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2023-06-24
白蛋白与丙种球蛋白的高效生产方法探讨
【摘要】：人丙种球蛋白是一类主要存在于血浆中、具有抗体活性的糖蛋白，也称为免疫球蛋白，由B淋巴细胞合成。在生产丙种球蛋白的同时生产白蛋白，可提高人血浆的利用效率。丙种球蛋白含量检查合格后，用灌装机分装，得丙种球蛋白成品。
一、生产前准备
白蛋白（又称清蛋白，albumin，Alb）是人血浆中含量最多的蛋白质，约占总蛋白的35%，由肝实质细胞合成，在血浆中的半衰期为15～19d。人白蛋白对人体无抗原性。
人丙种球蛋白是一类主要存在于血浆中、具有抗体活性的糖蛋白，也称为免疫球蛋白，由B淋巴细胞合成。对血清电泳后发现，抗体成分存在于β-球蛋白和γ-球蛋白部分，通常称为免疫球蛋白（Ig）。免疫球蛋白约占血浆蛋白总量的20%，除存在于血浆中，也少量存在于其他组织液、外分泌液和淋巴细胞的表面，具有被动免疫作用，可用于预防流行性疾病，如病毒性肝炎、脊髓灰质炎、风疹、水痘和丙种球蛋白缺乏症。
白蛋白的分子结构为含575个氨基酸残基的单链无糖基化的蛋白质，分子中含17个二硫键，N末端是天冬氨酸，C末端是亮氨酸，相对分子质量为65000，等电点pI=4.7，沉降系数（S20，W）为4.6，电泳迁移率为5.92。可溶于水和半饱和的硫酸铵溶液，一般在硫酸铵达到60%饱和度以上时析出沉淀。对酸稳定，其耐热性要强于血浆中其他蛋白质。高温下可发生聚合变性。在白蛋白溶液中加入氯化钠或脂肪酸盐可提高其热稳定性。根据此特点，可将白蛋白与其他蛋白质分离。
免疫球蛋白根据理化性质的差异又可分为五类：IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。相对分子质量均大于150000。免疫球蛋白制剂中的主要成分为IgG，可能还含有少量的IgA。
自血浆中分离的白蛋白有两种，即从健康人血中分离得到的人血白蛋白和从健康产妇胎盘血中分离得到的胎盘血白蛋白。现在白蛋白多由基因工程菌发酵制备。在生产丙种球蛋白的同时生产白蛋白，可提高人血浆的利用效率。
（二）确定生产技术、生产原料和工艺路线
（2）确定生产原料：人血浆。
（3）确定白蛋白及丙种球蛋白提取工艺流程，如图1-4-3所示。
图1-4-3 白蛋白及丙种球蛋白生产工艺流程
二、白蛋白及丙种球蛋白生产工艺过程
（一）白蛋白的生产工艺过程
（1）将人血浆泵入不锈钢夹层反应釜内，开启搅拌器，用Na2CO3溶液调pH为8.6，再泵入等体积的2%利凡诺溶液，充分搅拌后静置2～4 h，分离上清液（供制备丙种球蛋白用）与配合物沉淀（供制备人血白蛋白用）。
（2）沉淀用无菌蒸馏水稀释，用0.5 mol/L盐酸调至弱酸性，加0.15%～0.2%氯化钠溶液，不断搅拌进行分离。
（3）充分解离后，加热至65℃维持1 h，立即用冷水冷却。
（4）冷却后，解离液用锥篮式离心机分离，离心液再用不锈钢压滤器过滤。
（5）上述过滤液用超滤机超滤浓缩。
（6）浓缩液中加入辛酸钠和乙酰色氨酸（也可只用辛酸钠）作为保护剂，充分混合后，在60℃恒温处理10 h，灭活病毒。
（7）以不锈钢压滤器澄清过滤，再用微滤除菌。
（8）白蛋白含量合格后，用自动定量灌注器进行分装灌装或冷冻干燥得白蛋白成品。
（二）人血丙种球蛋白的工艺过程
（1）取白蛋白制备过程中配位后剩下的上清液，在不锈钢反应釜中进行搅拌，用1 mol/L盐酸调pH为7.0，加23%结晶硫酸铵，充分搅拌后静置4 h以上使沉淀完全。
（2）吸取上清液，将下部混悬液泵入锥篮式离心机中离心得沉淀。
（3）将沉淀用适量无热原的蒸馏水溶解，在不锈钢压滤机中进行澄清过滤，收集滤液。
（4）用超滤机超滤浓缩，再经过微滤除菌，置于2～6℃环境下存放1个月以上。
（5）用不锈钢压滤器再一次澄清过滤，除菌。
（6）丙种球蛋白含量检查合格后，用灌装机分装，得丙种球蛋白成品。
三、质量检验
（一）白蛋白的质量检验
（1）性状：本品为淡黄色、略呈黏稠状的澄清透明液体或白色疏松物体（冻干品），pH为6.6～7.2。
（2）溶解时间：本品冻干制剂配成10%蛋白质浓度时，其溶解时间不得超过15 min。
（3）水分：冻干制剂水分含量不超过1%。
（4）纯度：按卫生部门白蛋白制造及检定规程的各项规定进行试验，白蛋白含量应占蛋白质含量的95%以上；残余硫酸铵含量应不超过0.01%（g/mL）；无菌试验、安全试验、毒性试验、热原试验应符合规定。
（5）白蛋白含量：应不低于本品规格。
（二）人血丙种球蛋白的质量检验
（1）性状：本品为无色或淡褐色的澄清透明液体，微带乳光但不应含有异物或摇不散的沉淀，pH为6.6～7.4。
（2）稳定性：在57℃加热4 h不得出现结冻现象或絮状物。
（3）含量：制品中丙种球蛋白含量应占蛋白质含量的95%以上。
（4）防腐剂含量：酚含量不超过0.25%（g/mL），硫柳汞含量不超过0.005%（g/mL）。
（5）固体总量：制品中固体总量百分数与蛋白质含量百分数之差不得大于2%。
（6）残余硫酸铵含量：不得超过0.1%（g/mL）。
（7）其他：无菌试验、安全试验、防腐剂试验、热原试验应符合规定。
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