急性呼吸道感染主要病原体详解

1　肺炎链球菌

肺炎链球菌属于链球菌科链球菌属，在标本或液体培养基中呈链状，有荚膜，无鞭毛，不形成芽孢。肺炎链球菌广泛分布于自然界，主要寄生于人体上呼吸道。目前，已经确认的肺炎链球菌荚膜类型已超过80种，但大多数感染只是由其中少数的几种血清型引起的。肺炎链球菌是社区获得性肺炎、中耳炎、鼻窦炎、细菌性脑膜炎和脓毒血症的主要致病菌。该菌主要通过与呼吸道分泌物直接接触而在人与人之间传播，吸烟和被动吸烟会增加中青年非侵入性感染的风险，患有潜在疾病或护理中心的儿童发生肺炎链球菌感染的风险也会增大。

肺炎链球菌抵抗力较弱，加热56℃持续20分钟即可灭活。该菌对一般消毒剂敏感，在3%的苯酚或0.1%的升汞溶液中1～2分钟即死亡。有荚膜菌株抗干燥能力较强，可存活1～2个月。尽管一般情况下肺炎链球菌对抗生素敏感，但值得警惕的是，耐药性肺炎链球菌菌株的出现使治疗变得更加复杂。病原体对青霉素和其他β-内酰胺类抗生素的耐药性是通过降低与青霉素结合蛋白的亲和力而产生的。肺炎链球菌含有六种青霉素结合蛋白，这六种蛋白均可发生变异，其耐药性强弱取决于青霉素结合蛋白的数量变化。青霉素耐药菌株通常对头孢类抗生素也有耐药性，包括第三代头孢菌素类。目前耐药性肺炎链球菌最主要的几种血清型是6A、6B、9V、14、19A和23F，血清型4、6B、9V、14、18C、19F和23F可以通过接种七价结合疫苗进行预防。

2　流感嗜血杆菌

1892年，费佛博士在流行性感冒的研究中发现了流感嗜血杆菌。最初该菌被认为是流行性感冒的病因，但直至1933年，流行性感冒的病毒性病原体被发现后，才消除了这种误解。流感嗜血杆菌属革兰阴性菌，多有菌毛，无芽孢，无鞭毛，不能运动，正常菌群无荚膜，毒株培养后有荚膜。体外培养时，流感嗜血杆菌的最适生长温度是35℃～37℃，生长时需要“X”和“V”两种生长辅助因子才能合成完整的酶，参与细菌的代谢。流感嗜血杆菌的主要抗原是荚膜多糖抗原和菌体抗原，其中，荚膜是主要的毒力因子，菌毛具有黏附和定植于细胞的作用。流感嗜血杆菌抵抗力弱，对热、干燥和常用的消毒剂均敏感。

人类是流感嗜血杆菌的唯一宿主。在儿童和成人中，约有25%的中耳炎及急性鼻窦炎是由流感嗜血杆菌引起的。此外，流感嗜血杆菌被认为是引起成人社区获得性肺炎最常见的致病微生物之一。流感嗜血杆菌引起的下呼吸道感染可加重慢性支气管炎和肺炎病情，并可导致继发性菌血症。流感嗜血杆菌对抗生素耐药的主要原因是产生β-内酰胺酶。国内报道的流感嗜血杆菌对氨苄西林的耐药率为4.8%～40.2%。我国于1996年开始引进b型流感嗜血杆菌结合疫苗，获得了很好的防治效果，使b型流感嗜血杆菌侵袭性疾病的发病率显著降低。

