乳腺癌的分子靶向治疗方法详解

长期以来，在恶性肿瘤的治疗中，外科手术、化疗和放疗一直是主要方法，但均有其局限性，如手术切除率低，术后复发率高且无法预计和控制，放疗、化疗产生明显的免疫和造血系统的损害等。于是人们开始探索恶性肿瘤的发生机制，设法寻求一种安全、有效、选择针对性强、对正常组织无损伤的新的治疗方法。肿瘤生物治疗（biotherapy）是应用现代生物技术及其产品进行肿瘤防治的新疗法，它通过调动宿主的天然防卫机制或给予天然（或基因工程）产生的靶向性很强的物质来取得抗肿瘤的效应。

随着医药生物技术的发展和对肿瘤发生发展分子机制的深入研究，生物治疗已经成为肿瘤综合治疗中的第4种模式；通过功能基因组学与蛋白质组学的深入研究，揭示出越来越多的与肿瘤相关的分子靶点，以细胞工程技术和基因工程技术为主体的抗体工程技术所研制的抗体药物，以及某些与细胞分化诱导有关的小分子化合物药物，在肿瘤分子靶向治疗的成功应用，是肿瘤治疗另一重大进展，并成为最令人瞩目、最鼓舞人心的焦点；另外，随着计算机、机电与生物工程等学科的交叉、渗透研究与发展，催生了许多应用于肿瘤临床防治的靶向治疗技术与先进设备，为人们防治肿瘤提供了新的途径和手段。临床资料证明，生物治疗在毛细胞性白血病、肾癌、恶性黑色素瘤、部分非霍奇金淋巴瘤和乳腺癌等起着重要的作用。但对于大部分实体瘤，由于癌负荷大，加上肿瘤发生发展的复杂性和抗肿瘤生物药物种类太少，还要注意联合其他疗法进行综合治疗。

目前生物治疗主要包括：体细胞疗法、细胞因子疗法、肿瘤疫苗与树突状细胞，肿瘤分子靶向治疗、放射免疫靶向治疗、肿瘤基因治疗、免疫治疗、生物化疗等。

乳腺癌分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达的改变，而产生抑制或杀死肿瘤细胞。近年来，乳腺癌的分子靶向治疗取得了令人瞩目的进展。

（一）以HER－2为靶点的治疗

HER－2（c－erB－2）为人表皮生长因子受体－2，是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。由原癌基因HER－2／neu编码，是EGFR家族的一员，其基因表达水平和基因拷贝数目在乳腺癌细胞中显著升高，研究发现在24%～30%的乳腺癌的癌组织中有HER－2受体基因的过度表达，其过度表达导致肿瘤细胞异常增殖、侵袭性和转移危险增加。HER－2阳性乳腺癌患者生存率下降，同时，预示对某些化疗和内分泌治疗药物耐药，HER－2受体是乳腺癌预后不良的重要独立因素。由于HER－2／neu蛋白位于细胞表面，易被抗体接近，故HER－2可以作为分子靶向治疗的重要靶点。目前已经开发出多种针对HER－2的靶向治疗药物。

1．曲妥珠单抗（trastuzumab，herceptin，赫赛汀） 曲妥珠单抗是目前针对HER－2蛋白的靶向性治疗的最重要单克隆抗体，分子靶向治疗药物的代表。它是一种针对HER－2受体的高度人原化的人－鼠嵌合型单克隆抗体，通过基因工程的方法将非特异性的人IgG的恒定区与鼠的抗HER－2／neuIgG的Fv区嵌合在一起，不仅对HER－2受体有高度的亲和力，还能减少体内HAMA的产生，降低了免疫原性，从而可以成功地广泛应用于临床。该抗体1998年10月被美国FDA批准上市，是全球第一个用于临床的靶向治疗药物，用于HER－2（＋）乳腺癌的治疗。研究表明，与其他治疗性的单克隆抗体类似，曲妥珠单抗的抗肿瘤作用主要为以下2种方式：①直接抗肿瘤作用：包括诱导凋亡、阻断配体介导的生物功能、下调受体数量、提高其他药物的细胞毒作用和抑制肿瘤细胞生长和存活重要蛋白的表达、拮抗生长因子对肿瘤细胞生长的调控以及加快过度表达HER－2受体的降解；②间接作用：包括补体介导的细胞杀伤（CRC）和抗体依赖的细胞杀伤（ADCC）效应。曲妥珠单抗单用有效率为11%～36%，该药与铂类、多西他赛、长春瑞滨有协同作用，与多柔比星、紫杉醇、环磷酰胺有相加作用，而与氟尿嘧啶有拮抗作用。

