感染性疾病自然病程及治疗指南

多数人每年都会发生急性呼吸道感染（acute respiratory infection, RTI）。以往治疗急性呼吸道感染着重于马上使用抗生素以针对可能的细菌感染，在严重感染多发的时期这个做法也许是正确的，但在现代发达国家，并发症的发生率是很低的。减少抗生素的处方量并未带来并发症的上升。对目前的资料进行回顾后，为RTI拟定了一份简单实用的抗生素应用指南，该指南的应用范围是年龄在3个月以上的儿童和成人RTI患者。

一、 需要进行临床评估的状况

（1） 急性中耳炎。

（2） 急性发作的咽喉疼痛/急性喉炎/急性扁桃体炎。

（3） 普通感冒。

（4） 急性鼻窦炎。

（5） 急性咳嗽/急性支气管炎。

临床评估内容需要包括病史和体格检查。

二、 抗生素使用相关策略

包括不处方、延迟处方和立即处方三种。当决定采用其中某种策略时需要参考患者、患者家属或患者监护人的意见。

（一） 不处方或延迟处方抗生素

出现以下症状时可考虑不处方抗生素或延迟处方：急性中耳炎、急性咽喉疼痛、急性喉炎、急性扁桃体炎、普通感冒、急性鼻窦炎、急性咳嗽或急性支气管炎。

根据临床严重程度评估的结果，以下患者既可考虑上述不处方抗生素和延迟使用抗生素的方案，也可考虑立即使用抗生素的策略：2岁以下患者的双侧急性中耳炎，在脂肪痢儿童患者中的急性中耳炎，出现3个或以上关键指标：①没有咳嗽；②发热38℃以上；③扁桃体渗出或肿大；④颈部淋巴结肿大或压痛的急性咽喉痛、急性喉炎或急性扁桃体炎。

当采取不使用抗生素策略时，需告知患者：没有必要立即使用抗生素，因为使用和不使用抗生素在这种情况下差别不大，但使用抗生素会导致抗生素相关的副作用，例如腹泻、呕吐和皮疹。如果临床情况改善不明显或有加重，则需要进行评估。当采用“延迟给予抗生素”方案时，需告知患者：抗生素在目前不属必需，如果在预期的时间内没有好转，届时可使用抗生素。如果在使用抗生素后症状仍然加重，则应再次就诊。

（二） 立即处方抗生素

立即给予抗生素处方的患者包括：一般情况很差的患者，具有严重疾病症状和体征的患者（例如肺炎、乳突炎、扁桃体周围脓肿、扁桃体周围蜂窝织炎、眶内和颅内并发症），由于合并疾病的存在而属于高危人群的患者（如严重的心、肺、肾疾病，神经肌肉疾病，免疫抑制状态，囊性纤维化等），65岁以上的急性咳嗽患者、伴有两项或两项以上的下列情况，80岁以上的急性咳嗽患者、伴有1项或以上的下列情况：①过去1年中有住院经历；②糖尿病；③有充血性心力衰竭的病史；④目前正在使用糖皮质激素。在这些患者，不应使用“不处方抗生素”和“延迟使用抗生素”的策略。

对于所有处方抗生素的患者，需要给患者提供疾病的自然病程等信息。例如急性中耳炎病程在4天左右，急性咽喉疼痛、急性喉炎和急性扁桃体炎在1周左右、普通感冒在1.5周左右、急性鼻窦炎在2.5周左右、急性咳嗽和急性支气管炎在3周左右。还需要告知如何对症治疗，如发热（特别是止痛和退热药物）。

图24-1　呼吸道感染的处置流程图

本指南来自中华医学会呼吸病学分会哮喘学组。

咳嗽是机体的防御反射，有利于清除呼吸道分泌物和有害因子，但频繁剧烈的咳嗽对患者的工作、生活和社会活动造成严重的影响。临床上，咳嗽是内科患者最常见的症状，咳嗽病因繁多且涉及面广，特别是胸部影像学检查无明显异常的慢性咳嗽患者，此类患者最易被临床医生所疏忽，很多患者被长期误诊为“慢性支气管炎”或“支气管炎”，大量使用抗菌药物治疗而无效，或者因诊断不清反复进行各种检查，不仅增加了患者的痛苦，也加重了患者的经济负担。

2005年由中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定了“咳嗽的诊断与治疗指南(草案)”。2009年，为进一步完善指南，对2005版的“咳嗽的诊断与治疗指南(草案)”进行了修订。

一、 咳嗽的分类

咳嗽通常按时间分为三类：急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽（见图25-1）。急性咳嗽为不到3周，亚急性咳嗽为3～8周，慢性咳嗽超过8周。咳嗽按性质又可分为干咳与湿咳。不同类型的咳嗽病因分布特点不同。慢性咳嗽病因较多，通常根据胸部X线检查有无异常分为两类：一类为X线胸片有明确病变者，如肺炎、肺结核、支气管肺癌等；另一类为X线胸片无明显异常，以咳嗽为主要或唯一症状者，即通常所说的不明原因慢性咳嗽(简称慢性咳嗽)。

图25-1　咳嗽的时间分类

二、 病史与辅助检查

（一） 询问病史

应注意咳嗽的持续时间、时相、性质、音色，以及诱发或加重因素、体位影响、伴随症状等。了解痰液的数量、颜色、气味及性状对诊断具有重要的价值。询问咳嗽持续的时间可以判断急性、亚急性或慢性咳嗽，缩小诊断范围。了解咳嗽发生的时相亦有一定提示，如运动后咳嗽常见于运动性哮喘，夜间咳嗽多见于咳嗽变异性哮喘(CVA)和心脏疾病；痰量较多、咳脓性痰，应考虑呼吸道感染性疾病；慢性支气管炎常咳白色黏液痰，以冬、春季咳嗽为主；痰中带血或咳血者应考虑结核、支气管扩张和肺癌的可能；有过敏性疾病史和家族史者应注意排除过敏性鼻炎和哮喘相关的咳嗽；大量吸烟和职业性接触粉尘、化工物质也是导致慢性咳嗽的重要原因；有胃病史的患者需排除胃食管反流性咳嗽(GERC)；有心血管疾病史者要注意慢性心功能不全等引起的咳嗽；高血压患者服用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是慢性咳嗽的常见原因之一。

（二） 体格检查

包括鼻、咽、喉、气管、肺部等，如气管的位置、颈静脉充盈、咽喉鼻腔情况，双肺呼吸音及有无哮鸣音和爆裂音。查体若闻及呼气相哮鸣音，提示支气管哮喘；如闻及吸气相哮鸣音，要警惕中心性肺癌或支气管结核，同时也要注意心界是否扩大、瓣膜区有无器质性杂音等心脏体征。

（三） 相关辅助检查

1. 诱导痰检查

最早用于支气管肺癌的脱落细胞学诊断。诱导痰检查嗜酸粒细胞增高是诊断嗜酸粒细胞性支气管炎(eosinophilic bronchitis， EB)的主要指标，常采用超声雾化吸入高渗盐水的方法进行痰液的诱导（见本节后附件）。

2. 影像学检查

建议将X线胸片作为慢性咳嗽的常规检查，如发现明显病变，根据病变特征选择相关检查。X线胸片如无明显病变，则按慢性咳嗽诊断程序进行检查(见图25-4)。胸部CT检查有助于发现纵隔前后肺部病变、肺内小结节、纵隔肿大淋巴结，特别是胸部X线检查不易发现的病变，对一些少见的慢性咳嗽病变如支气管结石、支气管异物等具有重要诊断价值。高分辨率CT有助于诊断早期间质性肺疾病和非典型支气管扩张。

3. 肺功能检查

通气功能和支气管舒张试验可帮助诊断和鉴别气道阻塞性疾病，如支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病和大气道肿瘤等。支气管激发试验是诊断CVA的关键方法。

4. 支气管镜检查

可有效诊断气管腔内的病变，如支气管肺癌、异物、结核等。

5. 24小时食管pH值监测

这是目前判断胃食管反流的最常用和最有效的方法，但不能检测非酸性反流。通过动态监测食管pH值的变化，获得24小时食管pH值小于4的次数、最长反流时间、食管pH值小于4占监测时间百分比等6项参数，最后以积分表示反流程度。检查时按时记录反流相关症状，以获得反流与咳嗽症状的相关概率，确定反流与咳嗽的关系(见附件)。非酸性反流需采用食管腔内阻抗或胆红素监测。

6. 咳嗽敏感性检查

通过雾化方式使受试者吸入一定量的刺激物气溶胶颗粒，刺激相应的咳嗽感受器而诱发咳嗽，并以吸入物浓度作为咳嗽敏感性的指标。常用辣椒素吸入进行咳嗽激发试验(附件)。咳嗽敏感性增高常见于变应性咳嗽(atopic cough， AC)、感染后咳嗽(post-infection cough， PIC)、GERC等。

7. 其他检查

外周血检查嗜酸粒细胞增高提示寄生虫感染及变应性疾病。变应原皮试和血清特异性IgE测定有助于诊断变应性疾病和确定变应原类型。

三、 急性咳嗽的诊断与治疗

急性咳嗽的病因相对简单，普通感冒、急性气管-支气管炎是急性咳嗽最常见的疾病。

（一） 普通感冒

普通感冒临床表现为鼻部相关症状，如流涕、打喷嚏、鼻塞和鼻后滴流感、咽喉刺激感或不适，伴或不伴发热。普通感冒的咳嗽常与鼻后滴流有关。治疗以对症治疗为主，一般不必使用抗菌药物。①减充血剂：盐酸伪麻黄碱(30～60mg／次， tid)等；②抗过敏药：第一代抗组胺药，如马来酸氯苯那敏(2～4mg／次， tid)等；③退热药物：解热镇痛药类；④镇咳药物：咳嗽剧烈者，必要时可使用中枢性或外周性镇咳药。临床上通常采用上述药物的复方制剂，首选第一代抗组胺药+伪麻黄碱治疗，可有效缓解打喷嚏、鼻塞等症状。

(二) 急性气管-支气管炎

1. 定义

急性气管-支气管炎是由于生物性或非生物性因素引起的气管-支气管黏膜的急性炎症。病毒感染是最常见的病因，但常继发细菌感染，冷空气、粉尘及刺激性气体也可引起此病。

2. 临床表现

　图25-2　急性咳嗽诊治流程

起病初期常有上呼吸道感染症状。随后咳嗽可渐加剧，伴或不伴咳痰，伴细菌感染者常咳黄脓痰。急性气管-支气管炎常呈自限性，全身症状可在数天内消失，但咳嗽、咳痰一般持续2～3周。X线检查无明显异常或仅有肺纹理增加。查体双肺呼吸音粗，有时可闻及湿性或干性啰音。

3. 诊断

主要依据临床表现。

4. 治疗

治疗原则以对症处理为主。剧烈干咳者可适当应用镇咳剂，咳嗽有痰而不易咳出时可用祛痰药。若有细菌感染，如咳脓性痰或外周血白细胞增高者，可依据感染的病原体及药物敏感试验结果选择抗菌药物。在未得到病原菌阳性结果之前，可选用大环内酯类、β-内酰胺类等口服抗菌药物，伴支气管痉挛时可使用支气管舒张药物治疗。

四、 亚急性咳嗽的诊断与治疗

图25-3　亚急性咳嗽诊治流程

亚急性咳嗽最常见的原因是感染后咳嗽，其次为上气道咳嗽综合征(upper airway cough syndrome， UACS)、CVA等。在处理亚急性咳嗽时，首先要明确咳嗽是否继发于先前的呼吸道感染，并进行经验性治疗。治疗无效者，再考虑其他病因，并参考慢性咳嗽诊断程序进行诊治。除呼吸道病毒外，其他病原体如细菌、支原体和衣原体等均可能引起感染后咳嗽，其中以感冒引起的咳嗽最为常见，又称为“感冒后咳嗽”。感染后咳嗽多表现为刺激性干咳或咳少量白色黏液痰，通常持续3～8周，X线胸片检查无异常。感染后咳嗽常为自限性，多能自行缓解。通常不必使用抗生素，但对肺炎支原体、肺炎衣原体和百日咳杆菌引起的感染后咳嗽，使用大环内酯类抗生素治疗有效。对部分咳嗽症状明显的患者，可以短期应用镇咳药、抗组胺药加用减充血剂等。异丙托溴铵可能对部分患者有效。

五、 慢性咳嗽常见病因的诊治

慢性咳嗽的常见病因包括：CVA、UACS（又称鼻后滴流综合征，post nasal dripping syndrome， PNDS)、EB和GERC，这些病因占呼吸内科门诊慢性咳嗽病因的70%～95％。其他病因较少见。多数慢性咳嗽与感染无关，无需使用抗菌药物治疗。咳嗽原因不明或不能除外感染时，慎用口服或静脉糖皮质激素。

（一） UACS／PNDS

1. 定义

鼻部疾病引起分泌物倒流鼻后和咽喉等部位，直接或间接刺激咳嗽感受器，导致以咳嗽为主要表现的综合征，被称为PNDS。由于目前无法明确上呼吸道相关的咳嗽是否由鼻后滴流直接刺激或是炎症直接刺激上呼吸道咳嗽感受器所致，2006年美国咳嗽诊治指南建议用UACS替代PNDS。除鼻部疾病外，UACS还常与咽喉疾病有关，如变应性或非变应性咽炎、喉炎、咽喉部新生物、慢性扁桃体炎等。

2. 临床表现

（1） 症状：除咳嗽、咳痰外，可表现鼻塞、鼻腔分泌物增加、频繁清嗓、咽后黏液附着、鼻后滴流感。变应性鼻炎表现为鼻痒、打喷嚏、流水样涕、眼痒等。鼻/鼻窦炎表现为黏液脓性或脓性涕，可有疼痛(面部痛、牙痛、头痛)、嗅觉障碍等。变应性咽炎以咽痒、阵发性刺激性咳嗽为主要特征，非变应性咽炎常有咽痛、咽部异物或烧灼感。喉部炎症、新生物通常伴有声音嘶哑。

（2） 体征：变应性鼻炎的鼻黏膜主要表现为苍白或水肿，鼻道及鼻腔底可见清涕或黏涕。非变应性鼻炎鼻黏膜多表现为黏膜肥厚或充血样改变，部分患者咽部黏膜可呈鹅卵石样改变或咽后壁附有黏脓性分泌物。

（3） 辅助检查：慢性鼻窦炎影像学表现为鼻窦黏膜增厚、鼻窦内出现液平等。咳嗽具有季节性或提示与接触特异性的变应原(如花粉、尘螨)有关时，变应原检查有助于诊断。

3. 诊断

UACS／PNDS涉及鼻、鼻窦、咽、喉等多种基础疾病，症状及体征差异较大，且很多无特异性，难以单纯通过病史及体格检查作出明确诊断，针对基础疾病治疗能有效缓解咳嗽时方能明确诊断，并注意有无合并下气道疾病、GERC等复合病因的情况。

4. 治疗

依据导致UACS／PNDS的基础疾病而定。对于下列病因，治疗首选第一代抗组胺药和减充血剂：

（1） 非变应性鼻炎。

（2） 普通感冒。大多数患者在初始治疗后数天至两周内产生疗效。

（3） 变应性鼻炎患者首选鼻腔吸入糖皮质激素和口服抗组胺药治疗，丙酸倍氯米松或同等剂量的其他吸入糖皮质激素(如布地奈德)，每天1～2次。各种抗组胺药对变应性鼻炎的治疗均有效果，首选无镇静作用的第二代抗组胺药，如氯雷他定等。避免或减少接触变应原有助于减轻变应性鼻炎的症状。必要时可加用白三烯受体拮抗剂、短期鼻用或口服减充血剂等。症状较重、常规药物治疗效果不佳者，特异性变应原免疫治疗可能有效，但起效时间较长。

（4） 细菌性鼻窦炎多为混合感染，抗感染是重要治疗措施，抗菌谱应覆盖革兰阳性、阴性菌及厌氧菌，急性不少于2周，慢性建议酌情延长时间。常用药物为阿莫西林克拉维酸、头孢类或喹诺酮类。有证据显示，长期低剂量大环内酯类抗生素对慢性鼻窦炎具有治疗作用，同时联合鼻吸入糖皮质激素，疗程3个月以上。减充血剂可减轻鼻黏膜充血水肿，有利于分泌物的引流，鼻喷剂疗程一般少于1周。建议联合使用第一代抗组胺药加用减充血剂，疗程2～3周。内科治疗效果不佳时，建议咨询专科医师，必要时可经鼻内镜手术治疗。

（二） CVA

1. 定义

CVA是一种特殊类型的哮喘，咳嗽是其唯一或主要临床表现，无明显喘息、气促等症状或体征，但有气道高反应性。

2. 临床表现

主要表现为刺激性干咳，通常咳嗽比较剧烈，夜间咳嗽为其重要特征。感冒、冷空气、灰尘、油烟等容易诱发或加重咳嗽。

3. 诊断

诊断的原则是综合考虑临床特点，对常规抗感冒、抗感染治疗无效，支气管激发试验或支气管舒张试验阳性，以及支气管舒张剂治疗可以有效缓解咳嗽症状。诊断标准：①慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽；②支气管激发试验阳性，或呼气峰流速日间变异率大于20％，或支气管舒张试验阳性；③支气管舒张剂治疗有效。

4. 治疗

CVA治疗原则与支气管哮喘治疗相同。大多数患者吸入小剂量糖皮质激素联合支气管舒张剂(β2-受体激动剂或氨茶碱等)即可，或用两者的复方制剂如布地奈德福莫特罗、氟替卡松／沙美特罗，必要时可短期口服小剂量糖皮质激素治疗。治疗时间不少于8周。有报道抗白三烯受体拮抗剂治疗CVA有效，但观察例数较少。

（三） EB

1. 定义

一种以气道嗜酸粒细胞浸润为特征的非哮喘性支气管炎，气道高反应性阴性，主要表现为慢性咳嗽，对糖皮质激素治疗反应良好。

2. 临床表现

主要症状为慢性刺激性咳嗽，常是唯一的临床症状，干咳或咳少许白色黏液痰，可在白天或夜间咳嗽。部分患者对油烟、灰尘、异味或冷空气比较敏感，常为咳嗽的诱发因素。患者无气喘、呼吸困难等症状，肺通气功能及呼气峰流速变异率正常，无气道高反应性的证据。

3. 诊断

EB临床表现缺乏特征性，部分表现类似CVA，体格检查无异常发现，诊断主要依靠诱导痰细胞学检查(见附件2)。具体标准如下：

（1） 慢性咳嗽，表现为刺激性干咳或伴少量黏痰。

（2） X线胸片正常。

（3） 肺通气功能正常，气道高反应性阴性，呼气峰流速日间变异率正常。

（4） 痰细胞学检查嗜酸粒细胞比例≥2.5％。

（5） 排除其他嗜酸粒细胞增多性疾病。

（6） 口服或吸入糖皮质激素有效。

4. 治疗

EB对糖皮质激素治疗反应良好，治疗后咳嗽很快消失或明显减轻。通常采用吸入糖皮质激素治疗，二丙酸倍氯米松(每次250～500μg)或等效剂量的其他糖皮质激素，每天2次，持续应用4周以上。初始治疗可联合应用泼尼松口服，每天10～20mg，持续3～5天。

（四） GERC

1. 定义

因胃酸和其他胃内容物反流进入食管，导致以咳嗽为突出表现的临床综合征，属于胃食管反流病的一种特殊类型，是慢性咳嗽的常见原因。发病机制涉及微量误吸、食管.支气管反射、食管运动功能失调、植物神经功能失调与气道神经源性炎症等，同时认为食管-支气管反射引起的气道神经源性炎症起主要作用。除胃酸外，少数患者还与胆汁反流有关。

2. 临床表现

典型反流症状表现为烧心(胸骨后烧灼感)、反酸、嗳气等。部分胃食管反流引起的咳嗽伴有典型的反流症状，但也有不少患者以咳嗽为唯一表现。咳嗽大多发生在日间和直立位，干咳或咳少量白色黏痰。进食酸性、油腻食物容易诱发或加重咳嗽。

3. 诊断标准

（1） 慢性咳嗽，以白天咳嗽为主。

（2） 24小时食管pH值监测Demeester积分≥12.70，和(或)SAP≥75％。

（3） 抗反流治疗后咳嗽明显减轻或消失。但需要注意，少部分合并或以非酸反流(如胆汁反流)为主的患者，其食管pH值监测结果未必异常，此类患者可通过食管阻抗检测或胆汁反流监测协助诊断。

对于没有食管pH值监测的单位或经济条件有限的慢性咳嗽患者，具有以下指征者可考虑进行诊断性治疗：

（1） 患者有明显的进食相关的咳嗽，如餐后咳嗽、进食咳嗽等。

（2） 患者伴有典型的烧心、反酸等反流症状。

（3） 排除CVA、UACS及EB等疾病，或按这些疾病治疗效果不佳。服用标准剂量质子泵抑制剂(如奥美拉唑20mg， bid)，治疗时间不少于8周。抗反流治疗后咳嗽消失或显著缓解，可以临床诊断GERC。

4. 治疗

（1） 调整生活方式：体重超重患者应减肥，避免过饱及睡前进食，避免进食酸性、油腻食物，避免饮用咖啡类饮料及吸烟。

（2） 制酸药：常选用质子泵抑制剂(如奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑及埃索美拉唑等)或H2受体拮抗剂(雷尼替丁或其他类似药物)，以质子泵抑制剂效果为佳。

（3） 促胃动力药：如有胃排空障碍者可使用多潘立酮等。单用制酸剂效果不佳者，加用促胃动力药可能有效。内科治疗时间要求3个月以上，一般需2～4周方显疗效。对上述治疗疗效欠佳时，应考虑药物剂量及疗程是否足够，或是否存在复合病因。必要时咨询相关专科医师共同研究治疗方案，少数内科治疗失败的严重反流患者，抗反流手术治疗可能有效，但因术后并发症及复发等问题，应严格把握手术指征。

六、 其他慢性咳嗽病因的诊治

（一） 变应性咳嗽(atopic cough)

1. 定义

临床上某些慢性咳嗽患者具有一些特应质的因素，抗组胺药物及糖皮质激素治疗有效，但不能诊断为支气管哮喘、变应性鼻炎或EB，将此类咳嗽定义为变应性咳嗽。其与变应性咽喉炎、UACS及感染后咳嗽的关系、发病机制等有待进一步明确。

2. 临床表现

刺激性干咳，多为阵发性。白天或夜间均可咳嗽，油烟、灰尘、冷空气、讲话等容易诱发咳嗽，常伴有咽喉发痒。通气功能正常，诱导痰细胞学检查嗜酸粒细胞比例不高。

3. 诊断标准

目前尚无公认的标准，以下标准供参考。

（1） 慢性咳嗽，多为刺激性干咳。

（2） 肺通气功能正常，气道高反应性阴性。

（3） 具有下列指征之一：①有过敏性疾病史或过敏物质接触史；②变应原皮试阳性；③血清总IgE或特异性IgE增高；④咳嗽敏感性增高。

4. 治疗

对抗组胺药物治疗有一定效果，必要时加用吸入或短期(3～5天)口服糖皮质激素。

（二） 慢性支气管炎(chronic bronchitis)

咳嗽、咳痰连续2年以上，每年累积或持续至少3个月，并排除其他引起慢性咳嗽的病因。咳嗽、咳痰一般晨间明显，咳白色泡沫痰或黏液痰，加重期亦有夜间咳嗽。在专科门诊诊治的慢性咳嗽患者中，慢性支气管炎只占少数。

（三） 支气管扩张症(bronchiectasis)

由于慢性炎症引起气道壁破坏，导致非可逆性支气管扩张和管腔变形，主要病变部位为亚段支气管，临床表现为咳嗽、咳脓痰，甚至咯血。有典型病史者诊断并不困难，不典型病史的轻度支气管扩张症则容易误诊。X线胸片改变(如卷发样)对诊断有提示作用，怀疑支气管扩张症时，最佳诊断方法为胸部高分辨率CT。

（四） 气管-支气管结核(bronchial tuberculosis)

气管-支气管结核在慢性咳嗽病因中所占的比例尚不清楚，但在国内并不罕见，多数合并肺内结核，也有不少患者仅表现为单纯性支气管结核，其主要症状为慢性咳嗽，可伴有低热、盗汗、消瘦等结核中毒症状，有些患者咳嗽是唯一的临床表现，查体有时可闻及局限性吸气期干啰音。X线胸片无明显异常改变，临床易误诊或漏诊。对怀疑气管-支气管结核的患者，应首先进行痰涂片找抗酸杆菌，部分患者结核杆菌培养可阳性。X线胸片的直接征象不多，可见气管、主支气管的管壁增厚、管腔狭窄或阻塞等病变。CT特别是高分辨率CT显示支气管病变征象较X线胸片更为敏感，尤其能显示叶以下支气管的病变，可以间接提示诊断。支气管镜检查是确诊气管-支气管结核的主要手段，镜下常规刷检和组织活检阳性率高。

（五） ACEI诱发的咳嗽

咳嗽是服用ACEI类降压药物的常见不良反应，发生率约为10％～30％，占慢性咳嗽病因的1％～3％。停用后咳嗽缓解可以确诊。通常停药4周后咳嗽消失或明显减轻。可用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替代ACEI类药物。

（六） 支气管肺癌(bronchogenic carcinoma)咳嗽

常为中心型肺癌的早期症状，早期普通X线检查常无异常，易漏诊，因此在详细询问病史后，对有长期吸烟史，出现刺激性干咳、痰中带血、胸痛、消瘦等症状或原有咳嗽性质发生改变的患者，应高度怀疑肺癌的可能，进一步进行影像学检查和支气管镜检查。

（七） 心理性咳嗽(psychologic cough)

心理性咳嗽是由于患者心理问题或有意清喉引起，又有文献称为习惯性咳嗽、心因性咳嗽。小儿相对常见。典型表现为日间咳嗽，专注于某一事物及夜间休息时咳嗽消失，常伴有焦虑症状。心理性咳嗽的诊断系排他性诊断，只有排除其他可能的诊断后才能考虑此诊断。儿童主要治疗方法是暗示疗法，可以短期应用止咳药物辅助治疗。对年龄大的患者可辅以心理咨询或精神干预治疗，适当应用抗焦虑药物。儿童患者应注意与抽动秽语综合征相鉴别。

