血病超微病理诊断学图谱：直击血液病诊断

第二篇　血液病的超微病理学诊断

第三章　贫血

贫血（anemia）是指外周血液单位体积内血红蛋白浓度、红细胞计数及（或）红细胞比积低于同性别、同年龄正常人的最低值。贫血是多种原因或疾病引起的一种症状，不是独立的疾病。贫血的分类方法有多种，目前临床上常按产生贫血的病因分类，将其分为红细胞或血红蛋白生成不足、溶血性和失血性贫血。以下简述几种常见的贫血。

第一节　再生障碍性贫血

再生障碍性贫血（简称再障，aplastic anemia,AA）是一组由于化学、物理、生物因素及不明原因导致骨髓多能造血干细胞及（或）造血微环境损伤，以致造血功能衰竭而发生的一类贫血。其特征为外周血全血细胞减少，红髓向心性萎缩、造血细胞过度减少，被脂肪组织代替。根据临床表现及血液学特点，可分为急性型和慢性型。

一、急性再障（亦称重型再障Ⅰ型）

（一）血象

1．血红蛋白（Hb）量和红细胞（RBC）计数严重减少，一般呈正细胞正色素性贫血。

2．网织红细胞减少，大多<1%，绝对值<15×109/L。

3．白细胞计数明显减少，常为1.0×109/L左右；分类计数中性粒细胞极度减少，绝对值常<0.5×109/L，淋巴细胞比例相对明显增高。

4．血小板计数亦严重减少，多<20×109/L。

（二）骨髓象

1．多部位增生减低或重度减低。如增生活跃者有淋巴细胞增多。

2．三系（粒系、红系、巨核系）造血细胞明显减少。粒系以成熟粒细胞为主；红系多为中、晚幼红细胞，成熟红细胞形态多无明显变化；巨核系细胞严重减少，除个别患者偶见外，大多不易找到巨核细胞。

3．非造血细胞（淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞、网状细胞等）增多。

4．骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。

电镜检查

见各系造血幼稚细胞明显减少，幼红细胞形态结构多基本正常或稍不正常，少数细胞呈异常形态，但无明显特异性。（图3-1，图3-2，图3-3，图3-4）

图3-1　再生障碍性贫血：幼红细胞细胞形不规则，核孔增大×13000

图3-2　再生障碍性贫血：幼红细胞细胞分裂而未分开×16000

图3-3　再生障碍性贫血：幼红细胞细胞形不规则，胞质内有许多空泡×12000

图3-4　再生障碍性贫血：幼红细胞细胞形不规则，胞质内有许多空泡及铁粒×11000

二、慢性再障

（一）血象

1．Hb核RBC常为中、重度减少，呈正细胞正色素性贫血或大细胞性贫血。

2．网织红细胞比例多>1%。

3．白细胞计数减少，多在（2～3）×109/L；分类计数中性粒细胞多在25%左右，淋巴细胞比例增高。

4．血小板计数减少，多为（10～20）×109/L。

（二）骨髓象

1．增生程度不一，呈灶性造血，至少一个部位增生不良。

2．三系或两系造血细胞减少。增生减低部位似急性型骨髓象表现，但浆细胞、组织嗜碱细胞及网状细胞不如急性型者多。增生活跃部位的红系增多，以晚幼红（炭核）细胞为主，成熟红细胞轻度大小不均；粒系正常或减少；巨核细胞明显减少。

3．骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。

病程中如病情变化，临床、血象及骨髓象与急性再障相似，则称重型再障Ⅱ型。

第二节　缺铁性贫血

缺铁性贫血（iron deficiency anemia, IDA）是体内贮存铁缺乏导致血红蛋白合成减少所引起的低色素性贫血。其特点是骨髓、肝、脾等器官组织中缺乏可染铁，血清铁浓度、运铁蛋白饱和度和血清铁蛋白降低，典型的呈小细胞低色素性贫血。本病系体内慢性渐进性铁缺乏的后果，最早为体内贮存铁耗尽（iron depletion, ID），继之红细胞内发生缺铁，称为缺铁性红细胞生成（iron deficient erythropoiesis, IDE），最后才发生缺铁性贫血。上述三个阶段（ID、IDE和IDA）总称为铁缺乏症。

(一)血象

1.血红蛋白（Hb）降低比红细胞（RBC）数减少明显，呈小细胞低色素性贫血。红细胞平均容积（MCV）<80fl，红细胞平均血红蛋白量（MCH）<26pg，红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC）<0.31。红细胞分布宽度（RDW）≥14%。外周血涂片可见成熟红细胞大小不等，以小细胞为主，中心淡染区扩大。

