的地区，10 mm的硬结分界点标准就能有效鉴别患者。此外，对于感染可能性高的人群，可以将硬结直径分界点设定为5 mm；对于AIDS患者、活动性结核病患者密切接触者、胸片显示有旧的或已愈的结核病灶者，即使硬结或红肿更小，也仍应认为是阳性。

5　γ-干扰素释放实验

γ-干扰素释放实验的原理是：当结核分枝杆菌感染机体后，会释放出大量的特异性抗原，这些抗原被加工呈递给特异性T淋巴细胞，当特异的记忆性T细胞再次遇到结核抗原刺激时，将会产生γ-干扰素。其检测步骤是：将结核杆菌特异性抗原加入受试者的血液标本或者含有分离出的外周血单核细胞的培养基中进行孵化，通过ELISA／ELISPOT方法定量检测γ-干扰素的释放水平来判断是否存在结核菌感染。阴性结果提示患者体内不存在针对结核杆菌特异性的效应T细胞，阳性结果提示患者体内存在结核感染，但是否为活动性结核病，需要结合临床症状和其他检测指标进行综合判断。美国疾病控制中心已经在其国内全面推荐采用γ-干扰素释放实验，以替代TST用于结核病的监控。

6　结核杆菌基因分型

分子生物学技术的发展给结核杆菌菌株的基因分型带来了巨大的进步，也促进了结核病流行病学调查和研究的发展。目前结核杆菌基因分型的基本方法是采用限制性片段长度多态性（RFLP）方法，分析每一个菌株插入序列IS6110，这样每一个菌株都会得到一个独一无二的菌株指纹。美国疾病控制中心发展了基于聚合酶链反应以及结核杆菌散在重复单位分析技术，以建立更新、更迅速、更具有分辨力的方法来完善基于IS6110的结核杆菌基因分型。

7　结核病确诊病例报告制度

根据《结核病防治管理办法》，各级各类医疗机构或其他传染病责任报告单位均应将结核病例及其相关的流行病学数据及时上报当地主管卫生部门，这是当前公共卫生监测的一部分。根据已经确立的具体标准，要保证结核病确诊病例报告（RVCT）准确、有效。RVCT病例需要根据实验室和临床标准确定。结核杆菌感染诊断的实验室标准须具备以下三条中的任意一条：①培养菌的核酸探针检测结果阳性；②结核杆菌核酸扩增（NAA）试验结果阳性；③当未能或不能得到培养菌时，则需要抗酸杆菌涂片阳性。在缺乏实验室诊断支持的情况下，有效的病例应符合下列临床标准：①TST结果为阳性；②临床症状符合活动性结核病诊断标准（如活动性疾病的临床证据、改变的胸片）；③用两种或两种以上抗结核药物治疗有效；④完整的诊断性评价。

8　结核病的治疗

结核病治疗的基本原则是提供一个安全、成本效益最佳、持续时间最短的药物治疗方案，要遵循早期、规律、全程、适量和联合五项原则。整个化疗方案分为强化和巩固两个阶段。多数肺结核患者不需要住院，也可收到良好的治疗效果。

8.1　活动性结核病的治疗

活动性结核病治疗的最初阶段包括使用多种药物快速减少活菌数量。对于免疫功能正常的肺结核患者、HIV合并结核杆菌感染患者以及大多数肺外结核病的治疗，需要在头两个月使用4种一线抗结核药：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。如果临床数据表明全部一线抗结核药都对结核杆菌有效，可以在头两个月的治疗结束前停止使用乙胺丁醇。在使用多种药物进行初期治疗后，须继续使用异烟肼和利福平4个月。调查数据显示，95%的患者接受这种治疗方案都能得到至少两种对感染的结核杆菌有效的药物。

关于正在接受治疗的患者需要隔离的时长问题，仍然存在争议。对于传染风险低的门诊病人，建议解除隔离的条件包括有持续接受推荐的多药物治疗2～3周的书面记录、患耐多药结核病的可能性小、有病情好转的临床证据（如咳嗽减少、痰涂片病菌数量减少）。对医疗机构中的患者，推荐更加保守的建议，患者应按要求满足上述条件，但仅凭痰涂片病菌数量减少不能马上解除隔离，应继续隔离直到连续3次痰涂片样本（间隔8～24小时且至少有一个凌晨样本）抗酸杆菌都呈阴性。

耐异烟肼结核杆菌可以用刚才提到的4种药物联合治疗方案治愈，然而耐多药结核病的治疗更为复杂和棘手，持续治疗时间通常远超过6个月，治疗方案中至少需要3种对病菌有效的药物，因此经常需要使用二线抗结核药物，但是这些二线药物一般药效较低，副作用大，耐药性较强。

坚持治疗对于确保治愈结核病、防止产生耐药性结核杆菌十分关键。中断结核病治疗的情况在自行治疗的患者中很常见，目前采用直接面视下的短程督导化疗（directly observed treatment short course，DOTS）来促进患者完成完整的治疗方案。DOTS是一种管理结核患者的有效方法，它要求医务人员必须目睹结核患者服用每一剂药品，监控其治疗直至痊愈。这项督导措施至少保持强化期2个月（强化督导），最好持续6～8个月的全疗程（全程督导）。在医务人员直视下短程化疗是防止结核病流行的关键措施，可以保证患者在不住院的条件下得到规律治疗，提高治愈率，防止细菌产生耐药性，并减少复发的机会。

8.2　潜隐结核感染（LTBI）的治疗

大约10%的潜隐结核感染患者将会发展为活动性结核病。在治疗免疫功能正常的潜隐感染者时，每天使用异烟肼持续6～9个月有65%～80%的治愈率，有潜隐感染的AIDS患者接受异烟肼治疗同样能够降低发展成活动性结核病的风险。

8.3　卡介苗

从1908年到1922年，卡尔梅特和介兰对牛分枝杆菌菌株反复进行传代培养，得到以他们名字命名的减毒活菌株，即卡介苗（BCG）。自1922年以来，卡介苗被作为抗结核病减毒活疫苗的基础性疫苗使用，目前卡介苗仍然是可用的结核病疫苗中的佼佼者，在世界多个国家和地区广泛使用。

对卡介苗有效性的评估受到多种因素的影响，其中包括不同疫苗生产者使用的卡介苗菌株不同、管理的方法不同、研究的人口特点不同以及定义统计分析的截点选择不同。新近的两项荟萃分析表明，卡介苗在预防儿童结核脑膜炎和粟粒性结核病方面有效率超过80%，但这两项荟萃分析无法提供其在预防成年人肺结核方面的有效性数据。有研究认为，卡介苗有可能不能预防成年人感染，但可能会降低复燃性结核病的发生率。

传染病流行病学：临床表现、诊断和治疗指南

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