（八） 其他病因

肺间质纤维化、支气管异物、支气管微结石症、骨化性支气管病、纵隔肿瘤及左心功能不全等。

七、 慢性咳嗽病因诊断程序

慢性咳嗽的病因诊断应遵循以下几条原则：①重视病史；②检查应由简单到复杂；③先考虑常见病；④诊断和治疗可同步或顺序进行。

慢性咳嗽病因诊断具体步骤如下：

图25-4　慢性咳嗽的常见原因及
相关诊断流程

（1） 询问病史和查体：通过病史询问缩小诊断范围。有时病史可直接提示相应病因，如吸烟史、暴露于环境刺激因素或正服用ACEI类药物。有特殊职业接触史应注意职业性咳嗽的可能。

（2） X线胸片检查：建议将其作为慢性咳嗽患者的常规检查。X线胸片有明确病变者，可根据病变的形态、性质选择进一步检查。X线胸片无明显病变者，如有吸烟、环境刺激物暴露或服用ACEI，则戒烟、脱离刺激物接触或停药观察4周。若咳嗽仍未缓解或无上述诱发因素，则进入下一步诊断程序。

（3） 肺功能检查：首先进行通气功能榆查，如果存在明确的阻塞性通气功能障碍(FEV1<70％正常预计值)，则进行支气管舒张试验判断气道阻塞的可逆性；如果FEV1≥70％正常预计值，可通过支气管激发试验检测是否存在气道高反应性。24小时峰流速变异率测定有助于哮喘的诊断与鉴别。通气功能正常、支气管激发试验阴性，应进行诱导痰细胞学检查，以诊断EB。

（4） 病史存在鼻后滴流或频繁清喉时，可先按UACS／PNDS治疗，联合使用第一代抗组胺药和减充血剂。对变应性鼻炎可鼻腔局部使用糖皮质激素。治疗1～2周症状无改善者，可摄鼻窦CT或行鼻咽镜检查。

（5） 如上述检查无异常，或患者伴有反流相关症状，可考虑进行24小时食管pH值监测。无条件进行pH值监测但高度怀疑者可进行经验性治疗。

（6） 怀疑变应性咳嗽者，可行变应原皮试、血清IgE和咳嗽敏感性检测。

（7） 通过上述检查仍不能确诊或试验治疗后仍继续咳嗽者，应考虑做高分辨率CT、纤维支气管镜和心脏等方面检查，以除外支气管扩张症、肺间质病、支气管结核、支气管肿瘤、支气管异物及左心功能不全等少见的肺内及肺外疾病。

（8） 经相应治疗后咳嗽缓解，病因诊断方能确立，部分患者可同时存在多种病因。如果治疗后患者咳嗽症状仅部分缓解，应考虑是否同时合并其他病因。

八、 常用镇咳与祛痰药物

轻度咳嗽不需进行镇咳治疗。咳嗽可由多种原因所致，治疗的关键在于病因治疗，镇咳药只能起到短暂缓解症状的作用。但严重的咳嗽，如剧烈干咳或频繁咳嗽影响休息和睡眠时，则可适当给予镇咳治疗。痰多患者宜用祛痰治疗。

（一） 镇咳药物分类

镇咳药物一般根据其药理作用机制将镇咳药分为中枢性和外周性两大类。

1. 中枢性镇咳药

该类药物对延脑中枢具有抑制作用，根据其是否具有成瘾性和麻醉作用又可分为依赖性和非依赖性镇咳药。前者为吗啡类生物碱及其衍生物，具有十分明显的镇咳作用，由于具有成瘾性，仅在其他治疗无效时短暂使用。后者多为人工合成的镇咳药，如喷托维林、右美沙芬等，临床应用十分广泛。疗效的判断可采用咳嗽积分和视觉模拟评分等方法(附件5)。

（1） 依赖性镇咳药

①可待因：直接抑制延脑中枢，止咳作用强而迅速，同时亦具有镇痛和镇静作用，可用于各种原因所致的剧烈干咳和刺激性咳嗽，尤其是伴有胸痛的干咳。口服或皮下注射，每次15～30mg，每天总量可为30～90mg。②福尔可定：作用与可待因相似，但成瘾性较弱。

（2） 非依赖性镇咳药

①右美沙芬：目前临床上应用最广的镇咳药，作用与可待因相似，但无镇痛和催眠作用，治疗剂量对呼吸中枢无抑制作用，亦无成瘾性。多种非处方性复方镇咳药物含有本品。口服每次15～30mg，每天3～4次。②喷托维林：是国内使用较久的镇咳药，作用强度为可待因的l／3，同时具有抗惊厥和解痉作用。青光眼及心功能不全者应慎用。口服每次25mg， tid。③右啡烷：为右美沙芬的代谢产物，患者的耐受性更好，今后可能取代右美沙芬而用于临床治疗。

2. 外周性镇咳药

也称为末梢镇咳药，通过抑制咳嗽反射弧中的感受器、传入神经及效应器中的某一环节而起到镇咳作用。这类药物包括局部麻醉药和黏膜防护剂。

（1） 那可丁：阿片所含的异哇琳类生物碱，作用与可待因相当，无依赖性，对呼吸中枢无抑制作用，适用于不同原因引起的咳嗽。

（2） 苯丙哌林：非麻醉性镇咳药，作用为可待因的2～4倍。可抑制外周传入神经，亦可抑制咳嗽中枢。

（3） 莫吉司坦：外周性非麻醉性镇咳药，作用较强。

（4） 苯佐那酯：丁卡因衍生物，具有较强的局部麻醉作用，抑制咳嗽反射的传入神经。

（二） 祛痰药物

祛痰治疗可提高咳嗽对气道分泌物的清除效率。祛痰药的作用机制包括：增加分泌物的排出率，降低分泌物黏稠度，增强纤毛的清除功能。常见祛痰药物如下：

图25-5　镇咳药分类及主要品种

1. 愈创木酚甘油醚

图25-6　常见祛痰药物的分类

美国FDA唯一批准的祛痰药物。可刺激胃黏膜，反射性引起气道分泌物增多，降低黏滞度，有一定的舒张支气管的作用，达到增强黏液排出的效果。常与抗组胺药、镇咳药、减充血剂配伍使用。

2. 氨溴索和溴已新

两者均属于黏液溶解药，氨溴索是溴已新在体内的代谢产物，破坏类黏蛋白的酸性黏多糖结构，使分泌物黏滞度下降，还可促进纤毛运动和增强抗生素在呼吸道的浓度。氨溴索用法为每次30mg， tid。溴已新用法为每次8～16mg， tid。

3. 稀化黏素

桃金娘科树叶的标准提取物，属于挥发性植物油，能促进气道和鼻窦黏膜纤毛运动，可用于鼻窦炎、支气管扩张等疾病。用法为0.3～0.6g， tid。

4. 乙酰半胱氨酸

能使黏液糖蛋白多肽链的硫键断裂，降低痰的黏滞度。用法为每次200mg， bid或tid。

5. 羧甲司坦(carbocistein)

可使黏蛋白的二硫键断裂，降低分泌物黏滞度。用法为每次0.5g， tid。厄多司坦是其前体药物。

6. 其他

高渗盐水及甘露醇可改善黏液的流体力学，从而促进黏液清除。联合应用支气管舒张剂可提高部分患者的咳嗽清除能力。

九、 慢性咳嗽的经验性治疗

病因导向的诊断流程是慢性咳嗽诊断治疗的基础，但病因诊断需要一定的设备和技术条件，因此，当客观条件有限时，经验性治疗可以作为一种替代措施。经验性治疗主要应遵循以下几条原则：

（1） 首先针对慢性咳嗽的常见病因进行治疗。国内外研究结果显示，慢性咳嗽的常见病因为CVA、UACS／PNDS、EB和GERC等。

（2） 根据病史推测可能的慢性咳嗽病因。如患者的主要表现为夜间刺激性咳嗽，则可先按CVA治疗；咳嗽伴有明显反酸、嗳气、烧心者，则考虑按GERC治疗；如感冒后继发咳嗽迁延不愈，可按感染后咳嗽进行处理。咳嗽伴流涕、鼻塞、鼻痒、频繁清喉、鼻后滴流感者，先按UACS／PNDS进行治疗。

（3） 推荐使用覆盖范围较广、价格适中的复方制剂进行经验治疗，如美敏伪麻溶液、复方甲氧那明等，这些制剂对UACS／PNDS、变应性咳嗽、感染后咳嗽等均有一定的治疗作用。怀疑CVA及EB者，可先口服3～5天激素治疗，症状缓解后改用吸入糖皮质激素或联合β2受体激动剂治疗。

（4） 咳嗽、咳脓痰或流脓鼻涕者可用抗生素治疗。多数慢性咳嗽病因与感染无关，经验治疗时应避免滥用抗生素。

（5） UACS或PNDS、CVA、EB的经验性治疗常为1～2周，GERC至少2～4周。口服糖皮质激素一般不超过1周。经验治疗有效者，继续按相应咳嗽病因的标准化治疗方案进行治疗。

（6） 经验性治疗无效者，应及时到有条件的医院进行相关检查明确病因。密切随访，避免漏诊早期支气管恶性肿瘤、结核和其他肺部疾病。

附件：

一、 高渗盐水诱导痰检测方法

通过超声雾化吸入高渗盐水诱导患者咳出痰液，以检测患者的气道炎症程度和类型。常用梯度高渗盐水法。

试剂配制：3％、4％、5％高渗盐水，0.1％二硫苏糖醇及HE染色液等。

检测仪器：超声雾化器、电子天平、水浴箱、振荡器、显微镜等。

操作方法：①诱导前10分钟让患者吸入沙丁胺醇400μg；②雾化前清水漱口、擤鼻；③3％高渗盐水超声雾化吸入15分钟，用力咳痰至培养皿；④若患者无痰或痰量不足，则换用4％高渗盐水继续雾化7分钟；⑤若患者无痰或痰量不足，则换用5％高渗盐水继续雾化，7分钟后终止诱导程序；⑥痰液处理：痰液称重，加入4倍体积的0.1％的DTT充分混合，37℃水浴10分钟，离心沉淀细胞，计数细胞总数。沉淀涂片，HE染色，细胞分类计数。

注意事项：①重症哮喘患者不宜进行高渗盐水痰诱导。当FEV1<70％正常预计值时，对患者进行自然咳痰或等渗盐水诱导处理。②诱导前必须准备好相关的抢救设备和药物，诱导过程中密切观察患者表现，必要时监测肺功能。

二、 24小时食管pH值监测方法检测

仪器：便携式24小时食管pH值监测仪。

操作方法：①检查前将电极在标准液中校正。②选择通气较好的一侧鼻腔，用2％利多卡因喷雾局部麻醉，利用pH值梯度法将导联下电极置于食管下括约肌上缘5cm处，导联上电极置于食管下括约肌上缘20cm处。

监测时间：18小时以上。

检测结果分析：监测结果以总积分表示，由6项参数组成：24小时食管pH值<4的次数，反流时间大于5分钟的次数，最长反流时间，总、立位、卧位pH值<4的时间占监测时间的百分比。同时计算反流与咳嗽的症状相关概率(SAP)。

注意事项：①检查前4小时禁食；②检查前最后一次用餐时禁食酸性食物；③检查前7天禁服制酸剂，检查前3天禁服H2受体阻断剂；④患者必须严格按要求准确记录监测日志，所有记录事件的时间必须以监测仪上显示的时间为准；⑤监测期间患者需保持日常生活方式，不限制活动，但禁食酸、辣等刺激性食品，禁食饮料和抗酸药物。

三、 咳嗽激发试验方法

通过雾化方式使受试者吸入一定量的辣椒素气雾溶胶颗粒，诱发其产生咳嗽，以吸入后患者咳嗽不少于5次的最低激发浓度（C5）来表示咳嗽的敏感性。

试剂配制：将辣椒素溶解于Tween 80液和100％乙醇中，再溶于8mL生理盐水，配成0.01mol／L原液。使用前用生理盐水进行倍比稀释，浓度为1.95、3.9、7.8、15.6、31.2、62.5、125、250、500及1000μmol/L。

测定仪器：采用吸气触发的定量吸入装置。压缩空气流速为0.11l/s，总输出量约为160mg／min(以生理盐水作标准)，单次吸入时间为0.5s。嘱受试者由残气位缓慢吸气至肺总量位，在吸气上半段定量吸入辣椒素雾化溶液。

操作方法：①先吸入雾化生理盐水作为基础对照；②随后由最低浓度起吸入雾化辣椒素溶液，记录30秒内咳嗽的次数。若不能达到C5标准，再进行下一个浓度的吸入，每次递增浓度1倍。③达到C5标准时终止试验，该浓度就是其咳嗽的域值。如果浓度达到1000μmol/L受试者还没出现C5时，应终止试验，其域值浓度记为大于1000μmol/L。若患者出现明显不适感时(如剧烈烧心、气促、呼吸困难等)，也应立即终止试验。

注意事项：①试验所用的溶液须新鲜配制；②具有以下情况者不宜进行本试验：孕妇、支气管哮喘急性发作、气胸、近期咯血及严重心脏疾病等患者；③在整个过程中受试者应处于平静状态，在吸入刺激物后不要进行说话等有可能会影响咳嗽的行为。

四、 咳嗽严重程度评价

通过咳嗽积分及视觉模拟评分体系可对患者的咳嗽严重程度进行评价，这提供了一个简便而且相对量化的指标，对咳嗽的病情评估及疗效观察有一定帮助。

1. 咳嗽积分

咳嗽症状积分表分为日间积分和夜间积分两部分，每部分均按照不同的轻重程度划分为0～3分4个等级。该评分体系反映了咳嗽频率、强度以及生活质量受影响的状况。

表25-1　咳嗽症状积分表

2. 视觉模拟评分(visual analogue scale， VAS)

采用线性计分法，即作一刻度为0、1、2～10cm的直线，0刻度表示无症状，10刻度表示患者咳嗽最严重的程度(也可采用从0～100mm标记的刻度直线)。数值越大，表示咳嗽程度越重，可用于治疗前后的纵向比较。

社区获得性肺炎（Community-acquired pneumonia, CAP）是住院患者的主要组成之一。医师需要在第一时间进行诊断和治疗，这始终是个巨大的挑战。特别是以下的情况，使得任务更为艰巨：①新出现的病原体如导致SARS的冠状病毒、新甲型H1N1流感病毒和高致病性禽流感病毒H5N1等；多重耐药菌的增加如耐青霉素的肺炎链球菌、产ESBL肠杆菌科细菌、社区获得性MRSA等。②宿主构成的变迁，如高龄、免疫缺陷的患者增多等。

本共识是中国医师协会急诊医师分会在充分总结国内外对CAP研究的基础上，结合急诊科专家经验，对急诊成人CAP临床诊治提出建议，并推荐了初始经验性抗生素治疗方案。但要说明的是，需要结合：①指南；②当地微生物流行特点和药敏状况；③宿主因素三方面来确定方案，因此，方案是复杂而个体化的。与此同时要制定系统的治疗方案，因为“抗生素不是全部”。

本共识来自于中国急救医学学会2011年指南。

一、 CAP的诊断

（一） CAP的临床诊断标准

表26-1　CAP的临床诊断标准

具有以上（1）～（4）任何一项加第（5）项，并除外肺结核、肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸粒细胞浸润及肺血管炎等疾病后，可建立临床诊断。

（二） 病原学诊断

病原学检查的目的是指导抗感染治疗。对于CAP，要求在经验性抗生素之前，留取痰标本进行涂片检查。其他方法有：经支气管镜毛刷或BALF培养；血、胸腔积液培养；经皮肺穿刺标本和开胸肺组织检查；免疫学方法，尿抗原测定，血支原体抗原快速测定等。

1. 主要病原体的检测标本及方法

检测标本及方法见表26-2。

表26-2　主要病原体的检测标本及方法

2. 主要病原学标本的采集

（1） 痰细菌学检查标本的采集：在抗生素使用之前采集标本。无痰患者应诱导痰。真菌和分枝杆菌应收集3次清晨痰标本，对于厌氧菌、肺孢子菌，建议用BALF进行检查以获得更高阳性率。尽快送检，不得超过2小时。延迟送检或待处理标本应置于4℃保存（肺炎链球菌不能用此法保存），保存的标本应在24小时内处理。

（2） 血清学标本的采集：采集间隔2～4周急性期及恢复期的双份血清标本，主要用于非典型病原体或呼吸道病毒等特异性抗体滴度的测定。

3. 检测结果意义的判断

表26-3　培养结果是否具有意义的分析

二、 CAP的治疗

（一） 病情评估

CAP需根据病情分级、分层予以治疗。治疗地点可考虑门诊、急诊、急诊留观、住院及ICU。

表26-4　CAP患者的病情评估和分层治疗

续表26-4

（二） 急诊初始经验性抗感染治疗方案推荐

特别说明：由于微生物的分布和耐药性具有很强的地域特性，该推荐意见不能代替临床医生的个体化决策。推荐方案根据前述患者病情分层，分别针对门诊患者、住院患者和ICU患者。

表26-5　CAP常见病原体构成

对于CAP可选的抗菌药物有三大类：β-内酰胺类、大环内酯类和喹诺酮类。

表26-6　CAP患者基于临床表现和病史的初步抗生素使用方案

续表26-6

（a） 耐药肺炎链球菌（DRSP）感染的危险因素有：年龄大于65岁或小于2岁，3个月内曾用过β-内酰胺类抗生素，酗酒，患有慢性内科疾病，免疫抑制状态，接触过托幼中心的儿童。

（b） 基础疾病包括：慢性心肺肝肾疾病，糖尿病，酗酒，恶性肿瘤，脾脏缺如，免疫抑制。

（c） 对大环内酯类高度耐药的肺炎链球菌感染发生率高的地区（中国和大部分亚太地区）的门诊患者应按有基础疾病的门诊方案治疗：单独使用呼吸喹诺酮类或β-内酰胺类联合大环内酯类。

（d） 铜绿假单胞菌感染的危险因素：结构性肺病、长期气管切开和（或）机械通气及肺炎发病前使用抗生素，糖皮质激素治疗，营养不良，长期住院，粒细胞缺乏发热合并肺部浸润影等。

（e） 具有抗假单胞菌活性的抗生素包括头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、亚胺培南和美罗培南。其中兼具铜绿假单胞菌危险因素和高度耐药肺炎链球菌感染可能的重症CAP患者，推荐使用对两种细菌都有良好活性的哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、亚胺培南和美罗培南。

（三） 其他治疗

1. 一般治疗

戒烟，注意休息，多饮水及保持室内空气流通。

2. 氧疗

氧疗的浓度在COPD患者为25%～33%。

3. 雾化、湿化治疗

可采取全身补充液体和局部雾化吸入。可选用支气管扩张剂、黏痰溶解剂和糖皮质激素等。雾化吸入机普遍使用超声雾化器，能将水分和药物变成细微的气溶胶，其特点是微粒小而均匀，可达到终末支气管和肺泡。

4. 体位引流

对重症患者，为减少误吸的风险，宜采用半卧位。

5. 对症治疗

解痉平喘、解热镇痛、尽量避免使用抑制呼吸中枢的镇静止咳药。

6. 糖皮质激素

仅针对严重全身感染合并感染性休克的患者推荐使用小剂量（氢化可的松不超过300mg/d）使用，一般疗程5～7天，能够停用血管活性药物时即停用糖皮质激素。

7. 中医药治疗

一般为疏风清热、解毒消肿和散结利咽等疗法。

图26-1　CAP治疗流程

（四） CAP初始治疗疗效评估

图26-2　CAP治疗效果评估

（五） CAP治疗疗程

表26-7　不同病原体所致CAP的疗程

注：深色阴影代表较短疗程，浅色阴影代表较长疗程。具体疗程应结合临床决定。单纯链球菌治疗至退热后72小时即可。支原体、衣原体感染疗程为10～14天；军团菌感染疗程为10～21天。

不仅根据病原体可以估计疗程长短，根据临床表现也可估计合适的疗程。2007年IDSA/ATS成人CAP指南更新推荐：

（1） 抗菌药物使用到热退后48～72小时。

（2） 在达到临床稳定之前避免停药。

（3） 疗程不短于5天。或者，结合病情和有无铜绿假单胞菌感染的风险，对于单纯需住院的轻中度CAP患者推荐疗程5～7天，无铜绿假单胞菌感染风险的重度CAP患者推荐疗程8～10天，有铜绿假单胞菌感染风险的重度CAP患者一般推荐2周，如病情需要部分患者可达3周。以生物标志物降钙素原（PCT）为指导的抗菌药物使用与指南推荐治疗方案疗效相当，但可明显缩短抗菌药物疗程，并可能成为临床启用及停用抗菌药物的客观判断指标。

（六） CAP完成疗程后的再评价

在正规治疗后4～6周，需对CAP进行胸部X线或CT检查，再次评价吸收情况。一般轻中度CAP吸收时间为4～6周，重度CAP吸收时间需10～12周。细菌性肺炎较非典型病原体性肺炎更难吸收。

（七） CAP治疗效果欠佳的原因

1. CAP患者对规范化抗菌治疗反应欠佳的分类及原因

表26-8　CAP治疗效果欠佳的表现、定义、原因和处理原则

2. 治疗失败的原因

表26-9　CAP患者治疗失败的原因

3. 治疗失败的危险因素

表26-10　CAP患者治疗失败的危险因素

4. 并发症的诊断和处理

表26-11　CAP并发症的诊断和处理

医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia, HAP）是我国第一位的医院内感染（占29.5%）。HAP在病原学、流行病学和临床诊治上与CAP有显著不同。指南从HAP的特点出发，并融入了医院感染预防与控制的理论与实践，对临床处理提供指导，以提高HAP的诊断水平，促进抗生素的合理应用，减少耐药菌的产生和传播，改善预后，减少发病。

本指南来自中华医学会呼吸病学分会。

一、 定义

医院获得性肺炎亦称医院内肺炎(nosocomical pneumonia, NP),是指患者入院时不存在、也不处感染潜伏期,而于入院48小时后在医院(包括老年护理院、康复院)内发生的肺炎。我国HAP是第一位的医院内感染(占29.5%)。

二、 HAP的危险因素

（一） HAP的危险因素

表27-1　HAP危险因素

（二） 危险因素与病原学分布的相关性

表27-2　HAP危险因素与常见病原体的对应关系

三、 诊断

同CAP。需注意排除肺不张、心力衰竭和肺水肿、基础疾病肺侵犯、药物性肺损伤、肺栓塞和ARDS等。粒细胞缺乏、严重脱水患者并发HAP时X线检查可以阴性,卡氏肺孢子虫肺炎有10%～20%的患者X线检查完全正常。

表27-3　HAP病原学诊断必须强调的方面

四、 HAP的治疗

（一） HAP病情严重性评估

表27-4　轻-中症HAP与重症HAP的判断标准

（二） HAP的经验性抗菌治疗

表27-5　HAP根据病情分类的经验性抗菌治疗

续表27-5

（三） HAP的抗病原微生物治疗

表27-6　根据不同病原微生物的抗生素使用方案

（四） HAP的治疗流程

图27-1　HAP的治疗流程

（五） HAP用药疗程

HAP用药应个体化。以下是一般的建议疗程。

表27-7　HAP抗生素用药疗程

（六） HAP抗菌治疗无效的常见原因和处理

表27-8　HAP抗菌治疗无效的常见原因及处理

五、 HAP的预防

表27-9　HAP的预防措施

卒中后肺炎的发生率为7%～22％，是卒中死亡的主要危险因素之一，并导致医疗费用急剧增加。2003年德国科隆Hilker等提出了卒中相关性肺炎的概念。目前，国内外对这一概念还没有统一的认识，为提高卒中相关性肺炎的诊疗水平，神经内科、呼吸科、感染科及ICU专家共同讨论，制定了此共识。

本指南来自卒中相关性肺炎诊治中国专家共识组（2010年）。

一、 卒中相关性肺炎的定义

卒中相关性肺炎(stroke associated pneumonia， SAP)是指原无肺部感染的卒中患者罹患感染性肺实质(含肺泡壁即广义上的肺间质)炎症。其发病群体为卒中患者，与卒中后机体的功能障碍有极为密切的关系。

二、 卒中相关性肺炎的诊断

（一） 临床诊断

表28-1　卒中相关性肺炎的诊断标准

具有以上（1）～（4）中的任何两项加第（5）项，并除外肺结核、肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸粒细胞浸润及肺血管炎等疾病后，可建立临床诊断。

（二） 病原学诊断

临床通常应用气管内吸引、肺泡灌洗、保护性毛刷采集下呼吸道标本，并进行细菌定量培养；3种标本分别采用106、104、103 CFU／ml为阈值。超过阈值浓度生长的细菌判断为病原菌，低于阈值浓度的为定植或污染菌。推荐尽可能积极采用病原学诊断方法，以提高卒中相关性肺炎诊断的准确性。

三、 卒中相关性肺炎的危险因素

卒中诱导免疫抑制是卒中相关性肺炎的重要因素。其他危险因素有年龄、性别、卒中的严重程度、类型、部位、意识水平、喂养方式、心房颤动、糖尿病、吞咽障碍以及是否机械通气等。其中吞咽障碍是肺炎最常见的危险因素之一，也是致死的重要危险因素，其发生率为37%～78％。

四、 卒中相关性肺炎的预防

众多方法对预防卒中相关肺炎有帮助，包括翻身拍背、口腔分泌物或者痰液引流等；为防止交叉感染，医务人员接触患者前后应该规范化洗手，戴手套和口罩，必要时穿隔离衣、戴护目镜，特殊患者可以入住隔离房间；如肠道可以耐受尽早肠内营养；需要气管插管或者机械通气的患者尽量避免选择经鼻气管插管，缩短机械通气时间，有条件时行声门下吸引，尽早拔管。其他的方法还有减少使用H2受体阻滞剂或者质子泵抑制剂等。

针对卒中相关性肺炎的特殊性，本共识特别强调以下几个方面:

（一） 喂养的管理

喂养管错位如置于食管或误入支气管是喂养的严重并发症之一，可以导致卒中相关肺炎。X线检查是判断喂养管位置的金标准，昏迷、镇静或者咳嗽反射减弱或消失的患者，首次喂养前进行X线检查核实喂养管的位置有一定的意义；如果喂养过程中发生误吸或者怀疑喂养管移位，应再次通过X线检查核实喂养管位置。存在幽门梗阻、胃瘫、食管反流或者误吸的患者，采用幽门后置管喂养的方式可以减少肺炎的发生。持续仰卧位会增加胃食管反流和误吸的风险。几个针对ICU中机械通气患者的研究发现与平卧位相比床头抬高30°～45°可以显著降低吸入的发生。抬高床头是否会降低卒中患者的脑灌注压还存在争议。因此如果没有禁忌证，卒中患者进行喂养时床头应抬高超过30°。定期监测胃内容物残留量预防吸入性肺炎的方法存在一定的争议，但这是常用防止误吸的方法。