曲妥珠单抗用于治疗乳腺癌的适应证是乳腺癌细胞中有HER－2／neu的扩增／过度表达，故在给予曲妥珠单抗治疗前，应行分子病理检查，测定肿瘤组织中的HER－2状态。实验室测定HER－2状态的最常用的检测手段是免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）。IHC用于检测肿瘤细胞膜表面过度表达HER－2蛋白，目前用于评价IHC结果的评估体系为HercepTest（DAKO，Carplnterla，CA）的（－～＋＋＋）评分系统，反映了≥10%的肿瘤细胞中IHC标记的方式和强度。FISH方法则用于检测肿瘤细胞内扩增的HER－2／neu基因片段。在原发肿瘤组织样本、淋巴结或转移灶中，IHC和FISH在检测HER－2扩增／过度表达方面均为很好的方法，有研究表明这两种方法之间的符合率在90%以上。IHC检查结果为HER－2（＋＋～＋＋＋）或FISH检查结果为（＋），则为曲妥珠单抗治疗的适应证。

目前曲要珠单抗治疗的推荐用法为：首剂4mg／kg，静脉滴注，以后每周维持剂量2mg／kg，可一直应用至疾病进展为止。曲妥珠单抗的药动学呈剂量依赖型，非线性特点。在大多数病例中符合一室模型，随剂量增加，药物半衰期延长，血浆清除率下降，血谷和峰浓度增加。平均半衰期为（5．83±4．3）d，平均血清清除率为每天（5．15±2．45）ml／kg，血药浓度在治疗后第20～32周达到稳态。曲妥珠单抗也有3周重复的用法，即首剂8mg／kg，静脉滴注，以后每3周用1次，6mg／kg。曲妥珠单抗主要的不良反应包括：①输液相关反应：表现为寒战、发热，大多数出现在首次输液时或输注后，经对症治疗后可缓解；②心脏毒性：年龄、蒽环类药物史和心脏病史是三大危险因素，大多数患者经治疗后心功能不全的症状和体征明显好转。

2007年美国肿瘤临床协会（ASCO）年会上报道了BCIRG 007试验的结果。该试验在HER－2阳性的转移性乳腺癌患者中，比较了TCH（多西紫杉醇＋卡铂＋曲妥珠单抗）与TH（多西紫杉醇＋曲妥珠单抗）的疗效。该研究将入组的263例HER－2FISH检查阳性的转移性乳腺癌患者，分为两组，分别给予TH（T 100mg／m2）或TCH（T 75mg／m2）治疗，每3周为1周期。H 2mg／kg每周1次（负荷剂量为4mg／kg）。共治疗8个周期，以后H 6mg／kg，每3周1次，直到肿瘤进展。主要研究终点为肿瘤进展时间（TTP），次要终点为总生存（OS）、缓解率（RR）、缓解时间（DR）、临床受益（CB）和安全性。结果显示TH组和TCH组在中位TTP、OR、DR和CB方面差异均无显著性意义。TCH方案的血小板减少、贫血、腹泻等毒性反应发生率高于TH组，表明曲妥珠单抗联合多西紫杉醇是治疗HER－2（＋）晚期乳腺癌的有效方案，加用卡铂治疗并不能使患者进一步受益，反而增加毒性反应。