3　百日咳（博德特）杆菌

百日咳杆菌是百日咳的病原体，也是人类特有的病原体。百日咳杆菌属革兰阴性需氧菌，有荚膜，有菌毛，无芽孢，无鞭毛，不能运动，用甲苯胺蓝染色两端着色较深。百日咳杆菌的主要致病物质有荚膜、菌毛和外毒素等。该菌抵抗力不强，对热、干燥、化学消毒剂均敏感。百日咳是小儿时期的肺系传染病，传染性极强，初始临床表现为非特异性鼻炎，之后的典型表现是阵发性咳嗽，继之为吸气性吼声或呕吐，或两者兼有，病程为3个月左右，故名“百日咳”。患病儿童常见的并发症通常包括肺炎、发育停滞、癫痫、脑病、脑缺氧（导致脑损伤）、继发性细菌感染、肺动脉高压、结膜出血和直肠脱垂。目前，百日咳仍然是世界上引起儿童死亡的十大病因之一。治疗方面，支持疗法对婴儿来说最为重要，一般推荐使用红霉素治疗7天，新一代大环内酯类抗生素（如阿奇霉素和克拉霉素）的疗效与红霉素的疗效相似，但其副作用更小。

任何年龄的人群均可罹患百日咳。接种疫苗后产生的抗体随着年龄的增长而下降，孕妇体内的抗体传给胎儿很少，所以，小于6月龄的婴儿百日咳发病率明显高于其他年龄组。接种疫苗是预防婴儿百日咳的最有效手段。尽管世界上不同的国家和地区百日咳疫苗的覆盖率均很高（尤其是发达国家），但是迄今为止还没有哪个国家彻底根除了百日咳。而且，在一些疫苗覆盖率很高的国家，如荷兰、比利时、西班牙、德国、法国、澳大利亚、加拿大和美国等，青少年和再次接种疫苗的婴儿还是会发生百日咳。由此可见，控制该病需要提高所有年龄层人群的免疫力，包括对所有的青少年接种无细胞百日咳疫苗，以降低患病的风险及传播给婴儿的可能性。

4　白喉棒状杆菌

白喉棒状杆菌是白喉的病原体。白喉棒状杆菌菌体粗细不一，通常一端或两端膨大呈棒状，排列不规则，无荚膜，无鞭毛，无芽孢。经奈瑟染色后，菌体呈黄褐色，一端或两端被染成蓝色或深蓝色颗粒，称为异染颗粒。异染颗粒的主要成分为核糖核酸和多偏磷酸盐，是其储存的养料，为白喉棒状杆菌的形态学特征之一。衰老的细菌异染颗粒染色不明显。白喉毒素是白喉棒状杆菌的主要致病物质，属外毒素，能够抑制敏感细胞的蛋白质合成，破坏细胞的正常生理功能，引起组织坏死。白喉棒状杆菌对湿热的抵抗力不强，对一般消毒剂敏感，但是对寒冷、干燥的抵抗力比其他大多数无芽孢细菌强。

白喉杆菌感染人体后，会在黏膜表面繁殖，导致局部黏膜上皮细胞坏死，形成溃疡并诱导形成炎症性假膜。假膜一般会在一个或两个扁桃体上形成，然后扩散至扁桃体柱、小舌、软腭、口咽和鼻咽。最初，假膜是白色的，较薄，感染后期假膜会变厚，变成灰色，并有绿色或黑色坏死斑。细菌一般不侵入血液，但外毒素一旦被吸收到血液中，就会引起严重的全身中毒症状，出现心肌、肝脏、肾脏和肾上腺等器官和组织的病变。根据假膜所在的部位和严重程度不同，可分为咽白喉、喉白喉、鼻白喉等。白喉常见的并发症有中毒性心肌炎、神经麻痹、支气管肺炎、败血症等。治疗上以白喉抗毒素为主，由于只有未结合的毒素可以被中和，因此应该在怀疑患病时就开始治疗，每耽搁一天，致命率就会随之增加。抗生素治疗可消除病原体、中断毒素产生、阻止疾病传播，注射青霉素是药物治疗的首选方法。对确诊患者，都应该严格隔离；对与患者有密切接触者，也应集中起来，预防性接受注射抗生素。

白喉棒状杆菌是严格寄生于人体的细菌，传染源是患者和带菌者。白喉患者在潜伏末期有传染性，不典型患者或轻症患者更具危险性。该菌通常通过直接接触、打喷嚏和咳嗽传播，也可通过被污染的手、玩具、文具等进行传播。人群对白喉棒状杆菌普遍易感，新生儿可通过胎盘及母乳获得免疫力，但到1岁时免疫力几乎全部消失，之后随着年龄的增长易感性逐渐增加。由于预防接种的广泛开展，我国白喉高发年龄逐渐后移。