（二） 吞咽功能管理

急性卒中后进行吞咽功能的早期评估、筛查和康复有助于降低肺炎的发生。

（三） 选择性消化道净化治疗

选择性消化道净化(selected decontamination of the digestive tract， SDD)是通过局部使用抗生素杀灭口咽部和胃肠道的条件致病性需氧菌，避免其移行和易位，以预防肺炎的发生。

（四） 避免预防性应用抗生素

预防性应用抗生素尽管不能降低患者的病死率，但可以显著降低感染的发生率。尽管如此，到目前为止各国指南都不推荐使用抗生素预防卒中相关性肺炎。

五、 卒中相关性肺炎的综合治疗

（一） 积极治疗原发病

对原发病积极治疗。

（二） 化痰及痰液引流

应用盐酸氨溴索等药物稀释痰液；定时翻身、拍背、变换体位和吸痰，促进分泌物排出；痰液淤积或者有明确吸入者可用支气管镜吸引。

（三） 营养支持

给予易消化、营养丰富的食物或者营养液，维持水电解质平衡。对不能肠内营养者，可以进行肠外营养。

（四） 低氧血症

对此应给予持续低流量吸氧，必要时给予机械通气；动态监测血气分析，最好使氧分压保持在60mm Hg以上。

（五） 对症治疗

体温超过38℃，给予退热(药物或者物理降温)、补充液体，止咳、平喘。

六、 卒中相关性肺炎的抗生素治疗

（一） 初始经验性抗生素治疗

一旦临床上怀疑卒中相关性肺炎，应该经验性选择抗生素治疗。初始经验性抗生素选择应该考虑到药物的抗菌谱、抗菌活性、药物动力学以及当地流行病学特点等因素。

（1） 1997年Leroy等的临床研究显示，吸入性肺炎的病原体：革兰阴性菌占40％(流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌为主)，金黄色葡萄球菌占29％，肺炎链球菌23％，混合感染10％。其推荐初始治疗用药：阿莫西林-克拉维酸、哌拉西林-他唑巴坦、第三代头孢菌素、碳青霉烯类。临床有效率可达79％。

（2） 2003年E1.Solh等应用保护性肺泡灌洗的方法进行吸入性肺炎病原学研究发现，最常见的病原菌为革兰阴性杆菌(49％)、厌氧菌(16％)和金黄色葡萄球菌(12％)，最常见的厌氧菌为普雷沃菌和梭状杆菌，22％为混合感染。单药治疗建议哌拉西林-他唑巴坦、氨苄西林-舒巴坦或碳青霉烯等；联合用药建议头孢曲松+阿奇霉素、氨苄西林.舒巴坦+阿奇霉素。

（3） 2007年美国感染性疾病协会／胸科学会社区获得性肺炎(community acquired pneumonia， CAP)诊疗指南指出吸入性肺炎的主要病原体是革兰阴性肠杆菌和(或)厌氧菌，针对性治疗一线用药选择β内酰胺类或β内酰胺酶抑制剂的复合制剂(哌拉西林-他唑巴坦、替卡西林-克拉维酸等)，重症感染或者耐药菌感染者可选用碳青霉烯类抗生素。

（4） 《热病2010》中报道了90例吸入性肺炎患者经胸壁穿刺培养的结果：厌氧菌34％，革兰阳性球菌26％，肺炎克雷伯杆菌25％。初始经验性治疗推荐：首选哌拉西林-他唑巴坦，次选头孢曲松+甲硝唑或者莫西沙星。发病前长期在护理院生活的患者或者曾经有抗生素接触史者感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的几率较高，可以应用万古霉素或者利奈唑胺。不动杆菌的感染率仅次于铜绿假单胞菌，而且耐药率逐年升高，建议应用碳青霉烯类抗生素或者舒巴坦制剂。

（5） Hilker等的研究中，卒中相关性肺炎混合感染占12％，其中伴真菌的感染主要是白色念珠菌和光滑念珠菌。

（6） 张道培等的研究显示：卒中相关性肺炎真菌感染者占42.5％，主要是白色念珠菌。真菌感染病情复杂，需要根据确切的病原学检查结果选择药物，不建议常规经验性应用抗真菌药物。如果病情严重或者有脓毒症应选用碳青霉烯类抗生素。卒中相关性肺炎经验性抗感染治疗推荐见表28-2。

表28-2　卒中相关性肺炎的经验性抗感染治疗

图28-1　卒中相关性肺炎的治疗流程

　　初始经验性选择抗生素前应该及时留取标本做病原学检查及药敏试验，为进一步调整抗生素应用提供可靠的依据。除上述抗生素的选择方案外，依据当地的流行病学特点选择抗生素也非常重要。

（二） 给药方式及疗程

卒中相关性肺炎推荐初始治疗应该选用静脉制剂，一旦临床症状改善且胃肠道功能正常即改为口服制剂，疗程最短5天，平均7～10天。金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和不动杆菌很难清除，传统的10～21天的疗程更为可靠。

（三） 疗效的判定和经验性抗生素治疗方案的调整

一般通过白细胞计数、体温等指标判断肺炎临床缓解，综合分析指导临床用药。对于重症肺炎，胸部X线的改善往往滞后于临床指标，用其判断临床有无改善的价值是有限的。经过有效的治疗，卒中相关性肺炎通常在48～72小时内就有明显的临床改善。因此，这时不应该调整抗生素方案。如果已经进行病原学检查，72小时后应根据病原学结果降阶梯选用窄谱抗生素。

七、 《卒中相关性肺炎诊治中国专家共识》推荐

（1） 卒中相关性肺炎是卒中后严重的并发症，应该引起临床工作者的高度重视。

（2） 尽可能采用病原学诊断的方法，以提高卒中相关性肺炎诊断的准确性。

（3） 卒中患者应该加强基础护理、无菌操作、消毒隔离防止交叉感染，同时积极治疗原发病以预防卒中相关性肺炎的发生。

（4） 急性卒中患者应该进行吞咽功能的早期评估、筛查和康复；X线检查是确定喂养管位置的金标准，对于昏迷、镇静或者咳嗽反射减弱／消失的患者进行X线检杳可以避免喂养管错位；存在误吸风险的卒中患者最好采用幽门后置管的方式进行喂养；如果没有禁忌证，卒中患者进行肠内营养时床头至少抬高30°；定期监测胃内容物残留量是常用的防止误吸的方法。

（5） 卒中患者应该加强口腔护理，重症卒中患者可选择实施选择性口咽部净化或者选择性消化道净化治疗。

（6） 不推荐使用全身性抗生素预防卒中相关性肺炎的发生。

（7） 广谱青霉素-β内酰胺酶抑制剂的复合制剂是经验性治疗卒中相关性肺炎的常用药物；重症患者首选碳青霉烯类抗生素，再根据病原学检查结果采取降阶梯治疗策略。

本指南更新和扩展了1997年首次发表,并于2002年第一次更新的美国传染病学会（Infectious Diseases Society of America， IDSA）发热和中性粒细胞减少指南，其目的是用于指导化疗引起的发热和中性粒细胞减少肿瘤患者的抗菌药物使用。本指南为美国传染病学会2010年更新版。

根据表现出的症状和体征、潜在肿瘤、治疗类型和合并疾病，将中性粒细胞减少患者分为高危或低危已成为必不可少的治疗流程。推荐将危险分层作为发热和中性粒细胞减少患者的治疗起点。

立即经验性抗菌治疗的适应证没有变化。以发热和中性粒细胞减少为表现的所有患者都应迅速无误地接受针对革兰阳性和革兰阴性病原菌的抗菌治疗，这种做法仍然正确。

这些指南是在北美实践背景下制订的，一些建议可能不适用于北美以外地区。

一、 定义

（一） 发热

是指单次口温测定≥38.3℃，或体温≥38.0℃持续超过1小时。尽量不使用腋温测定。中性粒细胞减少期间应避免测定直肠温度（和直肠检查），以防止定植于肠道的微生物进入周围黏膜和软组织。

（二） 中性粒细胞减少

指ANC＜500细胞/mm3，或以后48小时预期ANC减少至低于500细胞/mm3。

（三） 严重的中性粒细胞减少

“严重的”有时被用于描述ANC＜100细胞/mm3的中性粒细胞减少；需要用血涂片人工计数证实中性粒细胞减少的程度。“功能性中性粒细胞减少”是指患者有造血系统恶性肿瘤，这导致循环血中的中性粒细胞发生质量缺陷（吞噬及杀灭病原菌能力受损）。这些患者也应被认为有感染增加风险，尽管其中性粒细胞计数“正常”。

（四） 先发性抗真菌治疗

“先发性”抗真菌治疗是指对其他检查（例如血清学检测结果或胸部CT检查）提示有侵袭性真菌感染的患者，采用更有针对性、相对窄谱的治疗。

（五） 经验性抗真菌治疗

“经验性”抗真菌治疗是指在第一次出现真菌感染的可能临床证据（通常表现为经验性抗菌素治疗4天或之后发生持续性或反复性发热）时开始应用抗真菌药物。

二、 病因学及流行病学

化疗引起的中性粒细胞减少常出现发热。大多数患者无感染病因学证据。20%～30%的发热事件有临床确诊的感染发生；基于组织的感染常见部位包括肠道、肺和皮肤。目前，凝固酶阴性葡萄球菌是大多数中心最常见的血液分离菌株；肠杆菌科和非发酵革兰阴性杆菌较少被分离。

耐药性革兰阴性菌引起的感染数量不断增加。ESBL基因，主要来自克雷伯菌属和大肠杆菌，在β-内酰胺类抗菌素广泛耐药中起作用。这些ESBL病原菌往往只对碳青霉烯类药物敏感，已有产生碳青霉烯酶的克雷伯菌属和铜绿假单胞菌分离菌株引起碳青霉烯类耐药感染的报道。

表29-1　中性粒细胞减少患者的常见细菌病原体

此外，耐药革兰阳性病原菌，例如MRSA和VRE，已变得越来越普遍，在一些中心已成为最常见的耐药菌株，其发生率分别占到20%和50%稍多些。

中性粒细胞减少早期初次发热原因极少由真菌引起；但可见于长期中性粒细胞减少经验性抗菌治疗第1周后。念珠菌属可能会引起黏膜表面的浅表感染，深部组织念珠菌病较为少见。曲霉菌，一般在中性粒细胞减少至少2周后才最有可能引起威胁生命的鼻窦和肺部感染。

三、 危险评估（高危，低危）

（一） 危险评估

应对有发热表现者进行严重感染并发症的危险评估。危险评估可确定经验性抗菌治疗类型（口服或静脉给药）、治疗场所（住院或门诊）和抗菌治疗疗程。

（二） 高危患者

大多数专家把有预期较长（＞7天）及严重中性粒细胞减少（接受细胞毒性化疗后中性粒细胞绝对值［ANC］≤100细胞/mm3）和/或明显的内科合并病，包括低血压、肺炎、新发腹痛，或神经系统变化者，认定为高危患者。这类患者应首选入院接受经验性治疗。（应对有新发症状或体征提示为感染的无发热中性粒细胞减少患者进行评估，并将其按高危患者予以对待）。

（三） 低危患者

包括预期较短（≤7天）的中性粒细胞减少，或无及少有合并病者，适合口服经验性治疗。

（四） 危险分类

正式的危险分类可使用多国癌症支持治疗学会（MASCC）评分系统。①高危患者MASCC评分＜21。所有按MASCC评分或临床标准确定为高危的患者，如果还未住院，应首选入院接受经验性抗菌治疗。②低危患者MASCC评分≥21。口服和/或门诊经验性抗菌治疗适用于仔细选择的低危患者。

表29-2　多国支持治疗学会癌症危险-指数评分

注：最大评分值为26。

a. 发热性中性粒细胞减少负担是指受发热性中性粒细胞减少阶段影响的患者一般临床状态。应按以下标准评估：无或轻微症状（5分）；中等症状（3分）；严重症状或垂死（0分）。3分和5分不累加。积分数≥12分。

MASCC系统所面临的主要困难是其主要标准中有一项性质模糊不清：“发热性中性粒细胞减少负担”和与这一负担有关的症状。这可被解释为患者看上去“病成什么样子”的一种度量。然而，没有明确的这一疾病“负担”的标准化定义。

专家组建议，基于已发表临床试验数据的临床判断标准或ASCC评估工具，都可用于发热和中性粒细胞减少患者的危险分层。危险评估会为经验性抗菌素的药物类型、适宜给药场所以及出院时间的治疗决策制定提供有益信息。

四、 初次评估（危险评估后所需进行的检查）

初次评估期间应做的特殊检查和培养。

（一） 实验室检查

应包括含有白细胞分类和血小板数量的完整血细胞（CBC）计数；血浆肌酐和尿素氮水平测定；电解质、肝脏转氨酶和总胆红素测定。

（二） 血培养检查

推荐至少进行两套血培养检查，如果存在中心静脉导管（CVC），一套采集自存在CVC的管腔，另一套同时采集自外周静脉区；如果无CVC，应送检不同静脉穿刺处的两套血培养检查。对于体重低于40kg的患者，血培养量应限制在小于1%总血量（通常约为70mL/kg）。2套血培养能检出重病患者中80%～90%的血液病原菌，而3套及3套以上标本，则可取得96%以上的检出率。

（三） 培养标本

如有临床指征，应取得来自其他可疑感染部位的培养标本。如对腹泻患者的便标本进行艰难梭菌毒素测定；有泌尿道感染症状或体征、插有尿管或尿液分析结果异常时，行尿培养；疑有脑膜炎时行脊髓液检查；皮肤病变处穿刺或活检疑有感染者，应进行细胞学检查、革兰染色和培养；如果患者有排痰性咳嗽，应送检痰标本行常规细菌培养。

（四） 胸片检查

适合于有呼吸道症状或体征的患者。有临床指征时，应对其他部位（头、鼻窦、腹部和盆腔）进行CT检查。

五、 治疗发热性中性粒细胞减少患者时应采取的环境保护措施

（一） 手部卫生

手部卫生是预防医院感染传染最为有效的措施。

（二） 皮肤和口腔护理

为了使皮肤的完整性达到最佳，接受肿瘤或并发症治疗的患者在住院期间应每天淋浴或洗澡。中性粒细胞减少期间的皮肤护理也应包括每天对可能成为感染门户的皮肤部位(例如会阴和血管入路处)进行检查。患者应保持良好的会阴部卫生，为此，医院应制订会阴部护理方案，包括排尿后轻柔但全面的会阴部清洁。如厕后，女性要从前向后擦拭会阴以防止污染。月经期免疫功能低下的患者不要使用棉球，这可能引起擦伤。直肠体温计、灌肠、栓剂和直肠检查，都是中性粒细胞减少患者的禁忌证。应教会患者及其看护者在中性粒细胞减少期间如何保持良好的口腔和牙齿卫生。对于正患黏膜炎的患者，要用灭菌用水、生理盐水或碳酸氢钠溶液进行4～6次/天的口腔清洗。患者要用软的普通牙刷刷牙，每天不少于2次。如果对此不能耐受，可以使用超软牙刷或海绵棒(例如泡沫棉签棒)。可以选择使用牙膏。为了减少机械创伤和口腔黏膜感染危险，在中性粒细胞减少期间，直至黏膜炎消失前不要配戴固定矫正器和间隙保持器。

（三） 中性粒细胞减少饮食

“中性粒细胞减少饮食”一般用于中性粒细胞减少患者。应避免食用现成的午餐肉。清洁彻底、未煮过的生水果和蔬菜、以及从家中或饭店带来的烹制食物，只要成分新鲜、制作手段可靠，都可以食用。

（四） 标准屏障预防

应为所有患者提供标准屏障预防措施，对有某些症状或体征的患者应进行特异性感染隔离。HSCT受者应放置于独立（例如单人）病室中。异体HSCT受者，应置于每小时换气超过12次和HEPA过滤的房间里。与邻近地点，例如走廊、卫生间和接待室相比，患者病室内的气压应为正压。植物及干鲜花不允许带入中性粒细胞减少住院患者的病房内，因为盆栽观赏植物(例如仙人掌)的土壤中、干插花的表面和鲜花中可分离霉菌，包括曲霉菌和镰刀菌。家庭宠物不允许进入中性粒细胞减少患者的居住病房。

（五） 探视者

推荐HCWs和探视者进行免疫接种，包括每年的流感、麻疹、腮腺炎、风疹和水痘疫苗接种，以防止疫苗可预防的疾病传播给肿瘤患者。

（六） 其他

应设立医院工作排除政策，以鼓励医护人员（HCWs）报告其疾病或暴露情况。

六、 高危患者的抗生素治疗

（一） 高危患者初始的经验性治疗

绝大多数中性粒细胞减少期间出现发热的患者，找不到感染部位，也无阳性培养结果。尽管如此，专家组还是推荐对每位发热和中性粒细胞减少患者在出现临床表现后（例如2小时内）立即应用经验性抗菌治疗，因为这些患者的感染有可能迅速进展。在发热性中性粒细胞减少患者中，快速启动重症治疗路径，可以大幅改善临床结局。

在发热和中性粒细胞减少期间，没有特定的药物或联合用药，也没有特定的疗程，可以明确地推荐用于所有患者。

高危患者需要住院静脉应用经验性抗菌治疗；推荐单用抗假单胞菌β-内酰胺类药物，例如头孢吡肟，碳青霉烯类（美罗培南或亚胺培南-西司他丁），或哌拉西林-三唑巴坦治疗。也可在初始方案基础上联合使用其他抗菌药物（氨基糖苷类、氟喹诺酮类和/或万古霉素），用作有并发症（例如低血压和肺炎）、疑有或确诊为抗菌素耐药时的治疗。

不推荐万古霉素（或其他抗需氧革兰阳性球菌活性药物）作为发热和中性粒细胞减少时标准初始抗菌治疗方案的一部分。有特定临床指征，包括疑为导管相关感染、皮肤和软组织感染、肺炎或血液动力学不稳定时，应考虑应用这些药物。同万古霉素一样，新的革兰阳性药物，例如利奈唑胺、奎奴普丁-达福普汀、替加环素、特拉万星、或达托霉素，在常规经验性覆盖中的作用未被证实。与应用这些抗革兰阳性菌药物有关的一些危险因素包括：接受药物治疗的中性粒细胞减少患者中出现利奈唑胺耐药肠球菌属、应用利奈唑胺引起的骨髓抑制和奎奴普丁-达福普汀引起的严重关节痛。因此，它们应仅用于特定的病原菌或HSCT受者因VRE定植出现发热时的经验性使用。此外，联合万古霉素或克林霉素是β-内酰胺类过敏患者的一种适合替代。

表29-3　发热和中性粒细胞减少经验性治疗中加用抗革兰阳性微生物活性药物的适应证

β-内酰胺类单药治疗明显优于β-内酰胺类联合氨基糖苷类之处在于，前者少有不良事件及并发症较少。头孢他啶不再是用于发热和中性粒细胞减少的可靠经验性单药治疗，因为其抗革兰阴性微生物的能力降低，并且抗多种革兰阳性病原菌，例如链球菌的活性较差。氨基糖苷类单药不应用于中性粒细胞减少期间的经验性覆盖或菌血症治疗，因为微生物对这类药物可很快发生耐药。

头孢吡肟仍旧是用于发热性中性粒细胞减少经验性覆盖的适合单药治疗。专家组认为头孢吡肟是治疗发热和中性粒细胞减少经验性抗菌药物覆盖的可靠一线药物。

革兰阴性细菌耐药菌属的不断增加，是发热性中性粒细胞减少患者感染的主要原因。ESBL基因在这些菌属，主要有克雷伯菌属和大肠杆菌的β-内酰胺类抗菌素广泛耐药中起一定作用。产生碳青霉烯酶的微生物，包括克雷伯菌属和铜绿假单胞菌，也可引起亚胺培南或美罗培南难治性感染。产生KPCs的微生物对所有β-内酰胺类抗菌素耐药，可能需要多黏菌素或替加环素治疗。

接受密集细胞毒性化疗的高危患者有侵袭性真菌感染风险。酵母菌（主要是白色念珠菌）和霉菌常引起感染，表现为长期中性粒细胞减少患者的持续或反复发热，但一般不会引起中性粒细胞减少期间的初始发热。

（二） 高危患者抗感染治疗的疗程

对于有临床或微生物学感染证据的患者，疗程取决于特定的微生物和感染部位；适当的抗菌药物应持续用于至少整个中性粒细胞减少期间（直至ANC≥500mm3），如临床需要，用药时间可再延长。

对无法解释的发热患者，建议初始治疗持续至骨髓有明显的恢复迹象；一般终点是ANC增加超过500/mm3。

另外，如果适当的疗程已经结束、已证实感染的所有症状和体征消失、仍旧有中性粒细胞减少的患者，可以再次口服氟喹诺酮类预防性用药直至骨髓恢复。

首先应用万古霉素或其他覆盖革兰氏阳性微生物的抗菌药物，那么在未发现革兰阳性微生物感染证据时应予给药2天后停用。

（三） 高危患者对初始经验性治疗的调整

中性粒细胞减少性发热患者初始应用标准剂量的抗菌药物治疗后血液动力学仍不稳定者，应使用抗菌谱广，包括覆盖耐药革兰阴性、革兰阳性和厌氧细菌及真菌在内的抗菌药物。

随着经验性抗菌素的使用，造血系统恶性肿瘤患者（包括HSCT患者）的退热中位时间大约为5天，而对于有实体瘤的低危患者，其退热的中位时间为2天。在评估开始经验性抗菌治疗后仍有发热的中性粒细胞减少患者时要牢记这点。如果经验性抗菌治疗后发热仍持续，那么可以每间隔2天进行1次两套血培养检查（经导管或外周)。应用经验性抗菌治疗开始退热后，对任何反复发热都应按可能新发感染进行血培养评估。病情稳定患者仅有持续性发热，极少提示需要改换抗菌治疗用药。应在病情变化或培养结果的指导下加用特异性抗菌药物或改变初始治疗药物，而不是仅凭发热类型来决定。

无症状且血液动力学稳定患者的持续性发热并非无指导性加用或更换抗生素的理由。具体而言，尚未证实在持续或再发性发热和中性粒细胞减少情况下经验性加用万古霉素的优势。一项比较持续发热60～72小时后初始经验性哌拉西林-他唑巴坦治疗加用万古霉素与安慰剂的随机前瞻性研究表明，两组退热时间没有差异。类似的，持续性发热有效的单药治疗，例如头孢吡肟和碳青霉烯类，也不大可能从经验性加用万古霉素中受益。

从一种经验性单药治疗换为另外一种单药治疗，或添加一种氨基糖苷类的治疗方案，通常也不常用，除非临床或微生物学资料提示需要扩大抗菌谱覆盖范围。如上所述，一个重要的例外是正在接受经验性口服或静脉治疗的低危门诊患者。如果他们的发热和临床症状在48小时内无好转，应该再次住院重新评估，并应开始静脉应用广谱抗菌药物治疗。

对于应用抗菌素4～7天后仍有持续性或反复发热的患者，以及中性粒细胞减少总时间预期大于7天者，应考虑经验性抗真菌治疗及进行侵袭性真菌感染的调查。对于已经接受预防性抗真菌用药的患者，现有资料不足以推荐特别的经验性抗真菌药物，但可以考虑换用另外一种不同种类的抗真菌药物静脉给药。

应在临床、放射学检查或感染微生物学证据的基础上，对初始经验性抗生素治疗方案进行抗菌素的更换或添加，而不是依据病情稳定患者仅有的持续性发热来决定。一个例外是，在经验性抗生素治疗4～7天后发热无好转时应开始经验性抗真菌治疗。

对于高危中性粒细胞减少的亚组患者，可先发性应用抗真菌治疗来替代经验性抗真菌治疗。应用广谱抗菌素治疗4～7天后仍发热但病情稳定，无真菌感染的临床或胸部、鼻窦CT征象，有侵袭性真菌感染血清学检测结果阴性证据，且未从身体任一部位检出真菌（例如念珠菌和曲霉菌）的患者，可以停用抗真菌药物。如果发现可能有侵袭性真菌感染的征象时，应考虑应用抗真菌治疗。

三十多年来，两性霉素B去氧胆酸盐一直是标准的经验性治疗选择；其他有效的药物包括脂质体两性霉素B、两性霉素B胶体分散剂、两性霉素B脂质复合体、伊曲康唑或伏立康唑和卡泊芬净。

在许多情形下，找不到持续性发热的来源，但当ANC增至500细胞/mm3时，患者会自行退热。

对于有下列抗菌素耐药微生物感染危险的患者，尤其是患者病情不稳定或血培养结果阳性疑为耐药细菌感染时，可以考虑修改初始的经验性治疗。这些耐药微生物包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的革兰氏阴性细菌和产生碳青霉烯酶，包括肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）在内的微生物。危险因素包括以前发生过感染或有微生物定植及在流行高发医院接受治疗。

（1） MSRA：考虑早期加用万古霉素、利奈唑胺或达托霉素。

（2） VRE：考虑早期加用利奈唑胺或达托霉素。

（3） ESBLs：考虑早期应用碳青霉烯类。

（4） KPCs：考虑早期应用多黏菌素-黏菌素或替加环素。

大多数青霉素过敏患者可耐受头孢菌素类，但有速发型超敏反应史者（例如荨麻疹和支气管痉挛）应避免应用β-内酰胺类和碳青霉烯类，应予以联合用药，例如环丙沙星联合克林霉素，或氨曲南联合万古霉素。

有持续性发热或感染恶化的症状体征者需再次住院或延长住院时间。

七、 低危患者的抗生素治疗

（一） 低危患者的初始经验性治疗

低危患者应在门诊或住院处接受初始口服或静脉经验性抗菌治疗；如果符合特定的临床标准，可将其改为门诊口服或静脉治疗。

口服经验性治疗应使用广谱抗生素，推荐环丙沙星联合阿莫西林-克拉维酸。其他口服药物，包括左氧氟沙星，或单用环丙沙星，或环丙沙星联合克林霉素研究较少，但经常使用。环丙沙星不应单独给药，因为其对革兰阳性微生物的覆盖较差。左氧氟沙星有较强的抗革兰阳性微生物活性，但其抗铜绿假单胞菌活性较环丙沙星差。左氧氟沙星每日500mg的抗铜绿假单胞菌活性可能不足，但每日750mg应该足够，因为此时达到的抗菌药物浓度较高。目前，尚无充分的资料支持左氧氟沙星或其他氟喹诺酮类单药治疗。