在NSABP B231临床研究中，评估了AC方案（多柔比星＋环磷酰胺）化疗后单用紫杉醇或紫杉醇联用曲妥珠单抗治疗HER－2（＋）早期乳腺癌的疗效和安全性。结果显示，曲妥珠单抗联合化疗能显著提高HER－2（＋）早期乳腺癌患者的DFS率及OS率，治疗3年随访DFS危险比为0 48，OS的危险比为0．67，两者均P＜0．05。试验中曲妥珠单抗联合化疗组较单纯化疗组使乳腺癌的复发风险降低52%，死亡风险降低33%。曲妥珠单抗联合化疗组不良反应基本与联合化疗组一致，仅充血性心力衰竭的发生率高于单纯联合化疗组（4．1%对0．8%）。2007年ASCO会议上报道了NSABP B231在心脏毒性反应方面5年随访的结果，曲妥珠单抗联合化疗组充血性心力衰竭心脏不良事件发生率3．8%，对照组为0．9%。心脏不良事件发生率与吸烟史、肿瘤部位、是否接受放疗、患者糖尿病、高脂代谢以及心脏病家族史无关，仅与年龄、高血压、基线左室射血分数（LVEF）相关。年龄＜50岁，50～59岁，≥60岁心脏事件发生率分别为2．3%，5．1%，5．4%（P＝0．103）。无高血压患者。心脏事件发生率为3．0%，合并高血压患者心脏事件发生率为6．8%（P＝0．02）。LVEF降低发生率明显增高（P＜0．001），其低谷为接受曲妥珠单抗治疗6～9个月时。建议接受曲妥珠单抗治疗时，即使无心脏病史仍应警惕充血性心力衰竭的发生。

上述结果提示：①曲妥珠单抗治疗后发生LVEF下降比发生心力衰竭常见，但在联用化疗药物，特别是蒽环类药物，是增加心脏毒性反应的危险因素；②蒽环类药物与曲妥珠单抗同时联用在心脏毒性方面有协同作用，因此不主张两种药物同时联用；③蒽环类药物与曲妥珠单抗在治疗过程中的应用要非常谨慎，因为曲妥珠单抗的半衰期约28．5d，6个半衰期（约6个月）后药物基本从体内清除干净，所以使用曲妥珠单抗后半年内应谨慎使用蒽环类药物；④ADM的累积剂量不宜超过360mg／m2。

曲妥珠单抗联合内分泌治疗：对于激素受体阳性的内分泌治疗敏感乳腺癌患者，联合使用曲妥珠单抗可以进一步延长无进展存活（PFS）期和疾病进展期。由于激素敏感性乳腺癌患者多为老年患者，因此在使用曲妥珠单抗联合治疗中应全面评估患者的获益和风险，个体化治疗更为适宜。

曲妥珠单抗治疗抗拒：临床应用发现，仍有部分HER－2（＋）患者治疗抗拒，其原因可能为存在分泌型受体或HER－2下游信号转导通路不依赖于HER－2配体介导的异常活化。此外，胰岛素样生长因子Ⅰ型受体（IGFIR）信号转导通路的活化可能导致曲妥珠单抗耐药。P27的下调也可能通过对细胞周期蛋白依赖蛋白激酶的影响导致曲妥珠单抗治疗抗拒。另一个可能的机制是肿瘤抑制基因PTEN的失活。给予曲妥珠单抗治疗后可使PTEN降解加速，通过反义核苷酸封闭PTEN活性，可以诱导出曲妥珠单抗耐药。在PTEN缺陷的乳腺癌患者对曲妥珠单抗治疗反应性明显低于PTEN正常患者。

对于曲要珠单抗治疗抗拒的患者，使用新型的靶向药物或联合不同作用机制的靶向药物有望克服曲妥珠单抗耐药。其中Pertuzumab单抗联合曲妥珠单抗治疗在曲妥珠单抗治疗失败的转移性乳腺癌患者取得了良好的疗效。