2.网织红细胞计数大多正常或减低，但亦有程度增高者（2%～3%）。

3.白细胞计数一般正常，但可有轻度中性粒细胞减少。如近期有大量出血，则中性粒细胞可增多。如患钩虫病，可有嗜酸性粒细胞增多。

4.血小板计数多正常。如因慢性失血而致贫血者，血小板计数常增高。小儿贫血较重者，多有血小板减少。

(二)骨髓象

1.红细胞系增生活跃，以中、晚幼红细胞增生为主，各阶段幼红细胞体积偏小，核染色质致密。胞质量少，染色偏蓝，边缘不整齐。显示胞质发育落后于胞核。

2.粒细胞系百分率相对减低，各阶段比例及细胞形态大致正常。

3.粒红比值（M∶E）减低。

4.巨核细胞数量及形态大多正常。血小板形态一般正常。

电镜检查

1．幼红细胞核浆比较大。

2．幼红细胞吞饮泡丰富，缺铁造成代偿性饮铁能力增强。

3．细胞边缘不整齐，胞质内血红蛋白少，电子密度较低。

4．可见异常幼红细胞如核周间隙增宽，胞质呈残缺状。

（图3-5，图3-6，图3-7，图3-8）

(三)有关铁代谢的检查

1.骨髓可染铁：细胞外铁缺乏，铁粒幼红细胞<15%。

2.血清铁蛋白（serum ferritin,SF）<20μg/L示贮存铁减少，<12μg/L为贮存铁耗尽。

3.红细胞游离原卟啉（free erythrocyte protoporphyrin,FEP）>0.9μmol/L(50μg/dl)。

4.血清铁（serum iron,SI）<10.7μmol/L(60μg/dl)，总铁结合力（total iron binding capacity, TIBC）>64.44μmol/L(360μg/dl)，运铁蛋白饱和度（transferin saturation, TS）<0.15。

5.红细胞内碱性铁蛋白（EF）<6.5ag/细胞（指每一个细胞）（1ag=10-18g）。

6.血清可溶性运铁蛋白受体（sTfR）>8mg/L(ELISA法)。

图3-5　缺铁性贫血：幼红细胞细胞形不规则，周边有丰富吞饮小泡×19000

图3-6　缺铁性贫血：幼红细胞细胞形不规则，周边有丰富吞饮小泡×16000

图3-7　缺铁性贫血：幼红细胞胞质内含少量血红蛋白，电子密度较低×18000

图3-8　缺铁性贫血：幼红细胞核周间隙增宽，胞质呈残缺状×17600

第三节　铁粒幼细胞性贫血

铁粒幼细胞性贫血（sideroblastic anemia,SA）是由于血红素合成障碍、铁利用不良所致的一组低色素性贫血。其特点为骨髓中红细胞系增生，铁粒幼细胞显著增多，伴无效性红细胞生成。外周血呈现不同比例的低色素性红细胞。体内总铁量增加。本病可分为遗传性和获得性。