接受氟喹诺酮预防的患者不应再使用氟喹诺酮类药物进行口服经验性治疗。

低危患者的侵袭性真菌感染发生危险低，因此不推荐常规应用经验性抗真菌治疗。

如果给予门诊治疗，那么需要密切观察，并保证每周7天、每天24小时都能得到及时恰当的医疗护理。病情加重的患者最好能在1小时内到达当地的医疗机构。反复发热或出现新的感染征象，必须再次住院。

（二） 低危患者抗感染治疗的疗程

对于有临床或微生物学感染证据的患者，疗程取决于特定的微生物和感染部位；适当的抗菌药物应持续用于至少整个中性粒细胞减少期间（直至ANC≥500/mm3），如临床需要，用药时间可再延长。

对无法解释的发热患者，建议初始治疗持续至骨髓有明显的恢复迹象，一般终点是ANC增加超过500/mm3。

另外，如果适当的疗程已经结束、已证实感染的所有症状和体征消失、仍旧有中性粒细胞减少的患者，可以再次口服氟喹诺酮类预防性用药直至骨髓恢复。

（三） 低危患者对初始经验治疗的调整

初始静脉或口服应用抗菌素治疗的低危住院患者，在病情稳定的情况下，可以简化其治疗方法。

（1） 如果患者病情稳定且胃肠道吸收良好，可以将抗菌药物由静脉应用改为口服用药。

（2） 只要确保每天有适当的随访时间，符合低危标准的住院患者可转为门诊静脉或口服抗菌素治疗。如果发热持续或于门诊治疗48小时后再发，建议再次住院，按高危患者进行治疗。在一项大型系列研究中，门诊口服治疗的低危发热和中性粒细胞减少患者中有80%治疗成功，20%需要再次住院，主要是因为持续性发热。预测再住院的因素包括：年龄大于70岁、黏膜炎2级以上、体力状况较差和开始出现发热时ANC＜100细胞/mm3。

图29-1　高危及低危发热和中性粒细胞减少患者的治疗流程

八、 预防性抗感染治疗

抗菌药物预防给药的时机及用药种类。

（一） 预防性抗细菌治疗

对预期持续时间较长及严重的中性粒细胞减少（ANC≤100细胞/mm3超过7天）高危患者，考虑氟喹诺酮类预防性用药。对左氧氟沙星和环丙沙星的评估最为全面，认为二者近乎等效，但左氧氟沙星更多地用于口腔黏膜炎相关的侵袭性草绿色链球菌感染危险增加的情形。推荐制订革兰阴性杆菌氟喹诺酮耐药进展的系统性监测对策。

通常不推荐氟喹诺酮预防性用药中加用抗革兰阳性菌活性药物。

对于预期中性粒细胞减少少于7天的低危患者，不推荐预防性抗菌用药。

（二） 预防性抗真菌治疗

1. 高危患者

（1） 抗念珠菌感染预防给药推荐用于侵袭性念珠菌感染危险高的患者人群，例如异体造血干细胞移植（HSCT）受者、因急性白血病接受密集缓解-诱导或解救-诱导化疗患者。氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、米卡芬净和卡泊芬净都是可选用药。

（2） 对于大于等于13岁、正接受密集化疗、侵袭性曲霉菌感染发生危险高的急性髓样白血病（AML）或骨髓异常增生综合征（MDS）选定患者，应考虑使用泊沙康唑作为抗侵袭性曲霉菌感染的预防用药。移植前异体或自体移植受者抗曲霉菌感染预防用药的有效性还未被证明。然而，对于以前发生过侵袭性曲霉菌感染，预期中性粒细胞减少持续至少2周，或就在HSCT前有较长时间的中性粒细胞减少患者，推荐应用抗霉菌活性药物。

此外，由于中性粒细胞减少持续时间长与侵袭性曲霉菌病的发生有关，因此许多专家推荐抗霉菌活性药物用于预期中性粒细胞减少期至少长于14天、或就在HSCT前有较长中性粒细胞减少期的HSCT受者。

高危患者抗霉菌预防的适当疗程尚未确定。急性白血病患者的预防停止日期通常与骨髓重建相一致。HSCT异体移植受者应在整个中性粒细胞减少期及以外接受预防性用药，因为移植后长期持续抗真菌预防患者、用至移植后至少75天、或直至免疫抑制治疗停止的生存优势已经被证实。

2. 低危患者

预防性抗真菌用药不推荐用于预期中性粒细胞减少少于7天的患者。

（三） 预防性抗病毒治疗

1. 单纯疱疹病毒（HSV）感染

行异体HSCT或白血病诱导治疗的单纯疱疹病毒血清学阳性患者应接受阿昔洛韦抗病毒预防。仅在提示有活动性病毒性疾病的临床或实验室证据时才行HSV或水痘带状疱疹病毒（VZV）感染的抗病毒治疗。

2. 流感病毒感染的治疗和预防

如果感染毒株敏感，对流感病毒感染应给予神经氨酸酶抑制剂治疗。在流感暴露或暴发情形下，有流感样疾病表现的中性粒细胞减少患者应接受经验性治疗。推荐正接受治疗的所有肿瘤患者每年接种灭活流感疫苗。疫苗接种的最佳时机尚未确定，但血清学反应在化疗周期（上一次治疗后超过7天）或化疗开始前超过2周间可能为最佳。呼吸道病毒检测［包括流感、副流感、腺病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）和人类偏肺病毒］及胸部X线检查适用于有上呼吸道症状（例如鼻炎）和/或咳嗽的患者。

3. 其他

不应对有上呼吸道疾病的中性粒细胞减少患者的RSV感染进行常规治疗。

（四） 造血生长因子（G-CSF或GM-CSF）的应用

应考虑对发热和中性粒细胞减少预期危险≥20%的患者预防性使用粒细胞集落刺激因子（CSFs，也被称为造血生长因子）。CSFs一般不推荐用于确诊的发热和中性粒细胞减少治疗。

九、 中性粒细胞减少患者导管相关感染的诊断及治疗

（一） 导管相关感染的诊断

对同时取自CVC和静脉的标本所进行的定性血培养差异报警时间（DTP）超过120分钟，提示有中心静脉置管相关血行感染（CLABSI）。

（二） 导管相关感染的治疗

对于由金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、真菌或分枝杆菌所引起的CLABSI，除全身应用抗菌治疗至少14天外，建议拔除导管。拔除导管也推荐用于隧道感染或阀门皮下囊部位感染、脓毒性血栓形成、心内膜炎、伴有血液动力学不稳的脓毒症，或尽管经适当抗菌素治疗≥72小时仍有持续血行感染时。

对于已确诊的由凝固酶阴性葡萄球菌所引起的CLABSI，在使用全身治疗时可以保留导管，抗菌素封管治疗用与不用均可。

复杂CLABSI即存在深部组织感染，心内膜炎，脓毒性血栓形成，或接受适当抗菌治疗拔除导管后仍有持续性菌血症或真菌血症超过72小时的患者，推荐对其进行长期治疗（4～6周）。CVC置管过程中的手部卫生，提供最大无菌屏障预防措施和洗必泰皮肤消毒被推荐用于所有CVC插管操作中。

图29-2　经验性抗真菌治疗2～4天后再次评估流程

图29-3　预防性抗真菌用药的药物种类选择

图29-4　经验性抗菌治疗4天后仍有发热的高危患者的处理流程

产NDM-1（New Delhi Metallo-β-lactamase 1, Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶）泛耐药肠杆菌科细菌(以下简称产NDM-1细菌)是新近报道的泛耐药细菌，由于其广泛耐药性导致感染治疗十分困难。为指导临床正确认识与诊疗这类细菌感染，卫生部特制定本指南。

一、 病原与流行情况

细菌产生能水解β-内酰胺类抗菌药物的β-内酰胺酶，是细菌对β-内酰胺类抗菌药物耐药的主要机制。临床分离细菌大多能产生β-内酰胺酶，已经确定的β-内酰胺酶有数百种。各种酶分子结构和对β-内酰胺类水解能力存在较大差异，一般根据分子结构分为A、B、C、D四大类，其中B类酶在其活性部位结合有锌离子，因此又称为金属β-内酰胺酶。其水解底物包括青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类等，表现为产酶细菌对这些药物广泛耐药。金属β-内酰胺酶首先在铜绿假单胞菌、不动杆菌中发现。近年来，在肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等中也有发现。迄今为止已经确定的金属β-内酰胺酶除NDM-1外，还包括IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型别。

最早报道的产NDM-1细菌为肺炎克雷伯菌，于2008年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中发现，对所有β-内酰胺类抗菌药物耐药，对环丙沙星也不敏感，仅对粘菌素敏感，深入研究发现这株细菌携带一种新型金属β-内酰胺酶，并根据患者可能感染地点命名这种酶为NDM-1，其后还在这名患者粪便中分离到产NDM-1的大肠埃希菌。

根据上述研究结果，英国、印度等国研究人员在印度、巴基斯坦、英国等开展了较大范围的流行病学调查，产NDM-1肠杆菌科细菌占所检测细菌的1.2%～13%，主要菌种为大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，其他细菌还有阴沟肠杆菌、变形杆菌、弗劳地枸橼酸菌、产酸克雷伯菌、摩根摩根菌、普罗威登菌等；这些细菌主要引起尿路、血流、伤口、肺部和导管相关感染等。在美国、加拿大、日本、韩国、澳大利亚、比利时以及我国香港地区等都已经有感染病例报道。

图30-1　β内酰胺酶的分类及产NDM-1的常见细菌

产NDM-1细菌的传播方式尚无研究报道，但根据患者感染情况以及细菌本身特点，可能主要通过密切接触，如污染的手和物品等方式感染。

二、 临床特点

与其他多重耐药菌感染相似，以下患者属于产NDM-1细菌感染的易感人群：疾病危重、入住重症监护室、长期使用抗菌药物、插管、机械通气等。

产NDM-1细菌感染患者临床表现与敏感菌感染没有差别，主要感染类型包括泌尿道感染、伤口感染、医院获得性肺炎、呼吸机相关肺炎、血流感染、导管相关感染等。感染患者抗菌治疗无效，特别是碳青霉烯类治疗无效，需要考虑产NDM-1细菌感染可能，及时采集临床样本进行细菌检测。

三、 实验室诊断

产NDM-1细菌的实验室诊断包括表型筛查、表型确认和基因确证三个步骤。

（一） 表型筛查

在细菌药物敏感性测定中，以美罗培南或亚胺培南纸片法（K-B法）或最低抑菌浓度（MIC）测定法对肠杆菌科细菌产酶情况进行初步筛查，如果达到以下标准，需要进行表型确认。厄他培南特异性较低，不推荐用于筛查试验。

（1） K-B法

美罗培南（10μg纸片）或亚胺培南（10μg纸片）抑菌圈直径≤22mm。

（2） MIC测定法

美罗培南MIC≥2mg/L；或亚胺培南对大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属和肠杆菌属MIC≥2mg/L。

（二） 表型确认

　图30-2　产NDM-1细菌的确认流程

（1） 双纸片协同试验:采用亚胺培南(10μg)、EDTA（1500μg）两种纸片进行K-B法，两纸片距离10～15mm，在含EDTA纸片方向处，亚胺培南抑菌圈扩大，即可判定产金属酶。

（2） 采用亚胺培南（美罗培南）/EDTA复合纸片进行K-B法药敏试验，复合纸片比单药纸片的抑菌圈直径增大值≥5mm；亚胺培南（美罗培南）/EDTA复合E试条协同试验测定MIC，单药与复合制剂的MIC比值≥8，即可判定产金属酶。

（三） 基因确证

采用NDM-1的基因特异引物进行PCR扩增及产物测序，确定菌株是否携带blaNDM-1基因。

各医院对阳性结果需加以复核，同时将菌株送有条件的参考实验室进一步检测确证。

四、 治疗

目前有关产NDM-1细菌感染治疗的临床研究较少。产NDM-1细菌几乎对所有β-内酰胺抗菌药物耐药，同时由于细菌具有其他耐药机制，对氨基糖苷类、喹诺酮类等也多耐药，对多粘菌素和替加环素具有较高体外敏感性。

（一） 治疗原则

（1） 依据临床微生物检测结果，合理选择抗菌药物。

（2） 临床微生物室应扩大抗菌药物敏感性测定范围，包括范围更广的非β-内酰胺抗菌药物（如氨基糖苷类、喹诺酮类、替加环素、米诺环素、磷霉素、多粘菌素等），为临床用药提供参考。

（3） 去除感染危险因素，尽量减少对患者的侵袭性操作，及时拔出导管，脓肿引流等。

（4） 积极治疗原发疾病。

（5） 根据临床特征进行中医辨证治疗。

（二） 抗菌药物

（1） 替加环素（tigecycline）

四环素类衍生物，超广谱抗菌药物，对产NDM-1细菌MIC90值为2～8mg/L，敏感率为56%～67%。临床研究单用或联合用药治疗产碳青霉烯酶细菌感染有一定疗效。

（2） 多粘菌素（polymyxins）

属多肽类抗菌药物，包括多粘菌素B和粘菌素两种。粘菌素对产NDM-1细菌MIC90为2～32mg/L，敏感率89%～100%。小样本研究提示单用治疗效果差，需要和其他药物联合用药。口服不吸收，需要静脉注射给药，肾毒性明显。

（3） 碳青霉烯类

产NDM-1细菌对碳青霉烯类耐药，但体外MIC值差异较大，个别研究发现，对MIC值低（<4mg/L）的菌株感染有一定疗效，需要和其他药物联合使用。

（4） 氨基糖苷类

不同药物间呈部分交叉耐药，我国临床分离的产金属β-内酰胺酶肠杆菌科细菌对阿米卡星、异帕米星具有一定敏感性。对轻、中度感染可以单用，重度感染需要与其他药物联合应用。用药期间注意药物耳肾毒性。

（5） 氟喹诺酮类

肠杆菌科细菌对喹诺酮类耐药突出，需要根据药物敏感性测定结果选择药物。

（6） 磷霉素

体外研究表明对部分耐药菌有效，但缺乏临床研究数据。

（三） 治疗方案

（1） 轻、中度感染

敏感药物单用即可，如氨基糖苷类、喹诺酮类、磷霉素等，也可联合用药，如氨基糖苷类联合环丙沙星、环丙沙星联合磷霉素等。无效患者可以选用替加环素、多粘菌素。

（2） 重度感染

根据药物敏感性测定结果，选择敏感或相对敏感抗菌药物联合用药，如替加环素联合多粘菌素、替加环素联合磷霉素、替加环素联合氨基糖苷类、碳青霉烯类联合氨基糖苷类、碳青霉烯类联合多粘菌素、喹诺酮类联合碳青霉烯类等。应严密观察患者的治疗反应，及时根据药物敏感性测定结果以及临床治疗反应调整治疗方案。

图30-3　产NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌感染治疗流程

五、 预防和控制

（一） 加强产NDM-1细菌的监测

发现产NDM-1细菌后及时加以确认，并反馈相关科室，指导治疗与感染控制，同时按规定报告；各医疗机构应定期回顾耐药监测结果，如有产NDM-1细菌被遗漏，及时采取补救措施。

（二） 加强抗菌药物合理使用管理

严格执行抗菌药物合理使用的管理规定，将碳青霉烯类按照特殊使用类抗菌药物进行管理。

（三） 加强医院感染预防与控制

（1） 加强医务人员感染控制教育、培训，强化对NDM-1细菌等多重耐药菌感染的预防、控制的认识。

（2） 在进行各种侵袭性操作中，严格执行无菌操作。

（3） 严格执行《医务人员手卫生规范》（WS/T 313—2009）：医疗机构必须提供充足的手卫生设施。医务人员在接触病人前后，进行侵入性操作前，接触病人使用的物品或处理其分泌物、排泄物后，必须洗手或用含醇类速干手消毒剂擦手。

（4） 加强对重点部门尤其是ICU物体表面的清洁、消毒。对医务人员和病人频繁接触的物体表面，如生命监护仪、微量输液泵、呼吸机等医疗器械的面板或旋钮表面、计算机键盘和鼠标、电话机、病人床栏杆和床头桌等，采用适宜的消毒剂，每天必须仔细擦拭、消毒，疑似或确认有产NDM-1细菌感染或带菌者，所处病室需增加消毒次数。

（5） 隔离确诊产NDM-1细菌感染或定植者，预防耐药菌传播。在标准预防的基础上，采用接触隔离的方法，将病人安置单独房间，接触患者时需要穿隔离衣、戴手套，相关医疗器械或物品如听诊器、血压计等专用，不能专用的物品，需用后严格消毒。隔离期间需要定期检测耐药菌情况。

六、 其他

本指南也适合于其他类型产碳青霉烯酶耐药细菌感染的诊疗参考使用。

多重耐药菌（Multidrug-Resistant Organism， MDRO），主要是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌。常见多重耐药菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）细菌、耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌（CRE）（如产Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶［NDM-1］或产碳青霉烯酶［KPC］的肠杆菌科细菌）、耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌（CR-AB）、多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌（MDR/PDR-PA)和多重耐药结核分枝杆菌等。

由多重耐药菌引起的感染呈现复杂性、难治性等特点，主要感染类型包括泌尿道感染、外科手术部位感染、医院获得性肺炎、导管相关血流感染等。为进一步加强多重耐药菌医院感染预防与控制，指导各级各类医疗机构做好多重耐药菌医院感染预防与控制工作，降低发生医院感染的风险，保障医疗质量和医疗安全，根据《医院感染管理办法》及有关规定，特制定本技术指南。

一、 加强多重耐药菌医院感染管理

（一） 重视多重耐药菌医院感染管理

医疗机构应当高度重视多重耐药菌医院感染的预防和控制，针对多重耐药菌医院感染的诊断、监测、预防和控制等各个环节，结合本机构实际工作，制订并落实多重耐药菌感染管理的规章制度和防控措施。

（二） 加强重点环节管理

医疗机构要采取有效措施，预防和控制多重耐药菌的医院感染。特别要加大对重症监护病房（ICU）、新生儿室、血液科病房、呼吸科病房、神经科病房、烧伤病房等重点部门以及长期收治在ICU的患者，或接受过广谱抗菌药物治疗或抗菌药物治疗效果不佳的患者，留置各种管道以及合并慢性基础疾病的患者等重点人群的管理力度，落实各项防控措施。

（三） 加大人员培训力度

医疗机构要加强对医务人员医院感染预防与控制知识的教育和培训。提高医务人员对多重耐药菌医院感染预防与控制认识，强化多重耐药菌感染危险因素、流行病学以及预防与控制措施等知识培训，确保医务人员掌握正确、有效的多重耐药菌感染预防和控制措施。

二、 强化预防与控制措施

（一） 加强医务人员手卫生

严格执行《医务人员手卫生规范》（WS/T313—2009）。医疗机构应当提供有效、便捷的手卫生设施，特别是在ICU、新生儿室、血液科病房、呼吸科病房、神经科病房、烧伤病房等多重耐药菌医院感染重点部门，应当配备充足的洗手设施和速干手消毒剂，提高医务人员手卫生依从性。医务人员在直接接触患者前后，进行无菌技术操作和侵入性操作前，接触患者使用的物品或处理其分泌物、排泄物后，必须洗手或使用速干手消毒剂进行手消毒。

（二） 严格实施隔离措施

医疗机构应当对所有患者实施标准预防措施，对确定或高度疑似多重耐药菌感染患者或定植患者，应当在标准预防的基础上，实施接触隔离措施,预防多重耐药菌传播。

（1） 尽量选择单间隔离，也可以将同类多重耐药菌感染患者或定植患者安置在同一房间。隔离房间应当有隔离标识。不宜将多重耐药菌感染或者定植患者与留置各种管道、有开放伤口或者免疫功能低下的患者安置在同一房间。多重耐药菌感染或者定植患者转诊之前应当通知接诊的科室，采取相应隔离措施。没有条件实施单间隔离时，应当进行床旁隔离。

（2） 与患者直接接触的相关医疗器械、器具及物品如听诊器、血压计、体温表、输液架等要专人专用，并及时消毒处理。轮椅、担架、床旁心电图机等不能专人专用的医疗器械、器具及物品要在每次使用后擦拭消毒。

（3） 医务人员对患者实施诊疗护理操作时，应当将高度疑似或确诊多重耐药菌感染患者或定植患者安排在最后进行。接触多重耐药菌感染患者或定植患者的伤口、溃烂面、黏膜、血液、体液、引流液、分泌物、排泄物时，应当戴手套，必要时穿隔离衣，完成诊疗护理操作后，要及时脱去手套和隔离衣，并进行手卫生。

（三） 遵守无菌技术操作规程

医务人员应当严格遵守无菌技术操作规程，特别是在实施各种侵入性操作时，应当严格执行无菌技术操作和标准操作规程，避免污染，有效预防多重耐药菌感染。

（四） 加强清洁和消毒工作

医疗机构要加强多重耐药菌感染患者或定植患者诊疗环境的清洁、消毒工作，特别要做好ICU、新生儿室、血液科病房、呼吸科病房、神经科病房、烧伤病房等重点部门物体表面的清洁、消毒。要使用专用的抹布等物品进行清洁和消毒。对医务人员和患者频繁接触的物体（如心电监护仪、微量输液泵、呼吸机等医疗器械的面板或旋钮表面、听诊器、计算机键盘和鼠标、电话机、患者床栏杆和床头桌、门把手、水龙头开关等）表面，采用适宜的消毒剂进行擦拭、消毒。被患者血液、体液污染时应当立即消毒。出现多重耐药菌感染暴发或者疑似暴发时，应当增加清洁、消毒频次。在多重耐药菌感染患者或定植患者诊疗过程中产生的医疗废物，应当按照医疗废物有关规定进行处置和管理。

三、 合理使用抗菌药物

医疗机构应当认真落实抗菌药物临床合理使用的有关规定，严格执行抗菌药物临床使用的基本原则，切实落实抗菌药物的分级管理，正确、合理地实施个体化抗菌药物给药方案。根据临床微生物检测结果，合理选择抗菌药物，严格执行围术期抗菌药物预防性使用的相关规定，避免因抗菌药物使用不当导致细菌耐药的发生。

医疗机构要建立和完善临床抗菌药物处方审核制度，定期向临床医师提供最新的抗菌药物敏感性总结报告和趋势分析，正确指导临床合理使用抗菌药物，提高抗菌药物处方水平。

四、 建立和完善对多重耐药菌的监测

（一） 加强多重耐药菌监测工作

医疗机构应当重视医院感染管理部门的建设，积极开展常见多重耐药菌的监测。对多重耐药菌感染患者或定植高危患者要进行监测，及时采集有关标本送检，必要时开展主动筛查，以及时发现、早期诊断多重耐药菌感染患者和定植患者。

（二） 提高临床微生物实验室的检测能力

医疗机构应当加强临床微生物实验室的能力建设，提高其对多重耐药菌检测及抗菌药物敏感性、耐药模式的监测水平。临床微生物实验室发现多重耐药菌感染患者和定植患者后，应当及时反馈医院感染管理部门以及相关临床科室，以便采取有效的治疗和感染控制措施。患者隔离期间要定期监测多重耐药菌感染情况，直至临床感染症状好转或治愈方可解除隔离。

临床微生物实验室应当至少每半年向全院公布一次临床常见分离细菌菌株及其药敏情况，包括全院和重点部门多重耐药菌的检出变化情况和感染趋势等。

超广谱β-内酰胺酶（ESBL）是肠杆菌科细菌对β-内酰胺类抗生素耐药的主要机制之一。但国内外缺少相关问题处理的指导性意见。《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》编辑部和《医学参考报·感染病学频道》编辑部组织国内部分专家制定本《共识》,以对ESBLs相关问题的处理提供指导。

一、 定义

超广谱β-内酰胺酶：在抗生素压力下被诱导产生的活跃及不断变异的β-内酰胺酶，扩展了其耐受第三代、四代头孢菌素以及氨曲南等单环类药物的能力。这些新的β-内酰胺酶即超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）。

二、 β-内酰胺酶的分类

ESBLs属于Ambler分类的A类和D类酶，按Bush分类属于2be。

表32-1　β-内酰胺酶的功能分类和分子分类

三、 流行病学

引起临床感染的产β-内酰胺酶细菌依次为肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌和阴沟肠杆菌。各个国家产ESBLs细菌的发生率明显不同，发生率高的国家有高达50%以上的克雷伯菌属产ESBLs。我国大肠埃希菌产ESBLs发生率在40%左右。产ESBLs细菌可以发生垂直传播，也可以通过质粒将基因水平传播给非产酶细菌，引起更多的细菌产生ESBLs。

四、 危险因素

ICU、住院日延长7天或以上、机械通气、导尿管和动脉导管的留置、严重的疾病状态（如器官移植）、不适当联合使用抗生素、年龄60岁以上等，都是导致产ESBLs细菌感染的危险因素。

五、 诊断

临床分离到革兰阴性杆菌，尤其是大肠埃希菌和克雷伯菌等，均应检查是否产ESBLs。推荐先做初筛试验,如初筛试验阳性,再做表型确证试验。对ESBLs阳性细菌,可以进一步研究分析,做蛋白分析试验和基因诊断,以确定ESBLs分型,并发现新的ESBLs。

六、 治疗

（一） 产ESBLs细菌的抗感染治疗原则

1. 去除产ESBLs细菌的诱因

包括及时拔出各种侵入性导管、尽量缩短住院时间、严格抗菌药物的使用原则等,同时应防止产EBSLs细菌的医院内扩散。

2. 产ESBLs细菌对各种酶抑制剂复合制剂和碳青霉烯类抗菌药物敏感性较高

推荐使用的抗菌药物包括碳青霉烯类、头霉素类、酶抑制剂复合制剂等,也可以根据药敏试验和病情选择氨基糖苷类抗菌药物、氟喹诺酮类与上述抗菌药物联合治疗。具体用药时应关注到如下因素：抗菌药物临床应用指征及目前关于药物的首选与次选的推荐意见；已经使用的抗菌药物的临床疗效及更换药物后的临床表现；本院流行细菌耐药性的流行情况；减低耐药性出现的策略;价格。

3. 对产ESBLs细菌,青霉素类和头孢菌素均耐药

即使体外试验对某些青霉素类、头孢菌素敏感,临床上也应视为耐药,原则上不选用。

4. 最初分离敏感的细菌

经3～4天三代头孢菌素的治疗后,有可能发展为耐药,因此对重复分离菌株应重复进行药敏试验

（二） 治疗产ESBLs细菌感染的抗菌药物及使用的推荐意见

（1） 碳青霉烯类:对可能的产ESBLs细菌的社区感染，均可经验性使用碳青霉烯类抗生素，包括亚胺培南/西司他丁钠、美罗培南、帕尼培南、厄他培南、多尼培南等。美罗培南、帕尼培南不易发生神经系统的不良反应,可用于产ESBLs细菌引起的中枢神经系统感染。无确切资料说明碳青霉烯类与其他抗菌药物联合应用的疗效是否优于碳青霉烯类单独应用,但大多临床医生倾向于运用碳青霉烯类联合氨基糖苷类治疗产ESBLs细菌引起的严重感染。