2．Pertuzumab单抗 pertuzumab（omnltarg）是另一种以HER－2为靶位的人源化单克隆抗体。与曲妥珠单抗不同的是pertuzumab与HER－2蛋白的结合区域是受体二聚化的结构域，可阻断HER－2蛋白的同源和异源二聚化，抑制受体介导的肿瘤生发。研究显示，曲妥珠单抗只对HER－2过表达的乳腺癌患者有效，而pertuzumab则对HER－2低表达的乳腺癌患者带来了曙光。由于作用机制不同，联合用Pertuzumab可增加曲妥珠单抗的疗效。

2007年的ASCO年会上公布了pertuzumab的Ⅱ期临床研究结果。该研究纳入曲妥珠单抗联合常规化疗无效、HER－2（＋）的转移性乳腺癌患者，采用pertuzurnab和曲妥珠单抗联合治疗。共入组33例患者，完全缓解（CR）1例，部分缓解（PR）5例，稳定（SD）7例，ORR为18．2%，CBR为39．4%。两种单抗联合治疗的毒性反应如腹泻、恶心呕吐、黏膜炎、皮疹、疲乏等发生率高于单一药物治疗，但仅腹泻为治疗相关的Ⅲ级以上毒性反应。其远期疗效和对生存期的影响正在观察中。

（二）针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向治疗

研究显示，EGFR在多种肿瘤中存在不同程度的过表达。EGFR信号转导通路是调控细胞生长和增殖的重要信号通路，在肿瘤细胞的生长、增殖和凋亡等方面具有极重要的作用。目前以EGFR为靶点的分子靶向药物主要有两类：一类是小分子酪氨酸激酶抑制药，这类小分子化合物可进入细胞内，抑制酪氨酸激酶的磷酸化，从而抑制EGFR介导的信号转导；另一类是针对EGFR的单克隆抗体，主要作用于EGFR胞外区，通过竞争性抑制配体与EGFR的结合，使受体失去活性，从而影响细胞的增殖。

1．酪氨酸激酶抑制药 EGFR往往在进展期乳腺癌，ER阴性且内分泌治疗抵抗的患者过度表达。酪氨酸激酶抑制药（EGFR－TKIs）的抗肿瘤作用机制可能通过以下途径实现：抑制肿瘤细胞的损伤修复，使细胞分裂阻滞在G1期、诱导和维持细胞凋亡、抗新生血管形成等。EGFR过度表达常预示患者预后差、转移快，对化疗药物抗拒、激素耐药、生存期较短等。TKIs还可通过下调肿瘤细胞的血管生成因子以及抑制EGFR对肿瘤血管内皮细胞的信号传导，EGFR和血管内皮生长因子受体（VEGFR）两种信号传导通路的“交叉对话”，为临床同时抑制这两种传导通路提供了合理的依据。目前已经有多种小分子酪氨酸激酶抑制药问世，并在非小细胞肺癌、胰腺癌、胃肠道间质瘤、肾癌等肿瘤治疗中取得了较好的治疗效果。应用于乳腺癌治疗的小分子酪氨酸激酶抑制剂主要有以下药物。

（1）吉非替尼（gifitinb，Iressa）：吉非替尼是第一个被美国FDA批准应用于临床治疗的强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制药，主要应用于非小细胞肺癌的二线治疗，尤其是在亚洲人群中疗效较好。(www.chuimin.cn)

吉非替尼治疗乳腺癌的临床前期研究较多，但多数研究结果显示，吉非替尼单药治疗复发转移乳腺癌疗效较差。临床研究显示，在联合治疗中吉非替尼在体外与多西紫杉醇有协同作用。与芳香化酶抑制药联合治疗雌激素受体（＋）和EGFR（＋）的晚期乳腺癌也有协同作用，可抑制细胞增殖及肿瘤的生长。