(一)血象

1.呈小细胞低色素性贫血，血涂片常可见正常红细胞与低色素性红细胞同时存在。嗜碱性点彩红细胞及靶形细胞增多。

2.白细胞和血小板计数多正常，部分患者可减低。

3.网织红细胞正常或轻度增多。

(二)骨髓象

1.红细胞系明显增生，以中、晚幼红细胞增生为主，核固缩，可见双核、核分叶畸形，胞质量少，偶见巨幼样变。

2.粒系细胞相对减少。

3.粒红比值减低。

4.巨核系细胞一般正常。

电镜检查

1．较多见形态异常幼红细胞及双核幼红细胞。

2．核固缩或异染色质呈不规则团块分布。

3．胞膜形不规则，胞质内有大小不等空泡。

4．胞质内含有过剩的铁粒沉积，铁粒可散在于幼红细胞胞质内，或沉积于线粒体内，此种形态是该病的特征性形态。

（图3-9，图3-10，图3-11，图3-12，图3-13，图3-14，图3-15，图3-16）

(三)其他实验室检查

1.骨髓铁染色示细胞外铁显著增多，铁粒幼红细胞增多，可达80%～90%以上，且有环形铁粒幼细胞，可达15%～50%以上。成熟红细胞亦常见铁粒。

2.血清铁和运铁蛋白饱和度显著增高。血浆总铁结合力减低。

3.血清铁蛋白增高。

4.红细胞游离原卟啉减少或在正常范围。5.红细胞寿命正常。血清总胆红素和间接胆红素轻度升高。

图3-9　铁粒幼细胞贫血：幼红细胞细胞形不规则，核异染色质呈粗块状聚集，线粒体内有铁颗粒沉积×17600

图3-10　铁粒幼细胞贫血：幼红细胞细胞形不规则，双核，线粒体内有铁粒沉积×15000

图3-11　铁粒幼细胞贫血：幼红细胞细胞形不规则，核异染色质聚集，线粒体内有铁粒沉积×19500

图3-12　铁粒幼细胞贫血：幼红细胞许多呈团铁粒散在于胞质中×16300

图3-13　铁粒幼细胞贫血：幼红细胞胞质内含有过剩铁粒，图上方细胞示铁粒散在胞质中，图下方示铁粒沉积于线粒体内×11000

图3-14　铁粒幼细胞贫血：幼红细胞核固缩，胞质内有大量空泡，过剩铁粒沉积于线粒体内×16800

图3-15　铁粒幼细胞贫血：幼红细胞示胞质内大量铁粒沉积×24000

图3-16　铁粒幼细胞贫血:幼红细胞示胞质内有呈堆铁粒沉积×19000

第四节　巨幼细胞性贫血

巨幼细胞性贫血（megaloblastic anemia）是由于缺乏维生素B12或（和）叶酸，导致脱氧核糖核酸（DNA）合成障碍及DNA复制速度减慢所引起的一组贫血。其临床特点为贫血、消化道症状、可有神经系统症状、红细胞体积增大、骨髓中出现巨幼红细胞。

(一)血象

1.大细胞性贫血，MCV>100fl，MCH增高，MCHC正常。RDW曲线右移并扩大。网织红细胞常减少。

2.白细胞计数正常或减少。中性粒细胞核分叶过多（分5叶者>5%或6叶者>1%）。

3.血小板计数正常或减少。可见大血小板。

4.血涂片：红细胞大小不等，多数红细胞呈大卵圆形。红细胞正常的中心淡染区消失，易见嗜多色性和嗜碱性点彩红细胞，可见巨幼变的有核红细胞。

(二)骨髓象

1.增生明显活跃，并有巨幼变。

2.幼红细胞增生明显，可达30%～60%，呈典型巨幼红细胞生成。巨幼红细胞>10%，其体积增大，胞核的发育落后于胞质，核染色质疏松，核分裂相较易见，胞质中常易见Howell-Jolly小体和嗜碱性点彩红细胞。

3.粒细胞系亦有巨幼变，以巨型晚幼粒细胞及杆状核粒细胞多见，核染色质疏松、肿胀。胞质内颗粒较少，可有空泡。中性分叶核粒细胞分叶过多。

4.粒红比值（M∶E）减低。

5.巨核细胞系细胞数大致正常，亦可见巨幼变，核分叶过多。

电镜检查

1．幼红细胞增生，有巨幼红细胞生成，巨幼红细胞核染色质疏松。

2．可检见粒细胞巨幼变。

(三)其他实验室检查

1.血清维生素B12含量测定（放射免疫法）：<74～103pmol/L(<100～140ng/ml)。

2.血清叶酸含量测定（放射免疫法）：<6.91nmol/L(<3ng/ml)。红细胞叶酸测定（放射免疫法）：<227nmol/L(100ng/ml)。

3.血清间接胆红素值可轻度增高。

4.血清乳酸脱氢酶值升高，尤以LDH-1及LD H-2升高明显。

5.血清甲基丙二酸含量增高(正常值70～270nmol/L)，见于维生素B12缺乏患者。

6.血清总高半胱氨酸含量增高（正常值5～16μmol/L），见于维生素B12缺乏及叶酸缺乏患者。

第五节　遗传性球形红细胞增多症

遗传性球形红细胞增多症（hereditary spherocytosis，HS）是家族遗传性溶血性疾病，其临床特点是溶血性贫血和脾肿大，外周血可见小球形红细胞，脾切除能显著改善症状。由于红细胞膜先天性缺陷致膜面积减少而使球形红细胞明显增多，红细胞渗透脆性增加，因而易被正常脾脏破坏产生溶血。本病多具有家族史，呈常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传。

(一)血象

1.血红蛋白量和红细胞数正常或轻度减少，白细胞和血小板数正常，网织红细胞计数增高。若发生再障危象时，外周血三系均减少，网织红细胞计数降低。

2.血涂片可见胞体小，染色深，中心淡染区消失的小球形红细胞，细胞直径变短（6.2～7.0μm）、厚度增加（2.2～3.4μm），数量可从1%～2%到60%～70%，大多在10%以上（正常人<5%），其形态与大小比较均一，但由于球形红细胞在整个血片中所占比例有限，故红细胞形态及大小仍不均一。重症患者尚可见棘形红细胞。

