病原学概述|传染病流行病学简介

2023-08-13 理论教育版权反馈

【摘要】：结核杆菌是结核病的病原体，属于分枝杆菌，主要包括牛分枝杆菌、田鼠分枝杆菌和非洲分枝杆菌。这种原发性耐药通常出现在被耐药结核病患者传染的患者身上。继发性耐药是指抗结核药物治疗开始时结核病患者感染的结核杆菌对抗结核药物敏感，但在治疗过程中发展成耐药。在临床上可以通过对不同患者体内病毒体载量的估计进行科学的治疗，以规避继发性耐药的发生风险。潜隐感染患者只使用INH不会因抗生素选择而产生耐药菌株的发生风险。

1882年，德国科学家Robert Koch首次分离出结核杆菌，这一重要的科学发现使结核的实验研究成为现实。结核杆菌是结核病的病原体，属于分枝杆菌，主要包括牛分枝杆菌、田鼠分枝杆菌和非洲分枝杆菌。结核分枝杆菌、牛分枝杆菌和麻风杆菌都会引起传染病，这一特点可以将它们与其他被称为非结核分枝杆菌（NTM）的50余种分枝杆菌区分开来。

结核分枝杆菌呈杆状，细长，略弯曲，呈单个、分枝排列，或聚集成团。在陈旧病灶和培养物中，其形态常不典型，可呈颗粒状、串珠状、短棒状以及长丝状等。结核杆菌结构上无鞭毛、无芽孢，不能产生内外毒素，其细胞壁含有大量的脂质，主要由分枝菌酸组成，能抵挡大部分抗生素，且耐碱、耐酸，其耐碱、耐酸性质可应用于抗酸染色法（如萋-尼抗酸染色法、改良Kinyoun冷染法和荧光染色法）中。结核杆菌对干燥的抵抗力强，但对湿热和紫外线敏感，254 nm波长的紫外线光照、太阳光照、加热以及某些消毒剂（如甲酚和苯酚）均可杀灭结核分枝杆菌。

结核杆菌每18～24小时分裂一次，而其他大部分细菌性病原体则是1～2小时分裂一次。应用现代分子技术已经完成了对整个结核杆菌的基因组测序和注释。结核杆菌标准菌株H37Rv基因组全长约为4 411.529 bp，具有特征性的是高鸟嘌呤和胞嘧啶（G＋C含量高达65.5%），其中编码的蛋白有3 924个，占编码基因的90%以上。这一特点让许多实验室能够利用特异性的限制性内切酶，对占基因组DNA 10%、功能不明的富含GC的重复序列和主要多态性串联重复区进行酶切，从而完成对菌种的鉴别。

结核杆菌会自然发生耐药性变异。关于结核杆菌的耐药性机制，主要有以下三种观点：①细胞壁结构和组成发生变化，使其通透性发生改变，药物通透性降低，产生降解或灭活酶类，改变了药物的作用靶位；②可能存在耐药质粒或转座子介导的耐药，目前已经发现有些结核分枝杆菌含有活跃的药物外排泵系统，可将菌体内的药物泵出，使菌体内药物浓度达不到有效浓度；③结核杆菌基因组上编码药物标靶的基因或与药物活性有关的酶基因发生了突变所致。例如，至少有两种类型的基因变异导致了结核杆菌对异烟肼耐药，一种是katG基因（编码过氧化氢酶）丢失，另一种是inhA基因（参与分枝菌酸合成）突变。此外，利福平耐药性则是由于ropB基因（编码RNA聚合酶的β亚基）突变所致。结核杆菌自发耐药性出现的概率对异烟肼约为10－6、对利福平约为10－8。这些变异现象相互间是无关的，因此单个病毒体同时对异烟肼（INH）和利福平产生耐药性的发生率为两种变异发生率的乘积，即10－14。

原发性耐药是指从未服用过抗结核药物的患者，其感染的结核杆菌菌株却被证实对一种或多种抗结核药物耐药，包括感染了已经耐药的结核分枝杆菌和敏感的结核分枝杆菌在体内发生了基因突变产生的耐药。这种原发性耐药通常出现在被耐药结核病患者传染的患者身上。至少对INH和利福平同时出现耐药性的结核分枝杆菌菌株被称为耐多药结核杆菌（MDR-TB），其主要表现是INH和利福平这两种最强有力的一线用药都失效。目前，已经发现广泛耐药性结核杆菌（XDR-TB）。这种结核杆菌菌株不仅对INH和利福平有耐药性，而且对六种主要二线抗菌药（氟喹诺酮、氨基糖苷、环丝氨酸、对氨基水杨酸、多肽和硫代酰胺）中的至少三种都具有耐药性。

继发性耐药是指抗结核药物治疗开始时结核病患者感染的结核杆菌对抗结核药物敏感，但在治疗过程中发展成耐药。在临床上可以通过对不同患者体内病毒体载量的估计进行科学的治疗，以规避继发性耐药的发生风险。例如，通常潜隐感染患者每克组织约103个病菌，非空洞肺病患者每克组织104～105个病菌，肺空洞疾病患者每克组织109～1011个病菌。潜隐感染患者只使用INH不会因抗生素选择而产生耐药菌株的发生风险。然而肺空洞患者只使用INH却会导致自发性耐药菌株选择性生长，如果有序增加其他抗结核分枝杆菌药物，随着时间流逝还会对多种药物产生耐药性。

病原学概述|传染病流行病学简介

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