在一项针对吉非替尼效果评价的Ⅱ期临床研究中，22例经过化疗的转移性乳腺癌（16例ER阴性，6例ER阳性但他莫昔芬耐药）患者服用吉非替尼500mg／d，用药4周后，2例（9%）PR，10例（45%）SD，5例（23%）PD。另外，Robertson等报道，吉非替尼对他莫昔芬获得性耐药的ER阳性以及ER阴性乳腺癌有效。这些结果提示，吉非替尼对ER阴性和他莫昔芬耐药的ER阳性乳腺癌可能有效。另一项临床试验显示，吉非替尼治疗63例经多程化疗和内分泌治疗的转移性乳腺癌，9例（14．3%）获得疗效；12例骨转移引起骨痛者中，5例骨癌明显减轻。

一项吉非替尼与多西紫杉醇联合治疗转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验共纳入41例患者，口服吉非替尼（250mg／d）联合多西紫杉醇治疗6周。结果显示，ORR为54%（22例）。有效患者继续接受吉非替尼单药治疗，其中2例患者由PR转为CR疗效分析显示与雌激素受体（ER）相关，ER（＋）患者缓解率70%，ER（－）的患者缓解率仅21%（P＝0．01）。不良反应主要是粒细胞减少（49%）、腹泻（1%）、皮疹（5%）、贫血（2%）等，对生存的观察仍在随访中。

（2）厄洛替尼（erlotinib，tarceva）：厄洛替尼是另一种被FDA批准应用于临床治疗的EGFR酪氨酸激酶抑制药。通过在细胞内与三磷腺苷竞争性结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部位，抑制磷酸化反应，从而阻断向下有增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖的HER－1／EGFR的活性，达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。在非小细胞肺癌的治疗中显示了良好的治疗效果。

2007年ASCO年会报道了一项吉西他滨联合厄洛替尼的Ⅱ期临床研究N0234结果。比较了吉西他滨联合厄洛替尼治疗既往蒽环类治疗失败、不同激素受体情况的转移性乳腺癌的疗效。给予吉西他滨1 000mg／m2，第1天、第8天，厄洛替尼150mg／d口服的3周方案治疗。结果显示，ER（－）／PR（－）／HER－2（－）三阴性和非三阴性转移性乳腺癌两组ORR、PFS相似，但OS期三阴性患者明显小于非三阴性患者（227dVS738d，P＜0．001）。显示化疗联合厄洛替尼治疗对蒽环类治疗失败转移性乳腺癌患者有一定疗效。

（3）拉帕替尼（lapatin）：对于过度表达人表皮生长因子受体－2（HER－2）的晚期转移性乳腺癌，标准治疗是采用含有曲妥珠单抗的方案。然而，EGFR受体的过度表达也与患者的不良预后相关。拉帕替尼是一种新型口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶受体抑制药，可以同时作用于EGFR（HER－1）与HER－2。临床研究显示，通过降低两种受体同型二聚体或异二聚体的酪氨酸激酶磷酸化，阻断EGFR信号转导，可以抑制EGFR（HER－1）或HER－2过度表达的乳腺癌细胞系生长，并诱导凋亡。在过度表达HER－2的细胞，同时抑制EGFR和HER－2，有相加作用。与其他EGFR抑制剂不同的是，它与非活化状态的EGFR结合，导致了拉帕替尼有较慢的解离速度，从而获得更长的缓解期。该药已经在2007年3月份获美国FDA批准上市，用于治疗HER－2过度扩增的晚期乳腺癌。