(二)骨髓象

1.增生明显活跃。

2.红细胞系显著增生。有核红细胞和网织红细胞形态正常。成熟红细胞呈球形。

3.粒细胞系百分率相对减低，各阶段比例及形态大致正常。

4.粒红比值（M∶E）明显减低或倒置。

5.巨核系细胞大致正常。

电镜检查

1．部分成熟红细胞呈圆球形，大小不等。

2．可见球形网织红细胞，细胞一端具小的胞质突起。

3．可见部分异常幼红细胞，包括质膜或核膜部分丧失，核周间隙增宽，这些异常形态属非特异性改变。

（图3-17，图3-18，图3-19，图3-20，图3-21，图3-22，图3-23）

图3-17　遗传性球形红细胞增多症红细胞呈球形,大小不等×8100

图3-18　遗传性球形红细胞增多症红细胞呈球形或半球形×6000

图3-19　遗传性球形红细胞增多症：网织红细胞呈球形，一端具小的胞质突起×16000

图3-20　遗传性球形红细胞增多症：网织红细胞呈球形，一端具小的胞质突起×9500

图3-21　遗传性球形红细胞增多症：幼红细胞部分质膜丧失×8500

图3-22　遗传性球形红细胞增多症：幼红细胞部分核膜丧失×16000

图3-23　遗传性球形红细胞增多症：幼红细胞核周间隙增宽×14000

(三)其他实验室检查

1.红细胞渗透脆性试验（OF）：正常人开始溶血0.42%～0.46%，完全溶血0.28%～0.32%。本症多于0.50%～0.75%开始溶血，0.40%完全溶血。如开始溶血在0.50%以下，但高于正常对照管0.08%以上亦有诊断意义。如常温下试验正常，经24h温育后渗透脆性增加，开始溶血浓度较正常对照管高出0.08%以上，亦可认为有诊断意义。

2.自体溶血试验（48h）：溶血>5%，温育前先加入葡萄糖或ATP可明显减少溶血。

3.酸化甘油溶血试验（AGLT50）：阳性（150s以内）。

4.SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳进行红细胞膜蛋白分析：部分病例可见收缩蛋白等膜骨架蛋白缺少。

5.血清间接胆红素含量增高。

第六节　温抗体型自身免疫性溶血性贫血

自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia,AIHA)是由于机体免疫调节功能紊乱而产生自身抗体和/或补体，结合于红细胞表面，导致红细胞破坏加速所引起的溶血性贫血。根据自身抗体作用于红细胞时所需温度可分为温抗体型（37℃）和冷抗体型（<20℃）两种类型。

温抗体型AIHA（warm antibody type AIHA）最常见，任何年龄均可发病，尤以女性多见，临床表现主要为溶血和贫血，可有脾肿大和黄疸。继发性患者常伴有原发疾病的临床表现。该型自身抗体主要为IgG，其次为非凝集性IgM，IgA罕见。

(一)血象

1.Hb量和RBC数减少与溶血程度相关。呈正细胞正色素性贫血。

2.网织红细胞多增高。

3.血涂片可见多量球形红细胞及数量不等的幼红细胞，偶见红细胞被吞噬现象。

4.白细胞数大多正常，急性溶血时则可增高，若伴免疫性白细胞破坏则可减少。

5.血小板数多正常，若伴免疫性血小板破坏时可减少。

6.再生障碍危象时呈全血细胞减少。(www.chuimin.cn)