（2） 产ESBLs细菌对β-内酰胺类抗菌药物联合克拉维酸、舒巴坦或他唑巴坦的复方制剂较为敏感，此类药物可首选用于产ESBLs细菌所致的轻度至中度感染,但由于β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方对产ESBLs细菌的临床疗效不够理想,对产ESBLs细菌严重感染的患者,不宜作为首选药物。在已上市的β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方中,以头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用较强。

（3） 头霉素类抗菌药物对于产ESBLs细菌具有良好的抗菌作用,可以作为产ESBLs细菌的次选药物,也可以与氨基糖苷类抗菌药物等联合使用。头霉素类药物包括头孢美唑和头孢西丁。

（4） 不管体外试验结果如何,所有的产ESBLs细菌均应视为对第三、四代头孢菌素耐药。

（5） 氨基糖苷类抗菌药物可作为产ESBLs细菌严重感染时的联合用药之一。喹诺酮类抗菌药物可用于治疗产ESBLs细菌引起的轻、中度感染(如尿路感染)，但产ESBLs细菌对喹诺酮类的耐药性不断增加,限制了喹诺酮类药物在产ESBLs细菌感染中的应用。替加环素（Tigecycline)对产EBSLs细菌有较好疗效,磷霉素对产ESBLs大肠埃希菌所致的复杂性或非复杂性下尿路感染有效率可达93.8%，呋喃坦丁也可用于大肠埃希菌、变形杆菌等引起的急性尿路感染。

图32-1　产ESBL细菌的治疗流程

（三） 产ESBLs细菌的抗菌药物治疗的推荐方案

1. 肠杆菌科

产ESBLs细菌感染的研究中,对肠杆菌科的大肠埃希菌、克雷伯菌的研究最多,其产ESBLs率也最高。目前实验室对培养得到的大肠埃希菌、克雷伯菌常规做ESBLs检测。参考2010年CLSIM1002S20版《抗菌药物敏感性试验执行标准》,对产ESBLs肠杆菌科细菌(主要是大肠埃希菌、克雷伯菌、阴沟肠杆菌)，应结合药敏试验结果和临床表现严重性,确定抗菌药物治疗方案。对轻至中度感染患者,首选复方β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂(药物包括阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸等)。次选氨基糖苷类与头霉素类抗菌药物联合治疗(药物包括阿米卡星、妥布霉素、头孢西丁、头孢美唑等)。治疗效果不佳者,换用碳青霉烯类抗菌药物(药物包括亚胺培南、美罗培南、厄他培南、帕尼培南)。

对严重的产ESBLs肠杆菌科细菌感染,以及医院发生产ESBLs肠杆菌科感染,可以首选碳青霉烯类抗菌药物或联合治疗方案。

2. 铜绿假单胞菌

对产ESBLs铜绿假单孢菌的抗菌药物治疗,可以选择复方β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂治疗(推荐药物为哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸)、氨基糖苷类联合头霉素类抗菌药物(推荐药物阿米卡星、妥布霉素、头孢西丁、头孢美唑等)，或碳青霉烯类抗菌药物(推荐药物为亚胺培南、美罗培南、帕尼培南)。铜绿假单胞菌感染多为医院感染,多重耐药,产ESBLs并非其主要的耐药机制。专家组将对铜绿假单胞菌感染制作独立的防治方案。

3. 不动杆菌属

对产ESBLs不动杆菌属感染,首选碳青霉烯类抗菌药物(推荐药物亚胺培南、美罗培南、帕尼培南)，次选氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸。对泛耐药不动杆菌感染的治疗,可用多粘菌素。与铜绿假单胞菌一样,不动杆菌属感染多为医院感染,多重耐药,产ESBLs并非其主要的耐药机制。专家组将对不动杆菌属感染制作独立的防治方案。

七、 产ESBLs细菌感染的预防

ESBLs引起的细菌耐药性可导致患者的住院时间延长,治疗费用增加,病死率升高。产ESBLs细菌感染的流行也引起医院感染的增多及传播,增加了临床治疗的难度。因此,产ESBLs细菌的预防非常重要。

1. 加强检测

产ESBLs细菌的流行和感染的防治,首先要加强对产ESBLs细菌的检测。实验室检测有助于明确产ESBLs细菌感染,便于采取消毒隔离措施。检测ESBLs以双纸片法、CLSI表型确证试验(纸片法)较为简便、准确,可作为临床微生物的常规检测方法。在分子流行病学的调查中,常采用脉冲电泳(PFGE)和质粒指纹图谱分析分别检测产酶细菌的克隆传播和耐药基因的水平传播。住院患者中常规监测产ESBLs细菌定植,可能有助于产ESBLs肠杆菌科的预防和管理。肺炎克雷伯菌产生的ESBLs可以造成新生儿病房的耐药率增高。实验者每月收集病房内空气培养、早产儿保育箱内培养、药车及洗涤槽的培养以及医护人员的手培养，均可以发现耐药菌的存在。

2. 合理使用抗菌药物

有证据表明,不适当的抗菌治疗是产ESBLs细菌的独立预测因素,包括不必要的延长抗菌药物治疗、不恰当的给药剂量、不合理的给药剂型、错误的给药时间以及不适当的预防性治疗等。第三代头孢菌素经验性用药可导致更多产ESBLs细菌出现,从而引起产ESBLs细菌的流行。由于编码ESBLs的质粒往往同时还携带其他的耐药基因,因此氨基糖苷类等其他抗菌药物也需控制使用。抗菌药物控制策略必须强制执行以减少细菌的耐药。具体措施包括严格抗菌药物的使用指征,尽量少用第三代头孢菌素类及青霉素类抗菌药物。一项NICU中产ESBLs细菌感染的经验性治疗表明,从头孢噻肟联合万古霉素转变为妥布霉素联合万古霉素，可降低产ESBLs细菌感染。

3. 加强隔离和消毒

对产EBSLs细菌感染者应隔离治疗。医院患者和工作人员的皮肤可以有耐药菌寄居,这些菌可在院内传播,也可传播到社区。为控制耐药菌的发生和传播,医护人员应多使用一次性手套和加强洗手,减少医院内交叉感染;住院患者应尽量缩短住院时间,减少侵袭性操作以及加强医疗器械的消毒灭菌。

1961年首次发现MRSA以来，MRSA分离率逐年增加，成为医院感染重要的G+细菌，多重耐药现象日益严重，国外部分地区已出现对万古霉素耐药或中介的金葡菌。近年来，世界各地相继发现了致病力极强的社区获得性MRSA（Community-acquired MRSA），我国也有相关报道。我国是MRSA流行强度较高的地区，防治形势十分严峻。我国MRSA分离株对庆大霉素、克林霉素、大环内酯类和左氧氟沙星等的耐药率基本在80%左右。对复方磺胺甲唑和利福平的耐药率低于50%，尚未发现对万古霉素、替考拉宁、去甲万古霉素、利奈唑胺耐药或中介的菌株。2010年《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》编辑部组织国内部分专家，形成了本《共识》。根据最新进展，对《共识》进行了更新，以适应我国MRSA防治的需要。实际应用建议根据当地的资料进行调整。

一、 定义

1. MRSA

含有mecA基因或苯唑西林MIC≥2μg/ml的金葡菌，称为MRSA。MRSA对目前已经上市的所有β-内酰胺类抗生素耐药。

2. 医疗机构相关性MRSA（HA-MRSA）

在接触过医疗机构的个体间相互传播的MRSA菌株。医疗机构相关性MRSA可以在医院或社区内发病。

3. 社区相关性MRSA

社区相关性MRSA（CA-MRSA）是从门诊、住院48小时内的患者中分离到的新型MRSA菌株。CA-MRSA与HA-MRSA在微生物学、耐药及临床方面有较大差异。

表33-1　医疗机构相关性MRSA与社区相关性MRSA的区别

4. 耐万古霉素的金葡菌

金葡菌对万古霉素的MIC<4mg/L为敏感（VSSA），MIC 8～16mg/L为中介（VISA），MIC>32mg/L为耐药（VRSA）。

二、 MRSA的治疗

（一） 常用MRSA治疗药物

1. 万古霉素

糖肽类抗生素的代表，是治疗MRSA感染的经典药物。但其在体外对MSSA的杀菌作用明显慢于β-内酰胺类，治疗MSSA菌血症和感染性心内膜炎方面疗效显著低于β-内酰胺类，因此不能将其作为金葡菌感染的一线药物。预测万古霉素最好的药代动力学指标是AUC/MIC，目标是AUC/MIC≥400。在肾功能正常者，推荐剂量为15～20mg/kg，q8h～q12h，单次剂量不超过2g。对于怀疑为MRSA感染的危重病例，可考虑应用万古霉素25～30mg/kg作为负荷剂量，但应延长输注时间至2小时。

2. 去甲万古霉素

作用、不良反应与万古霉素相当，未发现对去甲万古霉素耐药的MRSA。AUC/MIC是预测去甲万古疗效的较好指标。肾功能正常成人剂量应为1000mg，bid；体重大于60kg者为1200mg，bid；轻度肾功能不全者为1000mg，qd或bid；中度肾功能不全者为800mg，给药间隔为1～2.5天；重度肾功能不全者为800mg，给药间隔为6～13天。

3. 替考拉宁

抗菌谱与活力与万古霉素相似。肾毒性和红人综合症等发生率低于万古霉素。每次6mg/kg 输注30分钟,于0、12、24小时分别给药1次，随后每24小时给药1次，达到10mg/L的谷浓度需要4天。

4. 特拉万星

是一种糖肽类药物，我国尚未批准上市。其肾毒性较万古霉素更常见。

5. 复方磺胺甲唑（SMZ-TMP）

对95％～100%的CA-MRSA菌株敏感，是门诊治疗皮肤软组织感染的主要药物。对治疗MSSA引起的骨关节感染、深部感染也有一定疗效。主要不良反应是过敏反应、溶血性贫血和中性粒细胞减少，禁用于严重肝肾功能损害的患者、妊娠妇女和2月以下的儿童。

6. 克林霉素

在欧美广泛用于CA-MRSA引起的儿童患者侵袭性感染的治疗。不建议用于治疗血流感染。不良反应是难辨梭菌引起的腹泻。

7. 达托霉素

是肽类抗生素。由于与肺表面活性物质结合而被灭活，因此不能用于肺炎治疗，也不用于治疗左侧心内膜炎。可用于治疗金葡菌菌血症、右侧心内膜炎和皮肤软组织感染。主要反应是引起肌酸激酶升高，因此不能与他汀类药物合用。

8. 利奈唑胺

是第一个用于临床的唑脘酮类药物，属于抑菌剂。我国批准可用于治疗MRSA引起的CAP及非社区获得性肺炎、皮肤软组织感染和菌血症。已出现对利奈唑胺耐药的MRSA，但很少见。长期应用的不良反应主要是血小板减少、贫血和白细胞减少，其次是神经系统病变。

9. 奎奴普丁/达福普汀

是普那霉素的半合成衍生物。属于链阳霉素类药物。我国尚未批准用于临床。可作为万古霉素治疗失败的深部MRSA感染的补救治疗。仅用于肝肾功能不全患者。

10. 利福平

单独应用快速出现耐药，因此需要与其他药物联合。

11. 替加环素

是一种四环素衍生物。我国尚未批准上市。FDA批准用于成人的皮肤软组织感染和腹腔感染。

12. 夫西地酸

为抑菌剂。其组织渗透能力极佳，多数MRSA菌株对其敏感，但由于其产生耐药的基因屏障较低，一般不用于严重MRSA感染。主要作用为局部治疗MRSA引起的皮肤软组织感染、口服或静脉应用于骨关节感染。不良反应为血栓性静脉炎。

表33-2　常用药物的适应证、不良反应和用法

续表33-2

（二） MRSA的治疗

在MRSA高度流行的医院或科室，对疑似重度MRSA感染的患者，首先经验性地选择抗MRSA药物，再根据药敏降级到敏感的其他药物。

1. 皮肤和软组织感染

我国皮肤软组织感染的金葡菌对青霉素、红霉素、克林霉素高度耐药，对夫西地酸、莫匹罗星、半合成青霉素、头孢菌素类敏感，62.6%对SMZ-TMP仍敏感。

2. 泌尿系统的感染

我国泌尿系统的金葡菌中的MRSA分离株对四环素、甲氧苄胺嘧啶、呋喃妥因的耐药率分别为90%、43.8%和12.9%。由于磷霉素对MRSA耐药率低，已广泛用于泌尿系感染。所以单纯的泌尿系感染可以使用上述药物。对于复杂泌尿系感染，应全身应用糖肽类抗生素治疗。但替加环素、利奈唑胺在尿液中不能达到有效的治疗浓度。

3. 骨及关节感染

应以外科综合治疗为基础，首选糖肽类静脉输注或联合静脉应用利福平、夫西地酸治疗。

4. 菌血症和心内膜炎

建议用糖肽类或利奈唑胺治疗MRSA菌血症，疗程至少2周。对体内有植入性假体、转移性感染灶或有发生感染性心内膜炎高危因素的患者，疗程应延长至4～6周。对于成人感染性心内膜炎，建议静脉治疗至少6周。对血流感染者常规行超声心动图检查。在初次血培养阳性后2～4日再次进行培养，以后同样需要反复进行血培养，直至菌血症被清除。对于人工瓣膜的感染性内膜炎、较大的赘生物等，建议尽早评估手术的价值。

5. 呼吸道感染

对于需要入住ICU的重症CAP；肺部有坏死或空洞、脓胸的患者；以及重度晚发性呼吸机相关肺炎；长期住ICU患者的重度HAP；来自护理院的重度HAP；已接受过长期多种抗生素的重度HAP；流感、糖尿病、肾衰、颅脑创伤、昏迷患者的重度HAP；静脉吸毒者的重度HAP，建议行经验性抗MRSA治疗，直至获得痰和血培养的结果，再考虑改为针对性强的抗生素。万古霉素治疗MRSA肺炎失败率在40%以上。治疗失败与剂量不足有关。建议血清谷浓度在15～20μg/ml以上。利奈唑胺、万古霉素和替考拉宁在HAP治疗中，临床治愈率、微生物清除率、总病死率和肾损伤方面无差异。奎奴普丁/达福普汀疗效较万古霉素差。国内MRSA对红霉素、克林霉素耐药率高，不建议用于MRSA肺炎的治疗。

6. 眼部及CNS的感染

对于MRSA引起的眼部感染和CNS感染，建议用万古霉素联合利福平治疗。根据药敏结果也可选择利奈唑胺或复方新诺明。对于有脑室引流道、CNS有化脓性病灶或脓肿者，在抗MRSA同时，应尽早拔除引流道或行切开引流。

7. 外科手术感染的预防

对有MRSA定植或感染且不能确定已经根除者，手术时需用糖肽类以预防感染。对于无MRSA带菌风险的患者，建议用氨基糖苷类预防葡萄球菌感染。

图33-1　各种疾病情况下MRSA感染的经验性治疗

三、 预防MRSA的发生和传播

（1） 对ICU、拟行心脏外科手术、透析和老年患者，在入院前行鼻拭子筛查MRSA。

（2） 医务人员鼻部MRSA带菌为MRSA的另一来源。接触MRSA定植或感染者的医务人员应筛查是否携带MRSA。带菌者建议短期使用抗生素或严格使用保护性装置（口罩、手套、洗手液等）。

（3） 去定植治疗：不建议口服万古霉素用于预防MRSA感染或清除局部定植。对于软组织病变，清除MRSA应选择有全身活性的口服制剂。

（4） 隔离病房及屏蔽程序：将MRSA定植或感染者收治于单间病房。有条件者应收治在负压隔离病房。医护人员应穿隔离衣并戴一次性口罩或手套。

（5） 洗手和手消毒：洗手时，建议使用含乙醇的手消毒液。

近年来，呼吸喹诺酮类药物的用量快速上升，缘其效果好、过敏反应少、给药方便，但不合理用药的情况也很突出，如用药指征掌握不严格、对品种的选择随意、疗程和用药剂量不适当等。为规范喹诺酮类药物的使用，中华医学会呼吸病学分会感染学组特制定该《共识》。

本指南来自中华医学会呼吸病学分会感染学组。

一、 喹诺酮类抗菌药物概述

早期合成的喹诺酮类药物以萘啶酸、吡哌酸为代表，抗菌谱仅限于革兰阴性肠道杆菌，临床上仅限于尿路感染和肠道感染的治疗。20世纪70年代后期到90年代初，诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星及依诺沙星等氟喹诺酮品种相继问世。与萘啶酸、吡哌酸等早期合成的品种相比，上述药物对革兰阴性杆菌的抗菌活性进一步增强，部分品种对铜绿假单胞菌也有较好的抗菌活性，开始广泛应用于包括呼吸系统感染在内的全身各系统的感染。

环丙沙星是这一时期喹诺酮类药物研发所获得的最重要的研究成果，作为第一个可以经静脉滴注全身应用的喹诺酮类药物和具有最强抗假单胞菌活性的喹诺酮类药物，环丙沙星目前在抗感染治疗中仍然具有非常重要的应用价值。20世纪90年代后，左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星及吉米沙星等品种相继投入临床应用。

在体外抗菌活性方面，虽然这些品种对革兰阴性杆菌的抗菌活性并不优于环丙沙星，但对肺炎链球菌、厌氧菌以及肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌等非典型致病原的抗菌活性却显著增强(左氧氟沙星对厌氧菌的抗菌活性较弱)，能够比较全面地覆盖社区获得性呼吸道感染的常见致病原。

在药代动力学方面，这些品种在肺组织和呼吸道分泌物中的药物浓度明显高于环丙沙星，而且半衰期更长、口服剂型的生物利用度更高。由于这些新的氟喹诺酮类药物在抗菌活性和药代动力学方面能够较好满足社区获得性下呼吸道感染的治疗需要，因此常被统称为“呼吸喹诺酮类药物”。

表34-1　喹诺酮类药物的种类、抗菌特点和适应证

续表34-1

二、 喹诺酮类药物的临床应用现状及存在的问题

（一） 喹诺酮类药物的临床应用现状

目前喹诺酮类药物已经成为全球销量仅次于β-内酰胺类抗生素的第二大类抗感染药物。随着“呼吸喹诺酮类药物”的上市，环丙沙星所占比例逐渐下降。

（二） 喹诺酮类药物临床应用中存在的问题

（1） 20世纪90年代初，环丙沙星刚刚在国内上市时，我国大肠埃希菌对环丙沙星的耐药率只有3％左右，到21世纪初，我国大肠埃希菌对环丙沙星的耐药率已高达50％，个别地区甚至超过了70％。世界范围内也有同样的趋势。大肠埃希菌等细菌对喹诺酮类药物存在显著的交叉耐药是此类药物的缺陷之一。

（2） 临床工作中的不合理使用问题：用药指征掌握不够严格，如外科手术中的预防性应用和急性上呼吸道感染治疗中的不当使用；对品种的选择比较随意；疗程和用药剂量不当，不合理的长疗程用药现象比较普遍；对喹诺酮类药物的不良反应缺乏警惕性。

（3） 非医疗性滥用问题：我国畜牧业和水产养殖业中喹诺酮类药物的滥用情况比较严重，可能是导致我国细菌耐药性快速发展的主要原因之一。

三、 喹诺酮类药物的抗菌机制和耐药机制

在革兰阴性杆菌中，喹诺酮类药物作用的首要靶位是DNA解旋酶；而在革兰阳性球菌中，作用的首要靶位则是拓扑异构酶Ⅳ。迄今为止，由染色体突变所导致的作用靶位变异和药物摄入减少(细菌外膜通透性降低或药物主动外排增加)仍然是喹诺酮类药物耐药的主要原因。

近年来，质粒介导的喹诺酮类药物耐药开始在临床分离菌株中出现，使喹诺酮类药物的耐药形势变得更加严峻。尽管这种质粒介导的耐药机制单独存在时只会导致细菌对喹诺酮类药物产生低水平耐药，但当细菌同时存在作用靶位变异、外膜通透性下降或主动外排增加等其他喹诺酮类药物耐药机制时，这种质粒介导的耐药机制可进一步增强细菌对喹诺酮类药物的耐药水平。

四、 喹诺酮类药物的药理学特点

（一） 喹诺酮类药物对呼吸道常见致病原的体外抗菌活性

1. 革兰阴性杆菌

喹诺酮类药物对流感嗜血杆菌普遍具有较好的抗菌活性。氟喹诺酮类药物的各品种之间对肠杆菌科细菌的抗菌活性并无实质性差异。大肠埃希菌对喹诺酮类药物的高耐药率是我国特有的现象，而且各种喹诺酮类药物(包括新一代氟喹诺酮类药物)之间的交叉耐药现象十分严重。环丙沙星和左氧氟沙星对铜绿假单胞菌的抗菌活性最强，所以也被称为“抗假单胞菌喹诺酮”。加替沙星、吉米沙星、加雷沙星和莫西沙星等对铜绿假单胞菌感染均无临床应用价值。

2. 革兰阳性球菌

氟喹诺酮类药物对肺炎链球菌、A族链球菌及甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌均有一定的抗菌活性。常用的氟喹诺酮类药物中，对肺炎链球菌的体外抗菌活性由强到弱依次为吉米沙星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、环丙沙星。

3. 厌氧菌

诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星和左氧氟沙星对厌氧菌的抗菌活性较弱，后期研发的莫西沙星、加替沙星有很强的广谱抗厌氧菌活性。氟喹诺酮类药物中，只有曲伐沙星和莫西沙星(仅限于复杂腹腔感染)曾经获得过美国FDA的批准可用于厌氧菌感染的治疗。

4. 非典型致病原

20世纪90年代以后上市的喹诺酮类药物，如司帕沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等普遍对嗜肺军团菌、肺炎支原体和肺炎衣原体等非典型致病原具有很好的抗菌活性。

（二） 喹诺酮类药物抗菌作用的PK／PD特征

喹诺酮类药物的杀菌作用呈浓度依赖性，并且具有明显的抗生素后效应。

（三） 优化喹诺酮类药物给药方案的思考

根据喹诺酮类药物的PK／PD特征，从药代动力学角度考虑，理想的给药方案是每日剂量单次给药。与这些新的氟喹诺酮类药物相比，较早上市的喹诺酮类品种如环丙沙星目前并未采用每日剂量单次给药方案，一方面是因为半衰期太短(4h)，而顾虑单次大剂量给药的毒性反应也是重要原因之一。

目前国内对环丙沙星和左氧氟沙星均采用0.4g/d的剂量。按照PK／PD理论，这种剂量无论是对肺炎链球菌还是对革兰阴性杆菌均不可能获得理想的AUC／MIC和Cmax／MIC，并且很容易导致耐药突变菌株的选择性增殖和流行，所以近年来国外已经提高了左氧氟沙星和环丙沙星的日推荐剂量，在ATS 2005年颁布的医院获得性肺炎(HAP)、呼吸机相关性肺炎(VAP)和医疗卫生相关性肺炎(HCAP)诊治指南中，左氧氟沙星和环丙沙星的日推荐剂量分别达到了0.75g/d和1.2g/d。

（五） 喹诺酮类药物的防耐药变异能力

呼吸喹诺酮类药物在治疗肺炎链球菌感染时，导致耐药突变株选择性增殖的风险按由大到小的顺序排列，依次为左氧氟沙星、加替沙星、吉米沙星、莫西沙星。

五、 喹诺酮类药物临床应用中的安全性问题

（一） 喹诺酮类药物的不良反应

喹诺酮类药物总体上是一类比较安全的药物，其最常见的不良反应为胃肠道反应和中枢神经毒性，绝大多数情况下表现比较轻微，不需要中断治疗。

（二） 喹诺酮类药物与其他药物的相互作用

1. 经细胞色素酶CYP450途径代谢的药物

多数喹诺酮类药物对细胞色素酶CYP450有不同程度的抑制作用，可以导致与其同时使用的其他经CYP450途径代谢的药物代谢速度减慢、血药浓度升高。具体而言，依诺沙星或环丙沙星与环孢霉素同时使用时，可导致后者血药浓度升高，从而加重免疫抑制和肾毒性。依诺沙星与茶碱同时使用时可以导致后者血药浓度成倍增加，环丙沙星也可导致茶碱的血药浓度增加20％左右，应尽量避免联用。氧氟沙星以及目前临床使用的4种呼吸喹诺酮类药物则对茶碱血药浓度的影响很小，无需减少剂量。依诺沙星或环丙沙星与华法林同时使用时可以增强后者的抗凝作用，并增大出血风险，必需联用时，应加强凝血国际标准比值(INR)的监测。加替沙星与洋地黄类药物同时使用可以导致后者血药浓度升高，必需联用时应加强地高辛的血药浓度监测。

2. 口服降糖药

喹诺酮类药物与口服降糖药联用时可导致严重的低血糖或高血糖，必需联用时应加强血糖监测。

3. 非甾体类抗炎药(NSAID)

喹诺酮类药物与NSAID联用可增加中枢神经系统不良事件的发生率，临床上主要表现为失眠、精神紧张和抽搐，应尽量避免联用。

4. 抗心律失常药物

喹诺酮类药物与Ⅰ-A类或Ⅲ类抗心律失常药物联用时可增加Q-T间期延长的风险，严重时可导致致命性心律失常，应尽量避免联用。

5. 西沙比利

喹诺酮类药物与西沙比利联用也可以导致Q-T间期延长，应尽量避免联用。

6. 大环内酯类抗生素

大环内酯类抗生素单药使用即可导致Q-T间期延长，与喹诺酮类药物联用可增加Q-T间期延长和发生致命性心律失常的风险，不推荐联合使用。

7. 含有金属离子的口服药

含有镁、铝、铁、钙、锌等金属离子的口服制剂均可导致口服喹诺酮类药物的生物利用度和血药浓度大幅度降低。有文献报道，同时服用含金属离子的药物可使环丙沙星的吸收减少90％，新的氟喹诺酮类药物受影响的程度相对较小。一般认为，钙离子制剂对莫西沙星、加替沙星的吸收影响不明显。

六、 喹诺酮类药物在下呼吸道感染中的选用原则

（一） 社区获得性肺炎(CAP)