2006年圣安东尼奥乳腺癌峰会上报道了一项拉帕替尼联合卡培他滨（希罗达）与单药希罗达比较的大型国际多中心Ⅲ期临床研究结果（EGF100151）。该研究入选既往曾接受过蒽环、紫杉醇和曲妥珠单抗治疗失败的复发转移乳腺癌患者。联合组接受拉帕替尼1 250mg／d，希罗达2 000mg／m2，第1～14天。单药组希罗达2 500mg／m2，第1～14天，每3周为1个周期。两组患者的基线特征相似，患者随机分组接受治疗，当收集了324例（联合组163例、单药组161例）进行中期分析后，因取得明确阳性结果，试验便提前结束。中期分析的结果证实，联合拉帕替尼和希罗达将疾病进展的风险降低51%（HR＝0．51，P＝0．000 16），联合组中位TTP为36．7周，单药组为19．1周（危险比为0．49，P＝0．000 4），两组的OR差异无显著性意义（P＝0．113）。根据ICH检测EGFR受体的状态分析对PFS无影响（P＞0．05），根据FISH检测HER－2受体状态分析对PFS差异存在显著性意义，HER－2（＋）的联合组和单药组PFS分别为37周对20周，HER－2（－）的联合组和单药组PFS分别为22周对13周（P＜0．05）。此外联合治疗组脑转移的发生明显少于单药组（4例对11例）。该项研究显示，拉帕替尼治疗HER－2（＋）乳腺癌患者具有潜在的临床价值。

拉帕替尼在治疗伴有脑转移的HER－2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效令人振奋，EGF105084是一个Ⅱ期临床试验，入组患者为HER－2过度表达的乳腺癌患者，新出现脑转移或者脑转移进展，既往曾接受全脑放疗和曲妥珠单抗治疗。患者进展后接受拉帕替尼750mg口服，每日2次治疗。主要的观察指标是；临床疗效。计划入组220例，实际入组238例。在已经完成的104例患者的数据分析，8例（77%）获得PR，17例（163%）获得SD，病灶中位稳定时间为16周。脑内病灶的缩小有助于改善患者的生活质量。

在难治的炎性乳腺癌治疗中拉帕替尼也显示了良好疗效。EGF103009是国际多中心Ⅱ期临床试验，58例患者均为难治性炎性乳腺癌（曾用过蒽环类药物或复发），接受拉帕替尼单药（1 500mg／d，每天，第1～30日），患者随机分入A组（HER－2过度表达）和B组（EGFR表达，HER－2不表达）。在最初报道的36例患者中，A组62%获部分缓解（PR），21%病情稳定。在B组中，8%获PR，17%获SD，毒性反应主要表现为Ⅰ／Ⅱ度皮肤和胃肠道反应。这表明拉帕替尼疗效与HER－2过表达有密切关系，并且提示同时表达IGF－1和HER－2是对曲妥珠单抗耐药的可能机制。

拉帕替尼是对HER－2（＋）乳腺癌治疗有效的靶向治疗药物，在对HER－2过度表达的进展期乳腺癌的一、二线治疗中都取得了较好的疗效，且与曲妥珠单抗无交叉耐药，与化疗具有协同作用；因为其结构为小分子，与曲妥珠单抗不同，能够透过血脑屏障，对于乳腺癌脑转移有一定的治疗作用。目前其他的临床试验研究拉帕替尼与化疗药、内分泌药物以及其他靶向药物联合治疗晚期乳腺癌的有效率正在进行中。而拉帕替尼对HER－2过度表达患者作为术后辅助治疗的试验，包括与曲妥珠单抗对比，或联合曲妥珠单抗治疗研究，也在进行中。相信随着更多临床研究结果的报道，拉帕替尼有望在曲妥珠单抗之后成为治疗HER－2过表达乳腺癌患者的又一种有效靶向治疗药物。