5　SARS冠状病毒

SARS冠状病毒是重症急性呼吸综合征（SARS）的病原体。作为21世纪的第一个全球性流行的传染病，SARS影响了近30个国家的约8 500人，粗病死率为9%。与其他冠状病毒的结构相似，SARS病毒基因组编码蛋白前后顺序分别为聚合酶、S蛋白、M蛋白和N蛋白。SARS冠状病毒对含氯消毒剂和过氧乙酸敏感，紫外线照射在距离为80～90 cm、90ΜW／cm2的条件下，30分钟可灭活SARS冠状病毒。此外，SARS冠状病毒对温度也敏感，随着温度的升高，病毒存活时间显著缩短。在无血清培养条件下，37℃时病毒可存活4天，56℃加热90分钟、75℃加热30分钟即可灭活病毒。

SARS的潜伏期为2～10天。SARS发病可能经历病毒侵入和复制期、过度免疫应答期、急性肺损伤期三个阶段。在病毒侵入和复制期，患者出现全身症状，一般在数天后会改善；在过度免疫应答期和急性肺损伤期，患者会经历反复发热、低氧血症加重和非典型性肺炎，临床表现主要为高热、寒战、僵硬、乏力、肌痛、头痛、干咳，多数患者会表现出一定程度的呼吸困难，20%的患者会出现急性呼吸窘迫综合征。常见的并发症为反应性肝炎，69%的患者谷丙转氨酶（ALT）水平会升高。实验室检查可出现淋巴细胞减少、低水平的弥散性血管内凝血、L-乳酸脱氢酶（L DH）和肌酸激酶（C K）升高。使用蛋白酶抑制剂如洛匹那韦-利托那韦组合治疗能显著降低整体病死率，奥司他韦和大剂量利巴韦林在体外对SARS没有表现出显著的活性，甲基泼尼松龙在临床进展期使用能够改善临床症状。然而，回顾性研究表明，使用甲基泼尼松龙可能会增加30天内病死率。

SARS的流行病学特点及临床过程与以往的冠状病毒感染有明显的差异，大多数SARS发生在青壮年。最常见的传播途径是密切接触传播，包括传染性的飞沫以及直接与传染性体液接触。我国专家总结出SARS传播有以下五个特点：①有慢性病的老年人群感染SARS冠状病毒后容易成为超级传播者；②所有感染者与上一患者均有症状期接触；③接触越密切，就越容易被感染；④未发现潜伏期SARS患者具有传染性；⑤将患者隔离可终止进一步传播。

SARS冠状病毒重新激活了社会各阶层在传染病预防和控制中的角色，包括政府、医院、感染控制实践者和医护人员。检验检疫曾在中世纪时期被用来阻止瘟疫肆虐，而SARS冠状病毒感染的暴发让人们再一次意识到检验检疫的重要性。此外，由于目前尚无治疗SARS的特异性药物，也无可靠的疫苗用来预防发病，因此早期识别、隔离和严格控制感染的措施就显得至关重要。SARS患者必须被安置在隔离设施中，而且追踪和隔离密切接触者对于控制感染的传播也非常重要。医务人员在管理SARS患者时必须保持严格的接触预防措施（手部卫生、长袍、手套、N95口罩和眼睛保护），并且避免在普通病房使用雾化器。

6　流感病毒

流感病毒是引起流行性感冒的病原体，属于正黏病毒科。流感病毒具有多种形态，一般呈球形，直径为80～120μm。其结构主要包括内部的核心、衣壳和外面的薄膜。流感病毒薄膜上含有两种糖蛋白向外形成刺突，一种是血凝素（hemagglutinin，HA），另一种是神经氨酸酶（neuraminidase，NA）。HA是流感病毒与宿主的结合部位，是病毒入侵宿主所必需的蛋白，其表面有5个抗原决定簇；抗HA抗体能够抑制血凝及中和病毒，是重要的保护性抗体。NA具有酶活性，可水解宿主细胞糖蛋白末端的N-乙酰神经氨酸，有利于成熟病毒的释放并防止新生病毒聚集；抗NA抗体可以抑制病毒从宿主细胞中释放，但不能中和病毒。HA和NA的抗原结构均非常容易发生变异，从而导致其抗原发生改变。