1. 呼吸喹诺酮类药物适用于CAP经验性治疗的重要特点

（1） 在抗菌谱方面，莫西沙星、吉米沙星和左氧氟沙星等呼吸喹诺酮类药物单药即可同时覆盖CAP常见的致病原。我国成人CAP的致病原构成总体上与国外相似，肺炎链球菌和流感嗜血杆菌仍是CAP最为常见的致病菌，但肺炎支原体的感染率已超过肺炎链球菌成为我国成人CAP的首要致病原。对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌而言，新喹诺酮类药物的敏感度和体外抗菌活性均优于青霉素和大环内酯类抗生素。对非典型致病原而言，呼吸喹诺酮类药物对肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌的体外抗菌活性不弱于大环内酯类抗生素，且在吞噬细胞内具有很高浓度。

（2） 呼吸喹诺酮类药物具有适合CAP治疗的药代动力学特点。呼吸喹诺酮类药物的肺泡上皮衬液浓度远远高于血浆浓度。每日1次给药即可获得理想的疗效，患者的依从性较好。此外，此类药物口服剂型的生物利用度很好，可方便轻、中症CAP患者门诊治疗，也便于序贯性治疗的进行。

2. 呼吸喹诺酮类药物在成人CAP经验性治疗中的应用范围

根据我国2006年版“社区获得性肺炎诊断和治疗指南”中推荐的经验性治疗方案，呼吸喹诺酮药物可用于青壮年无基础疾病的CAP患者、老年或有基础疾病的CAP患者、需入院治疗但不必收住ICU的CAP患者以及需要入住ICU但无铜绿假单胞菌感染危险因素的重症患者，其中后两组患者推荐采用静脉滴注给药。在2007年美国IDSA／ATS联合发表的CAP指南中，对于有合并症、免疫功能受损、接受免疫抑制剂治疗、3个月内接受过其他抗菌药物治疗或存在其他多药耐药肺炎链球菌感染危险因素的门诊CAP患者以及不需要入住ICU的普通CAP住院患者，也推荐左氧氟沙星、吉米沙星和莫西沙星等呼吸喹诺酮类药物作为一线治疗药物。此外，该指南中还特别强调，对于大环内酯类抗生素高水平耐药的肺炎链球菌菌株，已经超过25％的地区应考虑将呼吸喹诺酮类药物作为CAP经验性治疗的首选，这与我国“社区获得性肺炎诊断和治疗指南”中推荐的经验性治疗方案完全一致。

3. 除呼吸喹诺酮之外的喹诺酮类药物在CAP治疗中的地位

对于存在铜绿假单胞菌感染高危因素的CAP患者，具有抗假单胞菌活性的喹诺酮类药物(环丙沙星或左氧氟沙星)可作为联合用药的一种选择，但应避免将环丙沙星用于其他无铜绿假单胞菌感染高危因素的CAP患者，尤其是门诊CAP患者的治疗。其他喹诺酮类药物由于不具有呼吸喹诺酮类药物在抗菌谱和药代动力学方面的优势，也没有环丙沙星或左氧氟沙星所具有的抗假单胞菌活性，因此不宜作为CAP经验性治疗的常规药物。

（二） 医院获得性肺炎(HAP)

1. 无多药耐药菌感染高危因素的早发性HAP

对于无多药耐药菌感染高危因素的早发性HAP，初始经验性治疗需要覆盖的主要致病原包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、MRSA和非耐药的革兰阴性肠道杆菌，左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星等呼吸喹诺酮类药物或环丙沙星单药可作为初始治疗的选择之一，鉴于我国大肠埃希菌对喹诺酮类药物的高耐药率，当病原菌已经明确为大肠埃希菌时，除非有药敏试验结果的支持，原则上不宜选择喹诺酮类药物。

2. 迟发性HAP或存在多药耐药菌感染高危因素的HAP

对迟发性HAP或存在多药耐药菌感染高危因素的HAP患者进行经验性治疗时，除需覆盖早发性HAP的致病原外，还必须覆盖铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、多药耐药的革兰阴性肠道杆菌、嗜麦芽窄食假单胞菌以及MRSA等多药耐药细菌。环丙沙星和左氧氟沙星具有较好的抗假单胞菌活性，可与其他抗假单胞菌药物联用覆盖铜绿假单胞菌，但当病原菌已经明确为大肠埃希菌时，除非有药敏试验结果的支持，原则上不宜选择喹诺酮类药物。莫西沙星、吉米沙星对铜绿假单胞菌的抗菌活性并不理想，因此不宜作为迟发性HAP或存在多药耐药菌感染高危因素的HAP患者的经验性治疗药物。

（三） 慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)

COPD患者在稳定期气道内已存在细菌定植，气道内细菌定植可加重气道炎症，在AECOPD时气道内定植菌浓度明显增加。目前认为，AECOPD患者积极有效地进行抗菌治疗不仅可迅速缓解患者的症状，而且可有效降低气道内细菌的负荷量，预防下一次急性加重。AECOPD的初始经验性抗菌治疗需要覆盖的致病原因病情严重程度和有无耐药菌感染危险因素而不同：轻度加重且无耐药菌感染危险因素的患者初始治疗时需要覆盖的致病原主要为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体；中度加重、无铜绿假单胞菌感染危险因素的患者初始治疗时需要覆盖的致病原除前面提到的致病原外，还包括产酶的流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌、青霉素耐药的肺炎链球菌、革兰阴性肠道杆菌，这两类患者均可选择左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星等呼吸喹诺酮类药物单药进行经验性治疗；中重度加重且有铜绿假单胞菌感染危险因素的患者初始抗感染治疗还必须覆盖铜绿假单胞菌，因此，一般不宜选用莫西沙星、吉米沙星等药物，但可选用具有抗假单胞菌活性的环丙沙星或左氧氟沙星与其他抗假单胞菌药物联合进行经验性治疗。

图34-1　喹诺酮类在治疗各种下呼吸道感染中的选择

我国耐万古霉素肠球菌（VRE）感染的发生率呈逐年上升趋势。VRE已成为医院感染的重要病原菌之一。为进一步规范VRE感染患者的治疗，《中华实验和临床感染病杂志》编辑部与《医学参考报感染病学频道》编辑部组织国内部分专家，制定了《耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识》。

一、 定义

（一） 肠球菌

在需氧革兰阳性球菌中，肠球菌是仅次于葡萄球菌的重要院内感染致病菌，可引起泌尿道感染、腹腔感染、盆腔炎和心内膜炎，严重时可导致脓毒症，病死率达21.0％～27.5%。其中粪肠球菌占绝大多数，其次为屎肠球菌。

细菌定植：细菌在人体中定居和不断生长，繁殖后代，但不产生症状、不致病，该现象称为“细菌定植”。定植的微生物必须依靠人体供给营养物质才能生长和繁殖，才有可能导致感染。

（二） 去污染

去污染是人为地将机体的正常菌群或已定植的细菌，部分或全部去除的一种防止感染措施，可分为全部去污染和选择性去污染。前者是为了防止手术后感染，在术前常先给患者用各种强力的广谱抗菌药物，试图在“绝对无菌”条件下进行手术，以保证手术成功。后者是采用窄谱抗菌药物，有针对性地去除某一类细菌。

二、 耐万古霉素肠球菌的流行病学

耐万古霉素肠球菌的流行现状和传播形式：2005年，大陆尚未报道VRE的发生。而2006年至2007年，我国粪肠球菌、屎肠球菌和其他肠球菌中分别有1.3%、3.2%和4.9%对万古霉素耐药，有1.6%、3.6%和5.7%对替考拉宁耐药。VRE可通过患者之间、医护人员和患者之间、污染的环境传播。耐万古霉素肠球菌的耐药机制：VRE可分为VanA、VanB、VanC、VanD、VanE和VanG等不同表型和基因型。不同分型决定了对万古霉素和替考拉宁的不同耐药性。VRE耐药基因可转移给金葡菌等其他阳性菌。

三、 VRE感染发生的危险因素

表35-1　VRE感染的危险因素

四、 VRE感染的治疗

本共识的治疗方法适用于成人和肝肾功能正常的患者，通过药敏试验可确定用何种药物治疗。对于不同部位的VRE感染，抗生素的选择还需要结合药物在该组织内的浓度。可同时使用机理不同的药物，增加药物的疗效。

（一） 病原体种类指导的VRE抗生素治疗

表35-2　用于VRE感染的治疗选择（依据病原体种类）

病原体种类指导的VRE抗生素治疗如图35-1所示。

图35-1　病原体种类指导的VRE抗生素治疗

（二） 感染类型指导的VRE抗生素治疗

表35-3　用于VRE感染的治疗选择（依据感染类型）

续表35-3

图35-2　感染类型指导的VRE抗生素治疗

五、 VRE感染报告、感染控制及预防对策

VRE定植于肠道通常不引起感染症状，但如果患者存在高危因素，VRE可引起感染和临床症状。因此在医疗机构中筛查VRE是必要的。如确诊为VRE感染，需立即启动相关报告流程。

（一） VRE感染的报告

电话报告院感部门和医院管理部门。

（二） VRE感染控制措施

隔离患者；工作人员加强洗手；每天严格用含有氯的消毒剂擦拭物体表面；与患者接触时需穿隔离衣，做好防护措施；VRE感染患者产生的医疗废物应装入黄色垃圾袋并有效封口；携带VRE的手术医生不得手术。

（三） 对于VRE感染的预防

合理掌握万古霉素的使用适应证；对每位医务人员进行VRE相关知识的培训；提高临床微生物室在检测、报告和控制VRE感染中的作用；当VRE的定植或感染只发生在一个病房的某个患者时，根除是容易实现的，但发生流行时就变得困难而昂贵，因此需要尽可能减少VRE在患者之间的传播。

肺炎旁胸腔积液（Parapneumonic Effusions, PPE）可发生于57%住院的细菌性肺炎患者中。有些患者不需要特殊治疗可以吸收，另有一些需要引流。临床上关于如何选择需要引流的患者，有不同的标准。为规范该疾病的治疗，美国胸科医师协会（American College of Chest Physicians, ACCP）于2000年制订了本指南。

一、 肺炎旁胸腔积液的评估和决策

表36-1　肺炎旁胸腔积液评估和决策

胸腔积液的通常分类方法：以疾病的发展阶段划分为渗出期，纤维脓性期和机化期。

图36-1为肺炎旁胸腔积液评估和处理流程。

图36-1　肺炎旁胸腔积液评估和处理流程

表36-1将病人分为4部分，对应不同程度的危险系数。由于资料有限，对于另一些因素如患者的年龄、合并症、抗生素治疗后仍有持续的炎症反应等如何整合到危险因素评估中去，仍没有一致的意见。对于中度—高度危险组（组3和组4），支持采用引流的方法，对危险极低组（组1）和低危组（组2）不建议进行引流。

二、 肺炎旁胸腔积液的治疗

表36-2　6种备选的肺炎旁胸腔积液处置方法

表36-3　6种治疗方法的患者死亡率和需要二次治疗的概率对比（不是同一个研究的数据）

表36-4　6种方法治疗肺炎旁胸腔积液的直接对比研究结果

三、 建议

（1） 所有细菌性肺炎的患者都需警惕PPE。

（2） PPE根据表36-1的危险分层，决定是否需要引流。

（3） 1～2组不需引流，3～4组需要引流。

（4） 对于多数3～4组的患者，单纯胸腔抽液或胸腔闭式引流的效果不佳，但是对于患者个体来说，抽液或闭式引流可以作为一种过渡手段，也可使胸腔积液完全吸收。在这些患者，仔细评估尤为重要。如果存在吸收，就不需要进一步的干预。

（5） 对于3～4组患者，纤溶剂加闭式引流、VATS和外科手术均为适宜的手段。

由于可供比较的资料有限，尤其要注意不要就某种措施作出绝对肯定的推荐。例如，一项随机比较研究显示VATS较纤溶剂加闭式引流更为有效，而另一项研究提示VATS与外科手术的疗效相似，而在术后管理上更具优势。但是，这两个研究的患者总数较少，不能得出VATS是治疗PPE的最优方法的结论。另外，一项随机研究显示，尿激酶由于效果与链激酶相似而副作用较后者轻，因而可能是更好的纤溶剂，同样存在样本数量过少而不能获得肯定结论的问题。

液体复苏的根本目标是纠正低血容量，增加有效循环血量，以保证有效的心输出量和器官血流灌注。2003年，参与“拯救脓毒症战役”（Surviving sepsis compaign, SSC）行动的专家，共同制定了《2004国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南》。2008年进行了修改，但该治疗指南不能完全代替临床决策，当医生面对患者时还应根据个体情况制定相应的方案。

图37-1　为严重脓毒症和脓毒性休克治疗的组成部分

一、 液体复苏

液体复苏可使用天然/人工合成胶体液或晶体液，目前无证据表明哪种液体更具有优越性。在进行液体冲击治疗时，如怀疑存在血容量过低，在开始30分钟内至少输入1000ml晶体液或300～500ml胶体液。对于脓毒症导致组织灌流不良的患者，应以更快的速度输入更多液体。在进行液体冲击治疗时，应持续输入直至血流动力学状况（动脉压、心率、尿量等）得到明显改善。如果心脏灌注压力（CVP或肺动脉楔嵌压）增加而血流动力学未同时改善，应减少液体输入量。为纠正此时的低血压，首选去甲肾上腺素或多巴胺。当去甲肾上腺素或多巴胺效果不明显时，可将肾上腺素作为治疗脓毒性休克升压替代药物的首选，可考虑同时使用静脉氢化可的松。如果患者有心肌功能障碍，推荐使用多巴酚丁胺来提高心室充盈压并增加心排血量。如果停用血管升压药，便可同时停用激素治疗。严重脓毒症或脓毒性休克的治疗，推荐糖皮质激素的用量不超过相当于氢化可的松300mg/d的剂量。

图37-2　严重脓毒症和脓毒性休克的液体复苏流程

二、 抗生素治疗

推荐在不延误抗生素治疗的前提下，尽量获得可靠的病原微生物培养结果。在抗生素治疗前至少需获得两份血培养标本，一份直接来自于经皮穿刺，另一份可由任一血管通路获得。其他部位包括尿液、脑脊液、创口、呼吸道分泌物。推荐尽快完成影像学检查以确定感染源。一些床边检查，如超声也很有诊断价值。

抗生素治疗：推荐在脓毒性休克确诊后1小时内进行静脉输注抗生素治疗。早期抗感染的方案包括一种或多种覆盖潜在微生物的广谱抗生素，并具有良好的组织穿透力。推荐每日对抗生素的疗效进行评估。对已知或怀疑假单胞菌感染者进行抗生素联合治疗。对中性粒细胞减少症患者同样建议联合经验疗法。对脓毒症患者的经验治疗，用药时间不应超过3～5天，然后根据药敏结果行降阶梯治疗，并尽快选择单一抗生素治疗。推荐常规治疗时间为7～10天，对于治疗反应差、未确定感染源或存在包括中性粒细胞减少症在内的免疫缺陷患者，可适当延长治疗时间。对于突然出现的危急症状，如坏死性筋膜炎、弥漫性腹膜炎、胆管炎、肠梗阻等，推荐对感染源进行准确的解剖学诊断和排除诊断。这些步骤应在出现症状后6小时内完成。对脓肿或局部感染灶进行引流，清除坏死感染的组织。

图37-3　严重脓毒症和脓毒性休克的抗生素治疗

三、 血液制品

对于伴有脓毒症所致器官衰竭的成人患者，且存在临床死亡高危风险（APACHE Ⅱ评分≥25分或多器官衰竭）时，如无禁忌建议用rhAPC（重组人活化蛋白C）。对临床死亡危险较低、APACHE Ⅱ评分<20分或单器官衰竭的成年脓毒症患者不推荐接受rhAPC治疗。

一旦组织灌注得到改善，推荐只有在Hb<70g/L时给予红细胞悬液，使血红蛋白达到70～90g/L。当存在下述情况时，建议输注血小板：①PLT<5×109/L;②PLT(5～30)×109/L且存在明显的出血风险；③需进行外科手术或侵袭性操作，但PLT计数<50×109/L。

急性鼻窦炎是鼻道和副鼻窦黏膜4周以下的炎症。可由过敏原、刺激物、病毒、细菌、真菌感染引起。病毒导致的上呼吸道感染（URI）是急性鼻窦炎最常见的原因。2％～10%的急性鼻窦炎由细菌引起，90％～98%由病毒引起。81%的成人急性鼻窦炎都被处方以抗生素，但是在安慰剂研究中，约有70%的患者可自行恢复。因此抗生素过度使用是治疗急性鼻窦炎中的大问题，产生问题的原因在于无法对急性细菌性鼻窦炎（ABRS）和病毒性URI进行区分。

2012年美国感染病学会（IDSA）发布了本指南。指南的主要目的是：改善一线抗生素的使用情况，次要目的是：减少病毒性的抗生素和自限性细菌感染过度使用抗生素的情况。

一、 诊断

（一） 细菌性鼻窦炎的诊断指标

目前的诊断方法缺乏足够的精确性。虽然诊断ABRS的金标准是从副鼻窦获得高密度的细菌生长结果（≥104 CFU/ml）,但假阳性是个问题。另外，鼻窦抽吸难作为常规，因为该手术是侵入性的，耗时长，且有潜在的造成痛苦的可能。如用内镜培养中鼻道分泌物作为鼻窦抽吸的代替，也遇到在基层难以开展的问题，且其结果在儿童是否有说服力还未有定论。因此，在多数比较研究中，ABRS的诊断只是依靠相关的症状和体征，以及影像学具有鼻窦炎的表现。

表38-1显示了鼻窦炎的诊断指标。包含2项或以上主要指标，1项主要诊断指标和2项或2项以上次要指标可以诊断。

表38-1　鼻窦炎的诊断指标

但是，这些诊断标准不能充分区分细菌和病毒感染，在有些研究中，患者实际上是病毒性URI，这种自限性的情况不会对抗生素起反应，因此对于抗生素在ABRS中的真正作用估计不足。

影像学手段如平片和CT常被用于协助诊断ABRS，但是它也不能区分细菌和病毒感染。Kovatch等发现具有病毒URI症状的儿童半数以上有异常的鼻窦影像。Gwaltney等发现，87%新发感冒的成年人有明显的上颌窦炎表现。这些发现提示，在单纯病毒URI时，多数儿童或成人都会有明显的鼻窦影像学异常，以至于与细菌性鼻窦炎难以区分。因此在非复杂性ABRS的诊治中，影像学手段是不必要的。

（二） ABRS与病毒性URI的临床区别

症状持续时间超过10天常被认为是细菌感染而非病毒的特点，因为鼻病毒感染的自然过程与细菌感染不同。

图38-1为非复杂性病毒性上呼吸道感染的病程示意图。从中可以看出，发热可在3天基本退清，而呼吸道症状持续时间约为10天。

图38-1　非复杂性病毒性上呼吸道感染的病程示意图

病毒URI是以鼻部症状为特征（分泌物、充血和堵塞）或/和咳嗽。通常，流涕以清澈的水样液体为主。但流涕的形状在病程中常发生改变，它可变得更加稠厚和富于黏性，甚至可以成为脓性。几天以后，情况又可好转，由脓性涕转为黏液性，最后澄清。流涕由清澈—脓性—清澈的过程发生为单纯性URI，无需使用抗生素。多数病毒性URI患者无发热，如果出现发热，也是在疾病早期，伴随着头痛和肌痛等全身症状。典型的情况是，发热在24～48小时后消退，而呼吸道症状变得明显。病情相对时间出现的变化在诊断上具有重要价值。多数单纯性病毒性URI，呼吸道症状的持续时间为5～10天。

着重提到的是有关ABRS的3个典型的临床表现：

（1） 发病后症状持续存在超过10天没有改善。

（2） 发病初期即为严重的症状，特点为39℃以上的高热，连续3～4天鼻腔有脓性分泌物流出。

（3） 症状好转后又出现恶化，表现为病毒URI症状改善后5～6天又突然加重（二次得病）。在有持续症状的患者，流涕和白天的咳嗽同样常见，就医的主要原因是呼吸道症状不能缓解。在严重症状的病例，与病毒感染性URI区分的依据有：病毒引起者发热多在初期，24～48小时后恢复，脓性涕此时还未出现，待4～5天才出现。而ABRS发病初期就有高热和脓性涕，持续至少3～4天。在症状好转后又恶化的患者，可出现发热、流涕、咳嗽、头痛症状的反复。

表38-2　ABRS与病毒性URI的临床区别

二、 治疗

图38-2为细菌性鼻窦炎的治疗流程。

图38-2　细菌性鼻窦炎的治疗流程

表38-3反映了初始治疗、治疗无反应的患者的相关问题。

表38-3　初始治疗、治疗无反应的患者的相关问题

续表38-3

卫生部制定的本规范适用于各级各类医疗机构门诊对肺结核可疑者或患者的诊断及治疗管理工作。

一、 肺结核诊断

（一） 肺结核可疑者的筛查

肺结核可疑者指具有结核中毒症状（低热、乏力、盗汗等）或伴呼吸道症状者（咳嗽、咳痰2周以上，或伴咯血）；或通过健康体检发现的肺部阴影疑似肺结核者。

（二） 诊断依据

根据《中华人民共和国卫生行业标准肺结核诊断标准（WS288—2008）》、《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》和《临床诊疗指南·结核病分册》。

（三） 诊断流程

1. 检查

医疗机构对肺结核可疑者应进行如下检查：

（1） 痰抗酸杆菌涂片镜检3次。

（2） 痰分枝杆菌培养及菌种鉴定。

（3） 胸片，必要时肺CT。

2. 诊断

根据病史、检查可将肺结核患者分为疑似病例、临床诊断病例以及确诊病例。

（1） 疑似病例

凡符合下列条件之一者为疑似病例：

① 有肺结核可疑症状的5岁以下儿童，同时伴有与涂阳肺结核患者密切接触史或结核菌素试验强阳性。

② 仅胸部影像学检查显示与活动性肺结核相符的病变。

（2） 临床诊断病例

凡符合下列条件之一者为临床诊断病例：

① 痰涂片3次阴性，胸部影像学检查显示与活动性肺结核相符的病变，且伴有咳嗽、咳痰、咯血等肺结核可疑症状。

② 痰涂片3次阴性，胸部影像学检查显示与活动性肺结核相符的病变，且结核菌素试验强阳性。

③ 痰涂片3次阴性，胸部影像学检查显示与活动性肺结核相符的病变，且抗结核抗体检查阳性。

④ 痰涂片3次阴性，胸部影像学检查显示与活动性肺结核相符的病变，且肺外组织病理检查证实为结核病变。

⑤ 痰涂片3次阴性的疑似肺结核病例，经诊断性治疗或随访观察可排除其他肺部疾病者。

（3） 确诊病例

① 痰涂片阳性肺结核。凡符合下列三项之一者为痰涂片阳性肺结核病例：2份痰标本直接涂片抗酸杆菌镜检阳性；1份痰标本直接涂片抗酸杆菌镜检阳性，加肺部影像学检查符合活动性肺结核影像学表现；1份痰标本直接涂片抗酸杆菌镜检阳性，加1份痰标本结核分枝杆菌培养阳性。

② 仅培阳肺结核。同时符合下列两项者为仅培阳肺结核：痰涂片阴性；肺部影像学检查符合活动性肺结核影像学表现，加1份痰标本结核分枝杆菌培养阳性。

③ 肺部病变标本病理学诊断为结核病变者。

3. 无法确诊者

通过以上检查仍无法确诊者，可进行以下检查以协助诊断及鉴别诊断：

（1） 结核菌素皮肤试验（PPD）。

（2） 结核抗原、抗体检测。

（3） 胸部CT（需与其他疾病鉴别诊断或胸片显示不良者）。

（4） 支气管镜检查（怀疑存在支气管结核或肿瘤者）。

（5） 痰结核杆菌定量PCR。

（6） 肺组织活检。

4. 不具备诊断条件的医疗机构

应及时将肺结核可疑者转诊至当地卫生行政部门指定的结核病定点医疗机构进行诊断。诊断流程如图39-1所示。

图39-1　肺结核的诊断流程

二、 肺结核治疗

（一） 治疗地点的选择

在非结核病定点医疗机构确诊的肺结核患者，应当转诊到当地结核病定点医疗机构进行门诊或住院治疗。在定点医疗机构确诊的肺结核患者，可在确诊机构治疗，或将患者转诊到其居住地定点医疗机构继续治疗。对具有以下指征的患者，可考虑在当地定点医疗机构住院治疗：

（1） 存在较重合并症或并发症者。

（2） 出现较重不良反应，需要住院进一步处理者。

（3） 需要有创操作（如活检）或手术者。

（4） 合并症诊断不明确，需要住院继续诊疗者。

（5） 其他情况需要住院者。

（二） 治疗方案选择的依据

根据《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》、《临床诊疗指南·结核病分册》、《耐药结核病化学治疗指南》。

（三） 诊疗过程中的检查检验项目

（1） 血常规、肝肾功能（含胆红素）：治疗开始前检查1次，治疗开始后第2～4周检查1次，以后每1～2个月检查1次；结果异常者检查频率可适当增加。

（2） 尿常规（使用注射剂者）：治疗开始前检查1次，以后每1～2个月检查1次；结果异常者检查频率可适当增加。

（3） 尿妊娠试验（育龄期妇女在治疗前检查）。

（4） 电解质（使用卷曲霉素者）：治疗开始前检查1次，以后每1个月检查1次；结果异常者检查频率可适当增加。

（5） 痰抗酸杆菌涂片镜检：治疗开始前检查1次，治疗第2月、第5月、第6月（复治患者为第8月）各检查1次；耐多药结核患者注射期每1个月检查1次，以后每2个月检查1次。

（6） 听力（使用注射剂者，如链霉素、卡那霉素、阿米卡星）、视力、视野（使用乙胺丁醇者）：治疗开始前检查1次，治疗开始后第2～4周检查1次，以后每1～2个月检查1次。

（7） 胸片：治疗开始前检查1次，治疗开始第4周检查1次，以后每3～6个月检查1次，治疗结束时检查1次。

（8） 心电图（使用喹诺酮类者）：治疗开始前检查1次，以后每1～2个月检查1次。

表39-1　抗结核治疗过程中的按时复查项目

续表39-1(www.chuimin.cn)

注：育龄妇女在治疗前行尿妊娠试验检查；使用卷曲霉素者在治疗前需查电解质，以后每1～2个月检查1次；听力检查适用于使用注射氨基糖苷类者；视野检查适用于使用乙胺丁醇者。