2．EGFR单克隆抗体 西妥昔单抗（cetuximab，erbitux，爱必妥）是针对EGFR（HERI）的特异性单克隆抗体，与伊利替康联用，主要用于治疗EGFR阳性，含伊利替康方案治疗失败的转移性结直肠癌，单药用于不能耐受伊利替康的EGFR阳性晚期结直肠癌的治疗。近来，有不少研究机构也开始尝试用西妥昔单抗治疗乳腺癌。其中之一是将其他抗肿瘤药物做成脂质体，再将脂质体与西妥昔单抗联合，利用西妥昔单抗可以与EGFR特异性结合，将抗肿瘤药物直接、特异性的输送到EGFR高表达或突变的EGFRV肿瘤细胞中，经体内实验证实，抗肿瘤药物的半衰期延长（t1／2＝21h），瘤体中的药物浓度上升。这些结果显示了西安昔单抗将来可能应用于EGFR高表达的乳腺癌的治疗中。在乳腺癌治疗领域西妥昔单抗与化疗药物联合的临床研究正在进行中。

（三）以肿瘤血管生成为靶点的治疗

肿瘤持续生长和侵袭转移离不开肿瘤新生血管的营养供给。血管生成本身又是一个包括内皮细胞增殖、迁移、血管再通等多个步骤的复杂过程。肿瘤血管形成受一系列促进或抑制的可溶性因子共同调节。高血管密度是乳腺癌的高危因子之一。如何抗肿瘤血管的生成已成为防治乳腺癌的研究热点之一，并逐渐成为一种新的靶向治疗模式。①直接作用于内皮细胞：主要包括血管抑素和内皮抑素。经动物实验初步证实，内皮抑素对肿瘤血管内皮细胞生长具有强烈的抑制作用，Ⅰ期临床试验已用于乳腺癌。但内皮抑素易失活，难以大量制备稳定的生物活性体。内皮抑素与血管抑素联合应用具有协同作用，与其他治疗方式如放疗、化疗联合应用亦具有明显的协同作用。已有Ⅰ期临床实验显示对乳腺癌具有较好疗效。②作用于血管生成因子：乳腺癌细胞高表达一系列促血管生成因子，如VEGF、TGF和FGF等。抗血管治疗可以通过选择性地抑制一种或几种血管生成因子或上调血管抑制因子等，从血管形成的多个环节联合用药，以达到抗血管继而抗肿瘤治疗的目的。

血管内皮生长因子（VEGF）在乳腺癌的发生、发展及预后方面起重要作用。多数研究显示，VEGF与早期乳腺癌中部分患者的不良预后有关。贝伐单抗（bevacizumab，avastin）是针对血管内皮生长因子A（VEGFA）亚型的重组人源化单克隆抗体，通过与血管内皮生长因子（VEGF）竞争性结合VEGF受体（VEGFR），阻断VEGF介导的生物活性，从而抑制内皮细胞的有丝分裂，减少肿瘤新生血管形成，达到抑制肿瘤生长的作用。无论是单独或与其他化疗药物结合，贝伐单抗可减少肿瘤血管生成。FDA于2004年2月26日批准该药上市作为结直肠癌的一线用药。贝伐单抗是第一个被美国FDA批准通过抑制血管生成发挥抗癌作用的新药。在复发转移性乳腺癌的治疗中，也显示了较好的疗效。2007年3月，欧盟批准其用于治疗转移性乳腺癌。2008年，贝伐单抗获得FDA加速批准，可与紫杉醇联合应用于未化疗的转移性乳腺癌。批准依据是此前发表E2100Ⅲ期临床试验结果。

ECOG 2100研究是一项贝保单抗联合紫杉醇（泰素）与单药紫杉醇一线治疗晚期乳腺癌的Ⅲ期临床研究。研究中紫杉醇治疗采用了每周治疗（90mg／m2），联合组在此基础上加贝伐单抗10mg／kg，每4周1次，持续2周。总计入组715例患者，结果显示，联合贝代单抗治疗组的PFS为11．3个月，化疗组仅为5．8个月（P＜0．000 1）。总生存期从24．8个月延长至26．5个月。联合治疗ORR明显提高（28．2%VS14．2%，P＜0．000 1）。其中，可测量病变患者的有效率分别为34．3%与16．4%（P＜0．000 1）。以上结果表明，对晚期乳腺癌贝伐单抗联合紫杉醇的疗效显著优于单用紫杉醇。目前美国国家癌症综合网（NCCN）治疗指南已经将该治疗方案列入其中。