(二)骨髓象

1.增生活跃。

2.幼红细胞增生显著，以中、晚幼红细胞增生为主，部分幼红细胞呈巨幼样变。

3.粒细胞系百分率相对减低。

4.粒红比值（M∶E）减低甚至倒置。

5.巨核细胞系大致正常。

6.再生障碍危象时呈再生障碍骨髓表现。

电镜检查

红细胞形态改变基本与遗传性球形细胞增多症相似，不同之处仅在于自身免疫性溶血性贫血患者红细胞膜减少（球形）仅发生在成熟红细胞而无网织红细胞受累。

三、其他实验室检查

1.抗人球蛋白试验（coomb’s试验）：直接试验阳性，主要为抗IgG和抗C3型，偶有抗IgA型；间接试验可为阳性和阴性。少数患者coomb’s试验呈阴性。

2.血清胆红素含量增高，以间接胆红素为主。

3.红细胞渗透脆性增高。

第七节　珠蛋白生成障碍性贫血

珠蛋白生成障碍性贫血原名地中海贫血或海洋性贫血(thalassemia)，是一组常染色体遗传性溶血性贫血。由于珠蛋白基因缺陷导致血红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或不能合成，引起血红蛋白组成成分改变，但肽链结构并无改变。本病自幼发病，临床症状轻重不一，大多表现为慢性进行性溶血性小细胞低色素性贫血，有靶形红细胞，可有黄疸、肝脾肿大，红细胞渗透脆性减低。依血红蛋白肽链合成缺陷不同分为α、β、δβ、γ等几种类型，其中以α和β珠蛋白生成障碍性贫血较常见。本病多发于地中海沿岸及东南亚沿海地区，我国广东、广西、海南、四川等地也较多。

一、β珠蛋白生成障碍性贫血

β珠蛋白生成障碍性贫血是珠蛋白生成障碍性贫血中发病率最高的类型，是由于调控β珠蛋白链的基因缺陷使β链合成不足或缺失，导致HbA（α2β2）减少，未能与β链结合的α链则与γ链结合形成HbF（α2γ2），并与δ链形成HbA2（α2δ2），且过剩的α链沉积于红细胞形成α链包涵体，使红细胞易在骨髓或脾脏内被破坏。

(一)分型

本病的基因突变致β链生成完全受抑制称β0珠蛋白生成障碍性贫血；若β链生成部分受抑制则称β+珠蛋白生成障碍性贫血。根据β0或β+基因的组合，可产生下述三型β珠蛋白生成障碍性贫血。

1．重型：为β0基因的纯合子（β0/β0）、部分β+基因的纯合子（β+/β+）及部分β0和β+基因的双重杂合子（β0/β+）。其β链合成完全被抑制，又称cooley贫血。出生时接近正常，多于6～9个月出现慢性进行性贫血、肝脾肿大、黄疸、发育滞后、智力迟钝，有特殊面容及骨骼改变。

2．轻型：为β+、β0和δβ珠蛋白生成障碍性贫血的杂合子。其β链合成仅轻度减少。临床表现无症状或轻度贫血，脾无肿大或轻度肿大，无黄疸，无骨骼改变。

3．中间型：为某些β基因的纯合子（β+/β+）、部分β0与β+基因的双重杂合子（β0/β+）、非典型β珠蛋白生成障碍性贫血杂合子、重型β珠蛋白生成障碍性贫血合并α或δβ珠蛋白生成障碍性贫血及某些变异型β珠蛋白生成障碍性贫血的纯合子等。其β链合成受部分抑制，临床表现介于轻型和重型之间。