（四） 治疗方案

1. 推荐药物治疗方案

（1） 初治肺结核

2HRZE/4HR或2H3R3Z3E3/4H3R3。

（2） 复治肺结核

2HRZES/6HRE或2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3或3HRZE/6HRE。有药敏试验结果患者可根据药敏试验结果以及既往用药史制订治疗方案。如果患者为多次治疗或治疗失败病例，可根据患者既往治疗史制订经验性治疗方案，获得药敏试验结果后及时调整治疗方案。

（3） 耐多药肺结核

6 Z Am（Km， Cm）Lfx（Mfx）PAS（Cs， E）Pto /18 Z Lfx（Mfx）PAS（Cs， E）Pto（括号内为替代药物）。

H:异烟肼，R:利福平，Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇，Lfx：左氧氟沙星，Mfx：莫西沙星，Am：阿米卡星，Km：卡那霉素，Pto:丙硫异烟胺，PAS：对氨基水杨酸，Cm：卷曲霉素，Cs:环丝氨酸。

（4） 对于病情严重或存在影响预后的合并症的患者，可适当延长疗程。

（5） 特殊患者（如儿童、老年人、孕妇、使用免疫抑制以及发生药物不良反应等）可以在上述方案基础上调整药物剂量或药物。

2. 化疗同时，可针对患者的并发症或合并症进行治疗。

（五） 治疗效果判断标准

1. 初、复治肺结核

（1） 治愈

涂阳肺结核患者完成规定的疗程，连续2次痰涂片结果阴性，其中1次是治疗末。

（2） 完成疗程

涂阴肺结核患者完成规定的疗程，疗程末痰涂片检查结果阴性或未痰检者；涂阳肺结核患者完成规定的疗程，最近一次痰检结果阴性，完成疗程时无痰检结果。

（3） 结核死亡

活动性肺结核患者因病变进展或并发咯血、自发性气胸、肺心病、全身衰竭或肺外结核等原因死亡。

（4） 非结核死亡

结核病患者因结核病以外的原因死亡。

（5） 失败

涂阳肺结核患者治疗至第5个月末或疗程结束时痰涂片检查阳性的患者。

（6） 丢失

肺结核患者在治疗过程中中断治疗超过两个月，或由结防机构转出后，虽经医生努力追访，2个月内仍无信息或已在其他地区重新登记治疗。

2. 耐多药肺结核

（1） 治愈

符合下列条件之一者：

① 患者完成了疗程，在疗程的后12个月，至少5次连续痰培养阴性，每次间隔至少30天。

② 患者完成了疗程，在疗程的后12个月，仅有一次痰培养阳性，而这次阳性培养结果之后最少连续3次的阴性培养结果，其间隔至少30天，且不伴有临床症状的加重。

（2） 完成治疗

患者完成了疗程，但由于缺乏细菌学检查结果（即在治疗的最后12个月痰培养的次数少于5次），不符合治愈的标准。

（3） 失败

符合下列条件之一者：

① 治疗的最后12个月5次痰培养中有两次或两次以上阳性。

② 治疗最后的3次培养中有任何一次是阳性。

③ 临床决定提前中止治疗者（因为不良反应或治疗无效）。

（4） 丢失

由于任何原因治疗中断连续2个月或以上。

（5） 迁出

病人转诊到另一个登记报告的机构。

（6） 死亡

在治疗过程中病人由于任何原因发生的死亡。

（六） 及时就诊

患者出现药品不良反应要及时就诊，并给予正确处置。

（七） 通知当地防治机构

在结核病定点医疗机构完成治疗患者的治疗转归结果应及时通知当地结核病防治机构。

三、 病例报告和登记

（一） 疫情报告

根据《中华人民共和国传染病法》规定，凡在各级各类医疗机构诊断的肺结核患者（包括确诊病例、临床诊断病例）和疑似肺结核患者均为病例报告对象。凡肺结核或疑似肺结核病例诊断后，实行网络直报的责任报告单位应于24小时内进行网络报告；未实行网络直报的责任报告单位，应于24小时内向属地疾病预防控制机构寄/送出“传染病报告卡”。

（二） 结核病患者登记

1. 登记单位

结核病防治机构或卫生行政部门指定的定点医疗机构负责本地区结核病患者的登记工作。

2. 登记对象

活动性肺结核、新发结核性胸膜炎和其他肺外结核患者均为登记对象。此外，下列患者也应进行重新登记：

（1） 结防机构已登记，中断治疗≥2个月后重新返回治疗的肺结核患者。

（2） 初治失败的肺结核患者。

（3） 涂阴转为涂阳的肺结核患者。

（4） 结防机构登记的复发肺结核患者。

四、 医院感染控制

结核病定点诊疗机构应具备以下结核病医院感染控制措施：

（1） 设立结核病医院感染控制机构，并配置相关人员。

（2） 制订并有效实施医院感染控制计划。

（3） 采取多种途径，对医务人员、患者以及家属进行结核病医院感染控制信息教育。

（4） 采取合理患者诊疗流程，确保患者在医疗卫生机构最短时间完成诊疗。

（5） 门诊、病房、实验室以及检查室配置必要环境控制措施（如通风、紫外线消毒等）。

（6） 传染性患者外出时佩戴外科口罩；医务人员与传染性患者接触时佩戴医用防护口罩。

五、 健康教育

（一） 定期对医务人员开展健康宣教培训

（1） 确保患者准确了解结核病作为传染病，对自身、家庭以及周围健康人的危害。

（2） 确保患者了解国家结核病防治政策。

（3） 确保患者了解结核病治疗疗程、治疗方案、可能出现的不良反应以及按医嘱治疗的重要性。

（4） 医务人员在工作中如何预防结核杆菌感染。

（二） 对肺结核患者开展健康教育

（1） 疾病传播途径

结核病是一种主要经呼吸道传播的传染病。传染期患者尽量减少外出，必须外出或与健康人密切接触时应当佩戴外科口罩。

（2） 疾病预后

经过正确治疗，大部分患者可以治愈，不规范治疗可演变为耐药结核病，有终身不能治愈的风险。

（3） 规范治疗的重要性

按时服药、确保治疗不中断是治愈的重要保证。出现药物不良反应时，应当及时报告医师。

一、 耐多药肺结核临床路径标准住院流程

（一） 适用对象

第一诊断为耐多药肺结核（ICD-10：A15.0、A15.1）。

（二） 诊断依据

根据《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》、《世界卫生组织耐药结核病规划管理指南（2008年紧急修订版）》等。

（1） 临床症状

可出现发热（多为低热）、盗汗、咳嗽、咳痰、咯血、胸痛等。部分患者可无临床症状。

（2） 体征

可出现呼吸频率增快、呼吸音减低或粗糙、肺部啰音等。轻者可无体征。

（3） 影像学检查

显示活动性肺结核病变特征。

（4） 痰液检查

药物敏感试验或分子生物学等检查证实，至少对异烟肼和利福平耐药。

（三） 治疗方案的选择

根据《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》、《临床诊疗指南·结核病分册》，《耐药结核病化学治疗指南（2010年版）》等。

1. 药物治疗

（1） 根据以下原则选择治疗方案

① 充分考虑患者既往用药史以及当地耐药结核病流行状况。

② 应当至少包括4种有效或几乎确定有效的药物，其中包括1种氟喹诺酮类药物、1种注射剂。

③ 根据体重确定药物的剂量。

④ 每天服用抗结核药物。

⑤ 注射剂至少使用6个月，或痰菌阴转后至少4个月。

⑥ 治疗疗程应为痰培养阴转后至少18个月。

（2） 推荐治疗方案

6 Z Am（Km， Cm）Lfx（Mfx）PAS（Cs， E）Pto /18 Z Lfx（Mfx）PAS（Cs， E）Pto方案（Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇，Lfx：左氧氟沙星，Mfx：莫西沙星，Am：阿米卡星，Km：卡那霉素，Cm：卷曲霉素，Pto:丙硫异烟胺，PAS：对氨基水杨酸，Cs:环丝氨酸）。

注射期使用Z Am（Km， Cm）Lfx（Mfx）PAS（Cs， E）Pto方案6个月，非注射期使用Z Lfx（Mfx）PAS（Cs， E）Pto方案18个月（括号内为可替代药品）。

（3） 疗程一般24个月，对于病情严重或存在影响预后的合并症的患者，可适当延长疗程。

（4） 特殊患者（如儿童、老年人、孕妇、使用免疫抑制以及发生药物不良反应等）可以在上述方案基础上调整药物剂量或药物。

2. 对症治疗

根据患者存在的并发症或合并症进行对症治疗。

图40-1　耐多药肺结核患者的治疗流程示意图

（四） 标准住院日

为42～56天。

（五） 进入路径标准

（1） 第一诊断必须符合ICD-10：A15.0、A15.1耐多药肺结核疾病编码。

（2） 当患者合并其他疾病，但住院期间不需要特殊处理，也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。

（六） 住院期间检查项目

1. 必需的检查项目

（1） 血常规、尿常规。

（2） 感染性疾病筛查（乙肝、丙肝、艾滋病等）。

（3） 肝肾功能、电解质、血糖、血沉（或C反应蛋白）、血尿酸。

（4） 痰抗酸杆菌涂片及镜检，痰分枝杆菌培养。

（5） 促甲状腺激素。

（6） 心电图、胸片。

2. 根据患者病情可选择检查项目

（1） 听力、视力、视野检测，腹部超声检查。

（2） 抗结核药物敏感试验（怀疑耐药谱发生改变）。

（3） 支气管镜检查（怀疑存在支气管结核或肿瘤患者）。

（4） 胸部CT检查（需与其他疾病鉴别诊断或胸片显示不良者）。

（5） 胸部超声（胸水、心包积液患者）。

（6） 尿妊娠试验（育龄期妇女）。

（7） 细胞免疫功能检查（怀疑免疫异常患者）。

（8） 痰查癌细胞，血液肿瘤标志物（癌胚抗原等）（怀疑合并肿瘤患者）。

（七） 出院标准

（1） 临床症状好转。

（2） 患者可耐受制定的抗结核治疗方案。

（八） 变异及原因分析

（1） 出现严重的药物不良反应。

（2） 治疗过程中出现严重合并症或并发症，如肺外结核、咯血、气胸、呼吸衰竭等，需要进一步诊疗，或需转入其他路径。

（3） 原有病情明显加重，导致住院时间延长。

（4） 需要手术治疗。

二、 耐药肺结核临床路径表单

适用对象：第一诊断为耐多药肺结核（ICD-10：A15.0、A15.1）

患者姓名：　　　　 性别：　　　 年龄：　　　 门诊号：　　　 住院号：　　　

住院日期：　　　年　　月　　日　出院日期：　　　年　　月　　日

标准住院日：42～56天

续表

续表

一、 初治菌阳肺结核临床路径标准住院流程

（一） 适用对象

第一诊断为初治菌阳肺结核（ICD-10：A15.001）。

（二） 诊断依据

根据《中华人民共和国卫生行业标准肺结核诊断标准（WS288—2008）》、《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》、《临床诊疗指南·结核病分册》。

（1） 临床症状

可出现发热（多为低热）、盗汗、咳嗽、咳痰、咯血或血痰、胸痛等。部分患者可无临床症状。

（2） 体征

可出现呼吸频率增快、呼吸音减低或粗糙、肺部啰音等。轻者可无体征。

（3） 影像学检查

显示活动性肺结核病变特征。

（4） 痰液检查

痰抗酸杆菌涂片镜检或分枝杆菌培养阳性。

（5） 既往未经抗结核治疗，或抗结核治疗时间少于1个月。

（三） 治疗方案的选择

根据《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》、《临床诊疗指南·结核病分册》。

1. 药物治疗

（1） 推荐治疗方案

2HRZE/4HR或2H3R3Z3E3/4H3R3（H：异烟肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇）。强化期使用HRZE方案治疗2个月，继续期使用HR方案治疗4个月。

（2） 疗程一般6个月，对于病情严重或存在影响预后的合并症的患者，可适当延长疗程。

（3） 特殊患者（如儿童、老年人、孕妇、使用免疫抑制以及发生药物不良反应等）可以在上述方案基础上调整药物剂量或药物。

2. 对症治疗

根据患者存在的并发症或合并症进行对症治疗。

（四） 标准住院日

为21～28天。

（五） 进入路径标准

（1） 第一诊断必须符合ICD-10：A15.001初治菌阳肺结核疾病编码。

（2） 当患者合并其他疾病，但住院期间不需要特殊处理、也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。

（六） 住院期间检查项目

1. 必需的检查项目

（1） 血常规、尿常规。

（2） 感染性疾病筛查（乙肝、丙肝、艾滋病等）。

（3） 肝肾功能、电解质、血糖、血沉（或C反应蛋白）、血尿酸。

（4） 痰抗酸杆菌涂片及镜检、痰分枝杆菌培养。

（5） 心电图、胸片。

2. 根据患者病情可选择检查项目

（1） 视力及视野检测、腹部超声检查。

（2） 抗结核药物敏感试验及菌种鉴定（痰分枝杆菌培养阳性者选做）。

（3） 支气管镜检查（怀疑存在支气管结核或肿瘤患者）。

（4） 胸部CT检查（需与其他疾病鉴别诊断或胸片显示不良者）。

（5） 胸部超声（怀疑胸腔积液、心包积液患者）。

（6） 尿妊娠试验（育龄期妇女）。

（7） 细胞免疫功能检查（怀疑免疫异常患者）。

（8） 痰查癌细胞、血液肿瘤标志物（癌胚抗原等）（怀疑合并肿瘤患者）。

（七） 出院标准

（1） 临床症状好转。

（2） 患者可耐受制定的抗结核治疗方案。

（八） 变异及原因分析

（1） 出现严重的抗结核药物不良反应。

（2） 治疗过程中出现严重并发症或合并症，如肺外结核、咯血、气胸、呼吸衰竭等，需要进一步诊疗，或需要转入其他路径。

（3） 进一步诊断为耐多药结核病，需要转入其他路径。

（4） 原有病情明显加重，导致住院时间延长。

二、 初治菌阳肺结核临床路径表单

适用对象：第一诊断为初治菌阳肺结核（ICD-10：A15.001）。

患者姓名：　　　　 性别：　　　 年龄：　　　 门诊号：　　　 住院号：　　　

住院日期：　　　年　　月　　日　出院日期：　　　年　　月　　日

标准住院日：42～56天

续表

一、 复治肺结核临床路径标准住院流程

（一） 适用对象

第一诊断为复治肺结核（ICD-10：A16.2）。

（二） 诊断依据

根据《中华人民共和国卫生行业标准肺结核诊断标准（WS288—2008）》、《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》、《临床诊疗指南·结核病分册》。

（1） 临床症状

可出现发热（多为低热）、盗汗、咳嗽、咳痰、咯血或血痰、胸痛等。部分患者可无临床症状。

（2） 体征

可出现呼吸频率增快、呼吸音减低或粗糙、肺部啰音等。轻者可无体征。

（3） 影像学检查

显示活动性肺结核病变特征。

（4） 痰液检查

痰抗酸杆菌涂片镜检或分枝杆菌培养阳性。

（5） 既往抗结核治疗时间大于1个月。

（三） 治疗方案的选择

根据《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》、《临床诊疗指南·结核病分册》、《耐药结核病化学治疗指南（2010年版）》。

1. 药物治疗方案

（1） 推荐治疗方案：2SHRZE/6HRE或2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3或3HRZE/6HRE（H：异烟肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇，S：链霉素）。强化期使用SHRZE方案治疗2月，继续期使用HRE方案治疗6个月；或强化期使用HRZE方案治疗3月，继续期使用HRE方案治疗6个月。

（2） 若患者既往多次抗结核治疗或治疗失败，根据用药史选择二线抗结核药物制订经验性治疗方案。

（3） 获得患者抗结核药物敏感试验结果后，耐多药结核病患者应转为耐多药结核病临床路径进行治疗；其他耐药类型患者根据耐药谱以及既往治疗史选择合理治疗方案。

（4） 疗程一般8个月。对于病情严重或存在影响预后的合并症的患者，可适当延长疗程。

（5） 特殊患者（如儿童、老年人、孕妇、使用免疫抑制以及发生药物不良反应等）可以在上述方案基础上调整药物剂量或药物。

2. 对症治疗

根据患者存在的并发症或合并症进行对症治疗。

（四） 标准住院日

为28～35天。

（五） 进入路径标准

（1） 第一诊断必须符合ICD-10：A16.2复治肺结核疾病编码。

（2） 当患者合并其他疾病，但住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。

（六） 住院期间检查项目

1. 必需的检查项目

（1） 血常规、尿液常规、粪便常规。

（2） 感染性疾病筛查（乙肝、丙肝、艾滋病等）。

（3） 肝肾功能、电解质、血糖、血沉（或C反应蛋白）、血尿酸。

（4） 痰抗酸杆菌涂片及镜检，痰分枝杆菌培养和菌种鉴定（培养阳性者进行药物敏感试验）。

（5） 心电图、胸片。

2. 根据患者病情可选择检查项目

（1） 听力、视力、视野检测，腹部超声检查。

（2） 耐药结核病检查。

（3） 支气管镜检查（怀疑存在支气管结核或肿瘤患者）。

（4） 胸部CT检查（需与其他疾病鉴别诊断或胸片显示不良者）。

（5） 胸部超声（怀疑胸腔积液、心包积液患者）。

（6） 尿妊娠试验（育龄期妇女）。

（7） 细胞免疫功能检查（怀疑免疫异常患者）。

（8） 痰查癌细胞、血液肿瘤标志物（如癌胚抗原等）（对怀疑合并肿瘤患者）。

（七） 出院标准

（1） 临床症状好转。

（2） 患者可耐受制定的抗结核治疗方案。

（八） 变异及原因分析

（1） 出现严重的药物不良反应。

（2） 治疗过程中出现严重合并症或并发症，如肺外结核、咯血、气胸、呼吸衰竭等，需要进一步诊疗，或需转入其他路径。

（3） 进一步诊断为耐多药结核病，需要转入其他路径。

（4） 原有病情明显加重，导致住院时间延长。

二、 复治肺结核路径表单

适用对象：第一诊断为复治肺结核（ICD-10：A16.2）

患者姓名：　　　　 性别：　　　 年龄：　　　 门诊号：　　　 住院号：　　　

住院日期：　　　年　　月　　日　出院日期：　　　年　　月　　日

标准住院日：42～56天

续表

2009年，美国感染病学会（IDSA）专家组对2004年出版的侵袭性念珠菌病和黏膜念珠菌病的诊疗指南进行了重新修订。新指南包含了新近上市的抗真菌药，以及最近对念珠菌血症、其他侵袭性念珠菌病和黏膜念珠菌病的一些研究结果；另外还讨论了高危新生儿和成人侵袭性念珠菌病的预防，及怀疑为成人侵袭性念珠菌病的经验性治疗。

新指南最大的改动在于如何合理使用棘白菌素类和广谱吡咯类抗真菌药治疗念珠菌血症、其他侵袭性念珠菌病和黏膜念珠菌病。

一、 念珠菌感染最常见的危险因素

最常见的危险因素包括：使用广谱抗菌药物、使用中心静脉导管、外周静脉高营养、ICU患者接受肾脏替代治疗、粒细胞缺乏、植入人造装置和接受免疫抑制剂治疗(包括糖皮质激素、化疗药物和免疫调节剂)。

二、 念珠菌感染的治疗

（一） 治疗念珠菌感染的药物

治疗系统性念珠菌病的抗真菌药物有多烯类（两性霉素）、吡咯类（氟康唑，伊曲康唑）、棘白菌素类（卡泊芬净）。

（二） 念珠菌属对常用抗真菌药的敏感性

念珠菌属对常用抗真菌药的敏感性见表43-1。

表43-1　念珠菌属对常用抗真菌药物的敏感性

注：近平滑念珠菌对棘白菌素类耐药很少见。I：中介；R：耐药；S：敏感；S-DD剂量依赖性敏感。

（三） 不同临床情况下的药物选择

表43-2　不同临床情况下念珠菌感染的首选和次选用药

续表43-2

续表43-2

注：成人棘白菌素剂量：阿尼芬净首日200mg，以后每日100mg；卡泊芬净首日70mg，以后每日50mg；米卡芬净每日100mg。

该表格中的用药，有些如两性霉素B，可为去氧胆酸盐或脂质体，有些首选药物为序贯治疗方案，详情仍需参考表43-3。

表43-3　临床情况下念珠菌感染的药物选择（黑色三角代表首选用药，白色代表次选用药）

2008年曲霉菌临床实践指南代替了2000年公布的曲霉菌病实践指南，概述了侵袭性曲霉菌病、慢性（和腐生型）曲霉菌病和变应性曲霉菌病，重点讲述各类侵袭性曲霉菌病（侵袭性肺曲霉菌病、窦曲霉菌病、播散性曲霉菌病和多种累及单个器官的侵袭性曲霉菌病）的诊断、治疗和预防。本指南来自于美国感染病学会（IDSA）。

一、 曲菌感染的分类

图44-1　曲菌感染的分类

二、 侵袭性曲菌病的诊断

（一） 确诊

即组织病理学诊断+无菌部位培养阳性。BAL、经皮肺穿刺活检或VATS均是确诊侵袭性曲霉菌病的标准操作。培养的意义在于鉴别曲霉菌病与其他丝状真菌感染（镰刀菌病和足放线菌病）。曲霉菌的确诊有个例外，即尽管培养阴性，但组织病理中频频可见菌丝。

（二） 拟诊

宿主因素+临床表现+微生物学证据。曲霉菌的拟诊有个例外，即：具有曲霉菌感染临床表现的免疫力功能低下者，其替代性非培养法检测阳性（G试验、GM试验阳性，并与CT表现相符），可认为是满足拟诊的标准。

三、 侵袭性曲霉菌病的预防性治疗

选择适用于该策略的患者仍是一种挑战。所选择的高危患者包括持久性中性粒细胞减少症和严重GVHD患者、肺移植受者、接受长期大剂量糖皮质激素的患者、部分肝移植受者以及存在某种遗传免疫缺陷疾病的患者。应明确一级预防和二级预防。

一级预防指无感染证据，但其流行病学危险谱提示具有发生侵袭性曲霉菌病高倾向性的情况下，给予抗真菌治疗。

　图44-2　侵袭性曲霉菌病的预防

二级预防指对于具有侵袭性曲霉菌病病史、正处于免疫抑制期的患者，给予抗真菌治疗。

对于出现GVHD的HSCT受者以及急性髓性白血病或MDS患者（均为侵袭性曲霉菌病的高危患者），推荐予泊沙康唑进行预防性抗真菌治疗。泊沙康唑预防侵袭性曲霉菌病的效果优于氟康唑或伊曲康唑，泊沙康唑组的存活率更高。伊曲康唑可能有效，但其耐受性限制了其使用。伊曲康唑口服液或静脉制剂对于有血液功能异常的中性粒细胞减少症患者部分有效，可降低侵袭性曲霉菌病的发生率。

对于唑类和药物预防或抑制治疗过程中出现的侵袭性曲霉菌病突破的治疗尚无明确的临床试验资料，但提示应换用另一类药物。

四、 侵袭性曲菌病的治疗

（一） 治疗侵袭性曲菌病的抗真菌药物

表44-1　治疗侵袭性曲霉菌病的首选、补救及预防药物

（二） 曲菌感染的外科治疗

咯血：外科治疗可能是唯一的根治方法。

外科治疗对于病变与大血管或心包相邻、单个空洞病变引发咯血或胸壁受侵的患者有效。另一个相对适应证为：在强化化疗或HSCT前切除单个肺部病变。外科治疗需实行个体化原则，包括病变切除程度、延误化疗的潜在影响、并发症、机体情况、抗肿瘤治疗的目标（治愈还是姑息）、单侧还是双侧病变等。

表44-2　侵袭性曲霉菌病的外科手术适应证

（三） 曲霉菌感染内科治疗的原则

（1） 曲霉菌属的影响：绝大多数曲霉菌菌株在体外对AMB、伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑和卡泊芬净敏感。不过，大部分土曲霉菌株在体内或体外均对AMB耐药。因此，三唑类抗真菌药物应替代AMB作为土曲霉菌感染的首选治疗。已有关于伊曲康唑耐药性烟曲霉菌株的报道。其他曲霉菌属也可能对AMB耐药。

（2） 成功治疗侵袭性曲霉菌病的关键在于免疫抑制状态的逆转，如激素用量减少或粒细胞减少症的恢复，那些未接受CSF的中性粒细胞减少患者也能从中获益。个案报道提示，在免疫功能低下的非中性粒细胞减少的侵袭性曲霉菌病患者中，IFN-γ可作为辅助性抗真菌药物治疗。粒细胞输注是治疗侵袭性肺曲霉菌病的另一种方法，但对采用这种方法尚有争议。全身性皮质激素的停用或减量常为成功治疗侵袭性肺曲霉菌病的关键。

（3） 由于采用伏立康唑初始治疗可获得较高的存活率和较好的治疗应答，因此不推荐将D-AMB作为首选治疗。对于病情严重的患者，推荐使用静脉制剂。可将L-AMB作为部分患者的替代性首选治疗。

（4） 改为另一类药物或联合用药，可能对耐药性感染有效。

（5） 在首选或补救治疗中，联合用药的作用尚不确定，有待前瞻性研究证实。

（6） 对于伏立康唑耐药或不耐受者，AMB制剂可作为一种合适的替代治疗。D-AMB既往被用于侵袭性曲霉菌病的治疗。但LFAB的毒性低于D-AMB，而与D-AMB等效，因此至少可将LFAB作为替代的首选治疗。

（7） 若对常规药物耐药或不耐受，卡泊芬净也显示了良好的有效率（40%）。其对侵袭性肺曲霉菌病的疗效为50%，高于播散性曲霉菌病的23%。

（8） 伊曲康唑口服剂型也用于对D-AMB耐药或不耐受的侵袭性曲霉菌病的治疗。口服者39%达到完全或部分有效。静脉伊曲康唑的总体有效率为52%。

（9） 对伏立康唑首选治疗耐药的侵袭性肺曲霉菌病，不推荐采用伊曲康唑作为补救治疗，因为伊曲康唑具有相同的作用原理或可能相同的耐药机制及不稳定的生物利用度和毒性。

（10） 在欧洲，泊沙康唑已被批准用于对AMB或伊曲康唑耐药的侵袭性曲霉菌病患者的补救治疗。泊沙康唑组的总体治疗成功率为42%，对照组为26%。

（11） 在大部分前瞻性研究中，对于不耐受药物或感染仍呈继续进展的患者均以二线治疗替换首选药物。目前缺乏抗真菌药物联合优于单药治疗的令人信服的依据。

（12） 耐药曲霉菌的治疗除了更改药物种类和联合治疗以外，还包括改为静脉剂型、监测血清药物浓度等。

表44-3　曲菌病治疗指南总结

续表44-3

注：ABLC，两性霉素B脂质复合体；AMB，两性霉素B；AML，急性髓细胞性白血病；GVHD，移植物抗宿主病；L-AMB，两性霉素B脂质体；MDS，骨髓增生异常综合征。