Miller等开展了贝伐单抗（15mg／kg，第1天，每3周1个周期）联合卡培他滨与单用卡培他滨治疗既往蒽环类和（或）紫杉类失败的复发转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验，入组462例，两组的毒性反应如腹泻、手足综合征、血栓和严重出血差异无统计意义。联合组的缓解率显著高于单用卡培他滨组，分别为19．8%VS9．1%（P＝0．001）。但两组的PFS和OS无显著差异，分别为4．87VS 4．17个月和15．1VS14．5个月。该试验表明贝伐单抗联合卡培他滨未能改变生存期，很可能是因为所选择的晚期患者。早期使用贝伐单抗可能更有利于其发挥作用。因此，有必要对一些早期患者进行研究。寻找能预测贝保单抗疗效的分子生物学指标。

综上所述，贝保单抗在乳腺癌的临床应用仍处于起步阶段，贝伐单抗在乳腺癌中应用的最佳适应证，贝伐单抗与各种对乳腺癌敏感化疗药物联用的疗效和副作用，贝伐单抗和其他分子靶向药物（如曲妥珠单抗等）联用的可能性等，这些都是有待临床试验去解决的问题。但随着抗血管内皮生成因子的单克隆抗体的临床运用，为乳腺癌的临床治疗开拓了新领域。

（四）针对ER（－）／PR（－）／HER－2（－）的靶向治疗

ER（－）／PR（－）／HER－2（－）三阴性乳腺癌对常现标准化疗敏感性差，也缺少有效的靶向药物作用靶点，一直是困扰肿瘤内科医生的难题。随着新型靶向治疗药物进入临床研究，有望筛选出有效的靶向药物，为临床治疗ER（－）／PR（－）／HER－2（－）三阴性乳腺癌提供有效治疗手段。西妥昔单抗在临床前期研究中显示对于HER－2（－）乳腺癌有效，西妥昔联合卡铂治疗三阴性乳腺癌的一项Ⅱ期；临床研究正在进行中。如前所述厄洛替尼的一项临床研究显示对于三阴性乳腺癌治疗有效。拉帕替尼和Pertuzumab等多靶点的抑制药也有潜在治疗作用，并已经进入Ⅱ期临床研究。c－kit在30%的基底细胞来源乳腺癌中表达。关于c－kit的酪氨酸激酶抑制药伊马替尼的一项Ⅱ期临床研究显示，16例转移性乳腺癌，伊马替尼末显示出明显抗肿瘤活性，但13例患者中仅1例c－kit阳性，4例血小板衍生生长因子受体（PDGFR）阳性，对于适应证人群的选择仍需探讨。其他已经进入临床研究的靶向药物有：作用于BRCA1缺陷的二磷酸腺苷核糖多聚酶1（PARP1）抑制药（Ⅰ期临床），以及作用于Ras／Raf、mTOR等靶点的小分子化合物等。

总之，分子靶向治疗是近年来乳腺癌治疗研究最为活跃的领域，并有可能成为今后乳腺癌药物研究的主要方向。靶向治疗作为一种全新的、安全有效的抗肿瘤治疗方法已经成为临床肿瘤医生治疗恶性肿瘤的一种与手术和放化疗同样重要的治疗手段。目前肿瘤的药物治疗正处于从单纯细胞毒性药物向分子、基因靶向性调控过渡，靶向治疗凭借其特异性与靶向性的优势在肿瘤治疗中发挥着越来越重要的作用。虽然目前靶向治疗药物疗效仍然十分有限，但是相信随着人们对肿瘤发生和发展的分子和基因机制认识的不断深入，通过阻断肿瘤细胞生长的不同信号途径，联合应用多种作用不同靶点的药物或与放疗、化疗等传统治疗手段结合，将进一步提高恶性肿瘤的治疗效果，为广大肿瘤患者带来新的希望。