（二）血象

1．中、重型患者呈中度以上贫血，Hb量减少比RBC数减少更明显，为小细胞低色素性贫血。

2．网织红细胞正常或增高。

3．外周血涂片：红细胞大小不均，中心淡染区扩大，易见靶形红细胞、嗜多色性红细胞、点彩红细胞及Howel l-Jolly小体，可见有核红细胞。

4．白细胞数及分类大致正常。脾肿大明显者白细胞数可减少。

5．血小板数一般正常，脾肿大明显者减低。

（三）骨髓象

1．增生明显活跃。

2．红细胞系增生明显，以中、晚幼红细胞为主。骨髓铁染色可见铁粒幼细胞增多。

3．粒系细胞百分率相对减低。

4．粒红比值（M∶E）减低或倒置。

5．巨核系细胞大致正常。

电镜检查

1．幼红细胞形不规则。

2．核固缩或异形。

3．胞质内有时可见过剩铁粒，铁粒位于胞质或线粒体内。

4．胞质内含有电子致密包涵体，即过剩的α链,这一形态特征是诊断该病的重要依据,包含体或呈小的聚集位于细胞的一侧或呈片状,占据细胞胞质大部。

（图3-24，图3-25，图3-26，图3-27，图3-28，图3-29，图3-30）

（四）其他实验室检查

1．红细胞渗透脆性试验：中、重型患者明显减低，轻型患者正常或减低。

2．血红蛋白电泳或碱变性试验；中、重型患者HbF增高，尤以重型显著（达30%以上），轻型患者HbF多正常。轻型患者HbA2增高，中间型患者HbA2正常或增高。

3．珠蛋白肽链分析：β/α比值下降，重型患者<0.1，中间型<0.5。

4．红细胞经甲紫或煌焦油蓝染色后，可见α链包涵体。

5．基因分析：采用分子生物学方法测知基因突变类型。

二、α珠蛋白生成障碍性贫血

图3-24　珠蛋白生成障碍性贫血：幼红细胞胞质内含有电子致密包涵体，位于细胞一侧×19000

图3-25　珠蛋白生成障碍性贫血：幼红细胞核周间隙扩大，4个明显核仁，胞质内含有电子致密包涵体×9800

图3-26　珠蛋白生成障碍性贫血：幼红细胞细胞形不规则，核大，胞质内含有电子致密包涵体及线粒体内含有过剩铁粒×16000

图3-27　珠蛋白生成障碍性贫血：幼红细胞两个幼红细胞胞内含有大量过剩血红蛋白α－链沉积×7000

图3-28　珠蛋白生成障碍性贫血：幼红细胞胞质内沉积过剩血红蛋白α－链×22000

图3-29　珠蛋白生成障碍性贫血：幼红细胞细胞形不规则，胞质内有过剩血红蛋白α－链及铁粒沉积×16000

图3-30　珠蛋白生成障碍性贫血：幼红细胞胞质内沉积大片过剩血红蛋白α－链×16000

α珠蛋白生成障碍性贫血是由于调控α珠蛋白链的基因缺陷使α链合成减少或阙如，大量β链过剩而聚合形成四聚体（β4），即HbH，后者稳定性差，易形成HbH包涵体附着于红细胞膜上，受损的红细胞通过脾脏时则被破坏。胎儿期多余的γ链聚合成四聚体（γ4．即Hb Barts），后者氧亲和力极高，造成胎儿严重缺氧、水肿，以致死亡。

（一）分型

根据遗传学状况，若1条染色体上2个α基因均缺失，导致α链合成完全缺乏者，称为α0珠蛋白生成障碍性贫血；若1条染色体上1个α基因缺失，尚能合成少量α链者，称为α+珠蛋白生成障碍性贫血。依α0和α+基因的组合，则有以下4型：

1．静止型；只有1个α基因异常，是α+珠蛋白生成障碍性贫血的杂合子。患者无症状。出生时脐带血中Hb Barts稍高（0.01～0.02），但3个月后消失。

2．轻型（又称标准型）：有2个α基因异常，是α0珠蛋白生成障碍性贫血的杂合子或α+珠蛋白生成障碍性贫血的双重杂合子。患者无症状。出生时脐血Hb Barts可占0.05～0.15．几个月后消失。红细胞形态轻度改变。血红蛋白电泳正常。

3．中间型：又称血红蛋白病（HbH病），有3个α基因异常，是α0和α+珠蛋白生成障碍性贫血的双重杂合子。轻度至中度贫血，肝脾肿大，可有黄疸。年龄较大者可出现类似β珠蛋白生成障碍性贫血的特殊面容。

4．重型：又称Hb Barts胎儿水肿综合征，4个α基因均缺失，是α0珠蛋白生成障碍性贫血的纯合子。胎儿常在宫内死亡或早产或产后数小时内死亡。胎儿呈重度贫血、黄疸、水肿、肝脾肿大、体腔积液，可有器官畸形。

（二）血象

1．中间型及重型患者Hb减少较明显。

2．红细胞形态基本类似重型β珠蛋白生成障碍性贫血。

3．重型患者有核红细胞和网织红细胞明显增多。

4．中间型患者红细胞经煌焦油蓝染色后可见HbH包涵体。

（三）骨髓象

中间型和重型患者基本类似重型β珠蛋白生成障碍性贫血骨髓象表现。重型患者尚可见明显含铁血黄素沉着、铁粒红细胞增加。

（四）其他实验室检查

1．红细胞渗透脆性试验减低。

2．血红蛋白电泳：重型患者几乎全部为Hb Barts，可有微量HbH，无HbA、HbA2及HbF。中间型患者脐血Hb Barts占0.05～0.20．成年人HbH占0.05～0.40．HbF及HbA2基本正常。

3．基因分析：测定基因缺失类型。

第八节　先天性红细胞生成异常性贫血

先天性红细胞生成异常性贫血（congenital dyserythropoietic anemia，CDA）又称先天性病态红细胞生成性贫血，是一组少见的遗传性疾病，其特征为难治性贫血，骨髓无效性红细胞生成，幼红细胞核的形态异常，常并发继发性血色病。根据形态学及血清学改变将本病分为I、II、III、IV型，其中较多见的是II型，又称遗传性多核幼红细胞增多症伴酸性血清试验阳性（hereditary erythroblastic multinuclearity with positive acidified serum test，HEMPAS）。I、II型为常染色体隐性遗传，III、IV型为常染色体显性遗传。

