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2023-11-23
固醇类药物包括胆固醇、麦角固醇及β-谷固醇等,均为甾体化合物。在此仅以胆固醇为例学习固醇类药物的生产工艺。
一、生产前准备
(一)查找资料,了解胆固醇生产的基本知识
胆固醇是动物细胞膜的重要成分,也属于体内固醇类激素、维生素D及胆酸之前体,存在于所有组织中,脑及神经中含量最高,100 g组织约含2 g,在肝脏、肾上腺、卵黄及羊毛脂中含量也很丰富,是胆结石的主要成分。其分子式为C27H46O,相对分子质量为386.64,结构式如图1-7-1所示。胆固醇化学名称为胆甾-5-烯-3β-醇,其分子结构中含一条8个碳原子的饱和侧链,C(5)位为一个双键,C(3)位为一个羟基。其化学性质及生理功能均与上述特征有关。胆固醇自稀醇中可形成白色闪光片状水合物晶体,于70~80℃成为无水物,熔点为148~150℃,难溶于水,易溶于乙醇、氯仿、丙酮、吡啶、苯、石油醚、油脂及乙醚中。
图1-7-1 胆固醇的结构式
(二)确定生产技术、生产原料和工艺路线
(1)确定生产技术:生化制药技术。
(2)确定生产原料:猪大脑干(或脊髓)。
(3)确定生产工艺路线,如图1-7-2所示。
图1-7-2 胆固醇生产工艺流程
二、生产工艺过程
(1)提取:猪大脑干用丙酮提取,过滤,得猪大脑干丙酮提取液。
(2)浓缩与溶解:取猪大脑干丙酮提取液,蒸馏浓缩至出现大量黄色固体物为止,向固体物中加入10倍体积工业乙醇,加热回流溶解,过滤,得滤液。
(3)结晶与水解:上述滤液于0~5℃冷却结晶,滤取晶体,得粗胆固醇酯。晶体加5倍体积工业乙醇和5%~6%硫酸加热回流8 h,置于0~5℃下结晶。滤取晶体并用95%乙醇洗至中性。
(4)重结晶:上述晶体用10倍体积工业乙醇和3%活性炭加热溶解并回流1 h,保温过滤,滤液于0~5℃下冷却结晶,反复三次。滤取晶体,压干,挥发除去乙醇后,70~80℃真空干燥,得精制胆固醇。
三、质量检验
(1)鉴别 ①在胆固醇氯仿溶液中加硫酸1 mL,氯仿层显血红色,硫酸层显绿色荧光。②取胆固醇5 mg,溶于2mL氯仿中,加1 mL乙酸酐及硫酸1滴即显紫色,稍后变红,继而变蓝,最后呈亮绿色,此为不饱和甾醇特有的显色反应,也是比色法测定胆固醇含量的基础。
(2)检验 ①熔点为148~150℃;②在60℃下真空干燥6 h,其失重不大于0.3%;③烧灼残渣不大于0.1%;④酸度与溶解度均应符合标准。
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