根据核蛋白与内膜基质蛋白M1抗原性的不同，可将流感病毒分为甲（A）、乙（B）、丙（C）三型。其中甲型流感病毒对人类及多种动物均有致病力，由Smith于1933年首次分离发现，容易引起暴发流行；乙型流感病毒仅对人有致病能力；丙型流感病毒于1947年由Taylor等发现，是对人类危害较小的非临床病原体。各型流感病毒又根据其表面HA和NA抗原的不同再分为若干亚型。目前已经发现15个HA亚型（H1～H15）和9个NA亚型（N1～N9）。从水鸟中可以分离得到含有所有HA和NA亚型的病毒，但自1918年以来，只有三种HA亚型（H1、H2和H3）和两种NA亚型（N1和N2）在人类群体中建立了稳定的谱系。

20世纪曾发生四至五次流感大流行。1918—1919年的甲型H1N1流感导致了四五千万人死亡。有证据表明，随后的三次流行均起源于中国，分别是1957年的H2N2流感大流行、1968年的H3N2流感和1977年的H1N1流感大流行的再度暴发。流感病毒的抗原变异可分为抗原漂移和抗原转换，与流感的流行病学特征密切相关。在抗原漂移过程中，新的病毒株通过积累的表面糖蛋白基因的点突变而进化，这些新菌株就是抗原变异体，但与以前流行中传播的那些病毒相关。这种特征使得病毒能够躲开免疫系统，导致在大流行期间反复暴发。例如，1997年5月和9—11月期间，中国香港确认有18人感染甲型H5N1流感，人流感病毒分离株起源于鸟类病毒发生的抗原漂移变异，而非抗原转换。相反，当甲型流感病毒获得一种新的HA或一种新的NA时，就会产生一种新病毒，这种病毒会与早期人类病毒的抗原性有所不同，即发生了抗原转换（图3-1）。

流感无特殊的临床表现，根据咳嗽和体温大于或等于37.8℃，约三分之二的成年人均可获得正确的诊断。快速流感检测有助于临床管理，但对抗病毒药物治疗的指导作用有限。目前有一些可用于治疗流感的药物，包括M2抑制剂（如金刚烷胺、金刚乙胺）和神经氨酸酶抑制剂（如扎那米韦、奥司他韦）。金刚烷胺对于甲型流感是有效的，但对乙型流感没有作用。扎那米韦可用于为12岁及以上人群治疗甲型流感和乙型流感。奥司他韦（avitaminosis）是一种奥司他韦羧酸口服活性前趋药，该药被批准用于治疗1岁及以上受甲型和乙型流感病毒影响的人群，以及预防13岁及以上人群感染流感。临床数据显示，使用奥司他韦比使用安慰剂症状会提前缓解0.8天，而且使用奥司他韦治疗可减少患中耳炎、抗生素使用、感染肺炎和住院的频次。英国最近发布了关于使用抗病毒药物治疗流感的指南中不推荐使用金刚烷胺，但推荐在流感流行季节使用扎那米韦和奥司他韦治疗有流感症状的儿童，并且要在感染后48小时内开始治疗。如果是在住院护理机构的成人（13岁及以上），无论他们是否接种过疫苗，都推荐使用奥斯他韦预防。但需要提出的是，对于65岁及以上健康人群，不推荐使用奥司他韦用于暴露后预防。

图3-1　流感病毒的抗原转换假说模型

针对高危人群进行免疫接种是预防甲型流感和乙型流感最有效的方法。接种流感疫苗可以显著降低受种者罹患流感及流感相关并发症的风险。灭活疫苗的目标人群为伴有流感并发症的人；减毒活疫苗可在任何时候提供给符合条件的健康人群，但不应用于孕妇和免疫抑制患者，也不推荐用于有慢性心血管、肺、肾或代谢性疾病的患者。