(一)血象

1．Hb和RBC呈不同程度减少，多数患者无重度贫血。I、III型多呈轻度大细胞性贫血，II、IV型为正细胞正色素性贫血。红细胞形态同骨髓象。

2．网织红细胞计数减少或正常。

3．白细胞计数及分类一般正常。

4．血小板计数一般正常。

(二)骨髓象

1.增生活跃至明显活跃。

2.红系增生明显，幼红细胞核的形态异常，可见双核及多核幼红细胞、核碎裂等。CDA I型幼红细胞呈巨幼样变，核大小不一，常见双核，核染色质“间桥”连接于两个幼红细胞之间，成熟红细胞体积较大，明显大小不均及异形，如泪滴状红细胞、嗜碱性点彩及Cabot环红细胞。CDA II型见双核或多核幼红细胞，未见巨幼样红细胞，可见网状细胞或高雪（Gaucher）样组织细胞吞噬红细胞的表现，成熟红细胞大小不等及异形，如泪滴状红细胞及点彩红细胞。CDAIII型约半数可见巨幼红细胞，约30%的幼红细胞为多核，甚至多达12个核，且胞体增大至直径约50～60μm，称为巨大幼红细胞，成熟红细胞胞体较大，见点彩红细胞及巨大红细胞。

3.粒系细胞增生相对减低，各阶段比例及形态大致正常。

4.巨核系细胞一般正常。

电镜检查

CDAI、CDA II及CDAIII型异常细胞各具其特征性改变，有些异常形态则不具特异性，可出现在上述各类型病例中。

CDAI（图3-31，图3-32，图3-33，图3-34，图3-35，图3-36，图3-37，图3-38，图3-39，图3-40，图3-41，图3-42，图3-43，图3-44）

1．异常幼红细胞核孔增大，胞质突入核内形成典型海绵状核，该种核形具特征性，是诊断CDAI型贫血的重要依据。

2．可见双核幼红细胞。

3．有巨幼样变的红细胞。

4．其他各种异形幼红细胞如核周间隙增宽，核固缩等亦可见于其他型先天性红细胞生成异常性贫血病例。

5．偶见异常幼红细胞内有类血红蛋白链的沉积。

CDAII（图3-45，图3-46，图3-47，图3-48，图3-49，图3-50，图3-51，图3-52，图3-53，图3-54，图3-55，图3-56，图3-57，图3-58）

1．幼红细胞内有过剩膜形成，构成胞膜下双层或多层图像，在胞质内则构成双膜或多膜的环状结构，或核周间隙明显增宽，并与扩大内质网连通，构成大的空腔。此种形态具特征性，是诊断CDAII型的重要依据。

2．见有双核及多核幼红细胞。

3．多见网状细胞吞噬红细胞现象。

4．其他各种异形幼红细胞如核周间隙增宽，部分核膜阙如，胞质内空泡等亦见于其他先天性红细胞生成异常性贫血病例。

CDAIII（图3-59，图3-60，图3-61，图3-62，图3-63）

1．异常幼红细胞体积大，巨核，核常多个，分开或不完全分开呈具多切迹巨核，是该型重要形态诊断依据。

2．幼红细胞其他异常形态包括胞内可见自噬小体，髓鞘样变性结构以及铁粒沉积于线粒体内，这些形态改变并非该型细胞所特有。

(三)其他实验室检查

1.血清间接胆红素水平增高。

2.尿中尿胆原含量增高。

3.血清酸溶血试验（Ham试验）：CDA II型为阳性。

4.血清抗I及抗i凝集试验：CDA II型呈强阳性反应。

5.血清铁蛋白水平增高。

图3-31　异常幼红细胞（CDAⅠ）：核大，胞质极少，核呈典型海绵状结构×19000

图3-32　异常幼红细胞（CDAⅠ）：核大，胞质少，核呈典型海绵状结构×14000

图3-33　异常幼红细胞（CDAⅠ）：核呈典型海绵状结构，胞质内有类血红蛋白链沉积×16000

图3-34　异常幼红细胞（CDAⅠ）：核呈典型海绵状结构× 16800

图3-35　异常幼红细胞（CDAⅠ）：细胞形不规则,核周间隙扩大呈大空泡×16000

图3-36　异常幼红细胞（CDAⅠ）：细胞形不规则,核周间隙扩大呈大的空腔×10000

图3-37　异常幼红细胞（CDAⅠ）：细胞形不规则，核固缩，核周间隙扩大呈大空腔×11000

图3-38　异常幼红细胞（CDAⅠ）：双核，核周间隙明显扩张×18000

图3-39　异常幼红细胞（CDAⅠ）：双核，核周间隙扩张×15000

图3-40　异常幼红细胞（CDAⅠ）：双核，核周间隙增宽×12000

图3-41　异常幼红细胞（CDAⅠ）：幼红细胞呈巨幼样变× 12000

图3-42　异常幼红细胞（CDAⅠ）：幼红细胞呈巨幼样变× 12000

图3-43　异常幼红细胞（CDAⅠ）：细胞呈高度不规则形×14000

图3-44　异常幼红细胞（CDAⅠ）：细胞呈高度不规则形×14000

图3-45　异常幼红细胞（CDAⅡ）：胞质内过剩膜构成胞质下的双层及多层结构×20000

图3-46　异常幼红细胞（CDAⅡ）：胞质内有过剩膜构成的双膜或髓鞘样多层结构环×14800

图3-47　异常幼红细胞（CDAⅡ）：细胞表面可见双膜结构（图左），核周间隙、内质网均扩大呈囊泡×14000

图3-48　异常幼红细胞（CDAⅡ）：胞质内形成大小不等空泡×11000

图3-49　异常幼红细胞（CDAⅡ）：胞质内形成大小不等空泡×11000

图3-50　异常幼红细胞（CDAⅡ）：细胞形不规则，核周间隙扩大并与内质网沟通形成大囊泡×12000

图3-51　异常幼红细胞（CDAⅡ）：部分核膜阙如，染色质溢入胞质内，核周间隙扩大×12000

图3-52　异常幼红细胞（CDAⅡ）：部分核膜阙如，染色质溢入胞质内，核周间隙扩大×15000

图3-53　异常幼红细胞（CDAⅡ）：部分核膜阙如，染色质溢入胞质内，核周间隙扩大×17000

图3-54　异常幼红细胞（CDAⅡ）：细胞形不规则，双核×13000

图3-55　异常幼红细胞（CDAⅡ）：双核，部分核膜阙如×17000

图3-56　异常幼红细胞（CDAⅡ）：多核，核染色质异常分布×9000

图3-57　网状细胞（CDAⅡ）：胞质内有被吞噬的大量红细胞及其碎片×8500

图3-58　网状细胞（CDAⅡ）：胞质内有许多吞噬小体×8000

图3-59　异常幼红细胞（CDAⅢ）：巨幼红细胞，核呈多切迹巨核×14800

图3-60　异常幼红细胞（CDAⅢ）：巨幼红细胞，核呈多切迹巨核×15000

图3-61　异常幼红细胞（CDAⅢ）：胞内有两个大的核及两个小核×8000

图3-62　异常幼红细胞（CDAⅢ）：核孔增大，染色质异常分布，细胞形高度不规则，胞质内有自噬体×40000

图3-63　异常幼红细胞（CDAⅢ）：细胞形不规则，胞质内血红蛋白分布异常，核固缩×16800

第九节　先天性慢性非球形红细胞溶血性贫血

先天性慢性非球形红细胞溶血性贫血（congenital nonspherocytie hemolytic anemia，CNSHA）是一组红细胞酶缺陷所致的慢性溶血性贫血，其中约1/3病例系由G6PD缺乏所致，G6PD缺乏伴CNSHA是一种少见的临床类型。临床表现为不同程度的贫血、黄疸，多数患者伴肝脾肿大（脾肿大比肝肿大明显）。

(一)血象

血红蛋白下降，网织红细胞增高，红细胞形态基本正常，白细胞及血小板正常。

(二)骨髓象

红细胞系增生明显活跃，以中晚幼红细胞增生为主，其他两系基本正常。

电镜检查

1．幼红细胞形态及大小不等性，常见小幼红细胞。

2．可检见胞质低电子密度幼红细胞（血红蛋白合成减少）。

3．核异形。较大幼红细胞核孔增大，偶见双核及染色质异常分布幼红细胞。（图3-64，图3-65，图3-66，图3-67）

图3-64　先天性慢性非球形细胞性贫血：幼红细胞形态及大小不等，见多个小幼红细胞×6300

图3-65　先天性慢性非球形细胞性贫血：幼红细胞胞质呈低电子密度×12000

图3-66　先天性慢性非球形细胞性贫血：双核幼红细胞×19000

图3-67　先天性慢性非球形细胞性贫血：幼红细胞核染色质异常分布×19000