① 大部分类型曲霉菌感染的最佳疗程未确定。在治疗时，一般用药至所有的临床和影像学表现消失或稳定。其他需考虑因素包括感染部位（如骨髓炎）、免疫抑制程度和疾病严重程度。若可行，免疫缺陷状态的逆转对于侵袭性曲菌病的良好预后至关重要。

② 备选（补救）治疗用于首选治疗无效或不能耐受的患者。

③ 已评价了米卡芬净作为侵袭性曲菌病补救治疗的疗效，但该适应证尚需进一步研究，且剂量尚未确定。

④ 欧盟已批准了泊沙康唑用于侵袭性曲菌病的补救治疗，但对其是否可作为曲菌病的首选治疗尚未进行评价。

⑤ 伊曲康唑治疗侵袭性肺曲菌病的剂量取决于其剂型。胶囊剂量为600mg/d×3d，随后400mg/d。

⑥ 在个案报道中大部分以两性霉素B去氧胆酸盐作为初始治疗。虽然在随机试验中以伏立康唑治疗的大部分病例为侵袭性肺曲菌病，但伏立康唑在肺外或播散性曲菌感染中的成功经验使我们推断它在这些感染中同样有效，因此对这些感染的大部分患者推荐伏立康唑作为首选用药。

⑦ 新近的分类将曲菌球分为两类：慢性空洞型和单一曲菌球。后者不需要抗曲菌治疗，但在某些情况下需要外科治疗；前者需要长期抗真菌治疗。

（四） 曲霉菌感染处置流程

图44-3　曲霉菌感染处置流程示意图

（五） 不同的侵袭性曲霉菌感染形式的治疗

1. 支气管曲霉菌病

（1） 早期治疗的作用

预防吻合口漏和肺移植失败，并能缓解肺移植患者的溃疡性支气管病变。未接受移植的免疫功能低下的患者处理相同。

（2） 诊断

支气管镜检查是初步诊断的一项最重要因素。CT可以用于对支气管镜不能到达的部位进行检查。

（3） 治疗（关键性建议）

伏立康唑推荐作为初始治疗。如果考虑予多烯类治疗，推荐LFAB。D-AMB或LFAB的雾化治疗可能有助于高浓度多烯类到达感染部位（通常为吻合口），不过此方法尚未标准化。也可采用AMB静滴。AMB直接气道内滴注联合全身治疗可作为支气管曲霉菌病的一种治疗选择。伊曲康唑可成功治疗支气管曲霉菌病。免疫抑制程度的减轻是改善治疗结局的重要因素。

2. 慢性坏死性肺曲霉菌病（CNPA，亚急性侵袭性肺曲霉菌病）

（1） 治疗的作用

对于肺功能受损和肺储备能力低下的患者，此感染的治疗可预防肺组织的进行性破坏。

（2） 诊断

在伴有肺基础疾病和免疫抑制的患者，该病最常引起肺组织炎症的缓慢进展。

（3） 治疗

CNPA的治疗原则与侵袭性肺曲霉菌病相似，且更强调口服治疗。大量证据支持采用伊曲康唑口服治疗。尽管伏立康唑也可能有效，但治疗CNPA的已公布信息较少。由于需要长期治疗，口服抗真菌药物优于静脉用药。

3. 侵袭性曲霉菌病的肺外、单个器官感染类型

有关治疗的数据资料非常有限，其中的大部分研究以D-AMB作为首选治疗。目前，专家推荐将伏立康唑作为这些侵袭性曲霉菌病少见表现的首选治疗。

4. CNS曲霉菌病

（1） 诊断

有创伤性的诊断措施对于具有神经功能缺损体征或难以解释的CT、MRI异常表现的侵袭性肺曲霉菌病患者很重要。与CNS念珠菌病或隐球菌病相比，局部神经功能缺损或局灶性癫痫是CNS曲霉菌病最常见的表现形式。CNS曲霉菌病的确诊通常是根据其他部位已经证实的侵袭性曲霉菌病以及相应的临床表现和影像结果。

（2） 治疗

证据支持将伏立康唑作为CNS曲霉菌病全身抗真菌治疗的首选药物。伊曲康唑、泊沙康唑或LFAB被推荐用于对伏立康唑不耐受或耐药的患者。支持棘白菌素类作为CNS曲霉菌病补救治疗的资料很少。有关伏立康唑和卡泊芬净联合治疗CNS的数据最少。不建议对CNS曲霉菌病进行鞘内抗真菌化疗。推荐使用高剂量全身抗真菌治疗，达到较高的组织浓度。任何潜在的免疫缺陷的逆转对于成功治疗CNS曲霉菌病最为重要。尽可能避免在神经功能缺损时使用糖皮质激素。由于持续过高的死亡率，手术切除病灶可能是重要的辅助措施。外科切除病变是一项明确的治疗方法，可预防严重的神经系统后遗症。未导致神经功能缺损恶化的病变切除术也能改善预后。接受伏立康唑与外科手术联合治疗的CNS曲霉菌病患者中，治疗有效率为35%，长期存活率为31%。治疗临近的副鼻窦或椎体感染对于控制CNS曲霉菌病是不可或缺的。

5. 侵袭性鼻窦曲霉菌病

鼻窦曲霉菌病可分为侵袭性和非侵袭性。非侵袭性进一步分为腐生型和变应型。这里讨论的是侵袭性鼻窦曲霉菌病。它可能继发于侵袭性肺曲霉菌病，或CNS曲霉菌病。早期诊断及全身性抗真菌治疗很重要。因为感染可能直接蔓延至海绵窦，导致脑神经功能缺损和颈内动脉血栓形成，或眼眶周围感染和失明。

（1） 诊断

如发现免疫功能低下的患者存在窦液气平或窦浑浊，应立即请耳鼻喉科会诊，并进行窦内镜检查。鼻甲或副鼻窦处坏死性或溃疡病变的刷取物和培养可证实曲霉菌感染。CT进行诊断性检查将明确软组织和骨的病变范围。

（2） 治疗

免疫抑制状态的逆转对于成功治疗感染、预防感染蔓延以及CNS播散至关重要。对大部分侵袭性鼻窦曲霉菌病患者而言，全身抗真菌治疗是必需的。尽管尚无该病的随机试验，但AMB、伊曲康唑和伏立康唑（泊沙康唑也有可能）是初始治疗的合理选择。若已知为曲霉菌感染，应以伏立康唑开始治疗。选择伏立康唑或伊曲康唑作为首选治疗时，鉴别鼻窦接合菌病是关键，因为唑类药物无效。对于预计可能是鼻窦接合菌病的患者，应以AMB开始治疗。泊沙康唑已证实对肺外曲霉菌病的补救治疗有效，并且还具有抗接合菌的理论活性优势。外科治疗的作用取决于所需切除的范围、患者潜在的出血素质、患者的手术条件及感染范围。尽管外科清创术在侵袭性曲菌性鼻窦炎中很重要，并在某些情况下可以治愈该病，但广泛切除或反复清创，可能增加中性粒细胞减少症患者的致残率和死亡率。AMB局部灌洗通常由外科医生操作，作为清创术后全身性抗真菌治疗的一种辅助疗法。

6. 曲霉菌性心内膜炎、心包炎和心肌炎

文献一致强调了心脏曲霉菌病的不良预后。早期诊断以及迅速、积极的药物治疗和外科手术，是预防栓塞并发症和心瓣膜功能失代偿的关键。

（1） 诊断

曲霉菌心脏侵犯可表现为心包炎、心内膜炎或心肌炎。心内膜炎为瓣膜或心腔壁内膜的感染。瓣膜赘生物最常见于人工瓣膜，也可见于正常瓣膜。瓣膜赘生物与偶见的心腔赘生物可能较大且带蒂，具有并发栓塞的高风险。大动脉栓塞是曲霉菌性心内膜炎的常见标志，系由感染播散或二尖瓣环受累所致。曲霉菌性心肌炎可表现为心梗、心律失常或心外膜炎。曲霉菌性心包炎是由临近的侵袭性病灶直接蔓延或手术污染所致。

（2） 治疗

D-AMB以往被推荐为初始治疗的首选用药。对大部分曲霉菌性心内膜炎的患者采用AMB治疗；D-AMB也被用于治疗大多数致命性曲霉菌性心包炎。尽管有伏立康唑成功治疗的报道，但三唑类或棘白菌素类药物的治疗数据仍然不足。曲霉菌性心内膜炎治疗的关键是抗真菌治疗和手术切除感染的瓣膜或心腔病变。单用药物治疗很少获得成功。真菌性心内膜炎的一般治疗原则是：在出现瓣膜损害、可能致命的栓塞事件或腱索断裂前早期手术切除治疗。对于治疗曲霉菌性心包炎来说，积极的外科心包切除或引流至关重要，它能阻止心包填塞的迅速出现。外科手术后D-AMB治疗至少应持续6周。鉴于感染的人工瓣膜被置换后仍存在感染复发的可能，强烈建议患者用三唑类药物（口服伏立康唑或泊沙康唑）进行终生的抗真菌治疗。

7. 曲霉菌性骨髓炎和脓毒性关节炎

曲霉菌性骨髓炎可由血行播散（尤其是中心粒细胞减少患者、吸毒者和遗传性免疫缺陷症患者）、创伤感染、内脏病灶蔓延或手术时污染所致。椎体和椎间盘是曲霉菌性骨髓炎最常见的受累部位。如可行，建议联合药物和手术。

（1） 诊断

CT和/或MRI是疾病分期必需的。

（2） 治疗

有关伏立康唑治疗曲霉菌性骨髓炎的经验有限，但伏立康唑对该病是有效的。以往将AMB用于治疗曲霉菌性骨髓炎亦认为有效。绝大多数成功病例使用了AMB。虽有报道认为伊曲康唑作为首选用药可成功治疗曲霉菌性骨髓炎，但更多的情况是在AMB后使用该药（初始L-AMB、继以口服伊曲康唑）。有关泊沙康唑和棘白菌素类药物的报道很少。非免疫功能低下者至少需治疗6～8周。免疫功能低下者需长期的免疫抑制治疗或整个免疫抑制期间进行治疗（有关手术的内容很少，因为认为单一药物的方法不能治愈该病）。

8. 曲霉菌性眼内炎和曲霉菌性角膜炎

这是两种危及视力的感染。如未能迅速发现并治疗，曲霉菌性角膜炎可能需要进行角膜移植或并发眼内炎。

（1） 诊断

曲霉菌性眼内炎的确诊需要进行直接的眼底镜检查以及玻璃体或房水标本的培养。曲霉菌性角膜炎是以眼痛为特征的角膜局部侵袭性真菌感染，需要对其仔细进行裂隙灯检查、评估感染的深度。

（2） 治疗

AMB已被广泛用于曲霉菌性眼内炎的全身性治疗。对于曲霉菌性眼内炎，在诊断后静脉予以AMB、玻璃体内AMB给药以及行睫状体平坦部位玻璃体切除术可挽救视力。伏立康唑的玻璃体内给药或全身用药是一种选择性方案。曲霉菌性角膜炎的治疗需要在眼科检查后行急诊眼科手术以及使用AMB、伏立康唑或伊曲康唑进行局部和全身的抗真菌治疗。局部治疗也许不成功，手术切除感染角膜可能是唯一的方法。若曲霉菌性角膜炎进展，或存在穿孔的危险，就需要进行角膜移植。

9. 皮肤曲霉菌病

皮肤曲霉菌病可以是一种原发病，也可见于感染的血源性播散和创伤性感染。皮肤曲霉菌病在免疫功能正常的人中罕见。

（1） 诊断

通过皮肤活检确诊病原，对于与其他可能的病原体（如镰刀菌和接合菌）鉴别十分重要。

（2） 治疗

对于感染播散所致的继发性皮肤病变，推荐以伏立康唑的全身用药作为首选治疗。替代性药物包括L-AMB、泊沙康唑、伊曲康唑或棘白菌素类药物。外科手术对于原发性皮肤感染可能有效。

10. 曲霉菌性腹膜炎

长期卧床腹膜透析可并发曲霉菌性腹膜炎。治疗除静脉给予AMB外，建议拔除腹膜透析导管，采用AMB进行腹膜内透析。伊曲康唑或广谱唑类药物（伏立康唑或泊沙康唑）可用于补救治疗。

11. 食管和胃肠道曲霉菌病

在尸检证实的侵袭性曲霉菌病中，食管和胃肠道是第三常见的部位，发病率和死亡率都高。由于确诊病例少，尚无明确的最佳治疗。目前的合理措施是药物和外科手术联合治疗。

12. 肝曲霉菌病

应将药物治疗作为肝曲霉菌病的初始治疗。对于肝外或肝周的胆道阻塞，需行外科手术。对于治疗药物耐药的局部病变，建议外科会诊。

13. 肾曲霉菌病

肾曲霉菌病通常由血源性播散所致，可引起血尿、输尿管梗阻、肾周脓肿。

治疗：药物与泌尿外科手术联合治疗。肾造瘘术可减少输尿管梗阻，并可进行肾盂肾盏系统的AMB灌洗。目前所有的抗曲霉菌药物均可渗入肾实质。但由于这些药物无一主要排泄入肾盂或尿液，因此肾盂肾盏和输尿管的感染的治疗可能需要行深造瘘术后AMB滴注。如果脓肿较小，单用药物治疗可以成功。对较大的脓肿需要外科引流。肾切除术仅作为最后的选择。

持续发热的（抗菌药物治疗无效）中性粒细胞减少症患者的经验性抗真菌治疗以及侵袭性曲霉菌病的经验性治疗的同时，应进行有创检查以明确微生物学诊断。

（六） 治疗疗程

一般建议侵袭性肺曲霉菌病的治疗至少持续6～12周，对于免疫抑制患者，整个免疫抑制期间均应持续治疗，直至病变缓解。

（七） 治疗过程中的监测项目

侵袭性肺曲霉菌病的治疗监测包括症状、体征的系列评估及影像学的检查，通常为定期的CT检查。血清半乳甘露聚糖的系列测定用于治疗监测，仍处于研究阶段。

五、 曲霉菌感染复发的预防

对于慢性免疫抑制状态的患者，在免疫抑制期间持续予以抗真菌治疗将带来更有利的临床结局。在此后仍需要免疫抑制治疗的侵袭性曲霉菌病治疗成功的患者中，再次予以抗真菌药物可预防来自残留感染灶（当前的影像学检查能或不能显示）的感染复发。

六、 除侵袭性曲菌病外的其他曲菌感染形式的治疗

（一） 曲菌球和慢性肺曲霉菌病

慢性肺曲霉菌病的严重并发症包括致命性咯血、肺纤维化以及侵袭性曲霉菌病。肺曲菌球是指曲霉菌菌丝、纤维素、黏液和细胞残骸在肺空腔或扩张的支气管内缠绕形成的团块。

（1） 诊断

患者通常存在基础性肺病。曲菌球的诊断通常依据临床和影像学表现，不进行肺活检。其影像学表现是一个位于空洞内的圆形团块，有时可移动。局部的胸膜增厚具有高度特异性。CCPA存在多个（有或无曲菌球的）空洞，多年后这些空洞扩大、融合，曲菌球出现或消失。一个或多个肺空洞以及血清可检出曲霉菌抗体是肺曲菌球或慢性肺曲霉菌病的特点。CNPA（过去认为是亚急性侵袭性肺曲霉菌病）与CCPA之间的区别是后者的时间延长和遗传倾向性，先天性免疫缺陷见于CCPA。

（2） 治疗

采用伊曲康唑、伏立康唑或泊沙康唑进行抗真菌治疗可取得一定效果，且风险相对最低。慢性空洞性肺曲霉菌病（CCPA）需要长期的抗真菌治疗。伊曲康唑或伏立康唑全身给药对于CCPA有较好的疗效。口服给予全身性抗真菌药物对于单个曲菌球是不必要的，但对于CCPA很重要。试图切除CCPA具有较高的致残率和死亡率。术后并发症包括出血、支气管胸膜瘘和胸腔曲霉菌感染。对于慢性肺曲霉菌病引起的咯血，可用支气管动脉栓塞术堵塞出血血管。但由于侧支循环的形成，该术式常难以成功或短期有效。这些患者在病情稳定后适于进行药物治疗或外科切除（单个曲菌球）。药物治疗曲菌球的效果有限，不过对于部分患者也许有效。静脉给予D-AMB治疗曲菌球的疗效最低。一项报道显示，特比奈芬治疗曲菌球有效。支气管动脉栓塞术具有一定风险，且仅暂时有效。外科切除是治疗曲菌球的确切疗法。尝试支气管内或经胸腔内切除滴注抗真菌药物，尤其是AMB的治疗已取得了一些成功，但该方法在肺功能低下者难以施行。

（二） 耳曲霉菌病

是一种常常累及外耳道的腐生性疾病。如果骨膜穿孔，可能累及中耳。采用硼酸、醋酸溶液灌洗或唑类乳剂的局部治疗，对根治曲霉菌性耳真菌病有效。对于难治性病例和骨膜穿孔者，可给予伏立康唑、泊沙康唑或伊曲康唑治疗。

（三） 变应性支气管肺曲霉菌病

1. ABPA的主要诊断标准

主要诊断标准有：①发作性哮喘样症状；②外周EOS增多；③曲霉菌抗原划痕试验阳性；④抗曲霉菌抗原的沉淀抗体阳性；⑤血清IgE浓度升高；⑥肺浸润（一过性或固定病变）病史；⑦中心性支气管扩张。次要诊断标准包括痰中找到曲菌、咳棕色痰栓的病史、特异性IgE升高及抗曲霉菌抗原的Arthus反应（晚期皮肤反应）。

2. ABPA的临床分期

临床分期为：急性糖皮质激素反应性哮喘、糖皮质激素依赖性哮喘、伴蜂窝肺的终末期纤维化。目前的研究结果支持将糖皮质激素用于治疗急性ABPA，它可以改善肺功能，并减少病变的复发。不过由于激素的副作用，已有了用于治疗ABPA的替代性药物。伊曲康唑可通过减少抗原刺激，减少糖皮质激素的使用。两项研究证实，伊曲康唑200mg，po，bid，持续16周，可显著缓解病情。对其他唑类尚未有相关研究。

（四） 变应性曲霉菌性鼻窦炎（AAS）

内镜下引流术对于伴阻塞症状的患者有效。伊曲康唑被推荐用于变应性曲霉菌性鼻窦炎。鼻部或全身糖皮质激素对部分患者有效。

七、 总结

侵袭性曲霉菌病的未来方向和知识缺口：关键的知识缺口仍是关于感染的治疗，包括联合治疗的应用、感染的早期监测手段、治疗应答的评估、突破性或耐药性感染患者的治疗以及从预防性治疗中获益最多的患者群。

2000年以来,人们对隐球菌感染有了新的认识,感染出现新的高危宿主,如HIV感染者,隐球菌感染病死率甚高,如不治疗可达100%。在高效抗逆转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy，HAART）时代，需要对隐球菌病进行综合治疗，包括有效的抗真菌治疗和对基础疾病的积极治疗，因此,对于原指南的修改迫在眉睫。本次更新基于2000年美国感染病学会（IDSA)发布的隐球菌病诊治指南。

新指南将罹患隐球菌脑膜脑炎者根据不同的危险因素分为3组：①HIV感染患者；②器官移植受者;③非HIV感染患者、非器官移植受者。指南同时还对其他部位隐球菌感染给出治疗推荐,如肺隐球菌病。

指南指出了治疗的3个关键原则：①脑膜脑炎采用杀菌剂诱导治疗,如多烯类联合氟胞嘧啶,随后氟康唑维持治疗；②颅内压升高和(或)免疫重建炎症综合征（immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS)的早期诊治至关重要；③肾功能受损的患者可以使用两性霉素B(Amphotericin B, AmB)含脂制剂。

指南着重阐述了治疗隐球菌感染可能出现的并发症,包括颅内压升高、免疫重建炎症综合征（immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS)、耐药现象和隐球菌球。

一、 隐球菌脑膜炎的治疗推荐

（一） HIV感染患者

1. 初始治疗

诱导和巩固治疗。AmB去氧胆酸盐0.7～1.0mg/（kg·d）联合氟胞嘧啶100mg/（kg·d）（分4次口服，静脉制剂和用于严重病例），疗程至少2周。序贯氟康唑400mg（6mg/kg），po，qd，至少8周。肾功能损害者可用AmB含脂制剂（LFAmB）替代AmBd，包括AmB脂质体和AmB脂质复合体，疗程至少2周。

2. 初始治疗

备选的诱导和巩固方案。推荐强度由强到弱。

（1） AmBd［0.7～1.0mg/(kg·d)静滴］，AmB脂质体［3～4mg/(kg·d)静滴］或ABLC［5mg/(kg·d)静滴］治疗4～6周。AmB脂质体每天6mg/kg可安全应用于患者。

（2） AmBd［0.7～1.0mg/(kg·d)静滴］联合氟胞嘧啶（800mg，po，qd）治疗2周，序贯氟康唑（800mg，po，qd），至少8周。

图45-1　HIV感染者隐球菌性脑膜炎治疗流程

　　（3） 氟康唑（≥800mg，po，qd，1200mg，po，qd更佳），联合氟胞嘧啶［100mg/(kg·d)，po］治疗6周。

（4） 氟康唑（800～1200mg，po，qd）治疗10～12周，如果单用氟康唑，建议每天的剂量≥1200mg。

（5） 伊曲康唑（200mg，每天2次口服）治疗10～12周，但并不推荐。

图45-2为隐球菌性脑膜炎患者的治疗策略，HIV感染者，初始治疗的诱导和巩固可选择的其他方案（从左至右按照推荐强度，由大到小排列）。

图45-2　隐球菌性脑膜炎患者的治疗策略

3. 维持（抑制）治疗和预防治疗

（1） 氟康唑（200mg，po，qd）。

（2） 伊曲康唑（200mg，每天2次，po），强烈建议监测血药浓度。

（3） AmBd（1mg/kg，iv，qw）不如吡咯类有效，且可能发生导管相关感染，仅用于无法耐受吡咯类的患者。

抗真菌治疗后2～10周可进行抗HIV高效抗逆转录病毒治疗（HAART）。如果进行HAART的患者CD4细胞计数>100/μl，且连续3个月HIV RNA低于检测下限或非常低，可以停止维持治疗（抗真菌疗程至少12个月）；如果CD4细胞计数<100/μl，需重新开始维持治疗。对于无症状的隐球菌抗原检测阳性患者，进行腰穿检查脑脊液和血培养。如果阳性，按症状性脑膜脑炎和播散性隐球菌病治疗。如果阴性，采取维持治疗，如氟康唑400mg，po，qd，直至免疫功能恢复。

在美国及欧洲，对于HIV感染患者，不推荐常规进行隐球菌病的初级预防，但是在HAART治疗受限、抗逆转录病毒药物高度耐药和患病率较高的地区，可以考虑预防治疗或在隐球菌抗原检测发现无症状性抗原血症时进行抢先治疗。

图45-3　隐球菌性脑膜炎患者的维持（抑制）及预防治疗

图45-4　维持（抑制）及预防治疗期间无症状的抗原血症患者的处置流程

（二） 器官移植受者隐球菌感染的治疗

图45-5为器官移植受者CNS隐球菌感染的治疗流程。

图45-5　器官移植受者CNS隐球菌感染的治疗流程

对于CNS感染，AmB脂质体3～4mg/（kg·d）或ABLC 5mg/（kg·d），联合氟胞嘧啶100mg/（kg·d），分4次口服，诱导治疗至少2周，序贯氟康唑400～800mg（6～12mg/kg），po，qd，治疗8周，然后氟康唑200～400mg，po，qd治疗6～12个月。如果诱导治疗未包含氟胞嘧啶，LFAmB诱导治疗至少4～6周。高真菌负荷量和复发的患者，可给予AmB脂质体6mg/（kg·d）。

轻至中度非CNS感染，或播散性感染（>1个非相邻部位感染）未累及CNS，与CNS感染的治疗相同。

如没有肺外或播散性隐球菌感染的依据，重症肺部感染治疗与CNS感染相同。对于轻中度没有弥漫性肺部渗出的病例，可使用氟康唑400mg（6mg/kg），qd，治疗6～12个月。

氟康唑维持治疗至少应持续6～12个月。

应逐步减少免疫抑制剂的剂量，首先是糖皮质激素的剂量，以改善免疫抑制状态。由于AmBd具有肾毒性，不推荐为一线用药。如果使用，推荐0.7mg/（kg·d），且密切监测肾功能。

（三） 非HIV感染，非器官移植受者

图45-6为非HIV感染、非器官移植受者的隐球菌感染的治疗。

图45-6　非HIV感染、非器官移植受者的隐球菌感染的治疗
注：LFAmb：两性霉素B脂质体

AmBd 0.7～1.0mg/（kg·d）联合氟胞嘧啶100mg/（kg·d），分4次口服，至少诱导治疗4周。脑膜脑炎患者如果无神经系统并发症，且治疗2周后脑脊液真菌培养阴性，诱导治疗4周。AmBd的不良反应大，后2周的治疗可以由LFAmB替代。对于有神经系统并发症的患者，延长诱导治疗至6周，其中包括LF-AmB治疗至少4周，然后开始氟康唑400mg，qd，巩固治疗8周。

如果患者无法耐受AmBd，用AmB脂质体3～4mg/（kg·d）或ABLC 5mg/（kg·d）。

如果诱导治疗未使用氟胞嘧啶，或曾中断治疗，AmBd或LFAmB诱导治疗延长至少2周。

如果患者治疗失败的可能性很小（如诊断早期，无其他疾病或免疫抑制状态，初始联合抗真菌治疗2周效果很好），AmBd联合氟胞嘧啶的诱导治疗可以减少到2周，序贯氟康唑800mg（12mg/kg），po，qd，治疗8周。

诱导和巩固治疗后，可用氟康唑200mg（3mg/kg），po，qd，维持治疗6～12个月。

二、 治疗隐球菌病的并发症

（一） 持续感染

必须改善免疫抑制状态（如减少免疫抑制剂并开始HAART），并治疗持续升高的颅内压。重新开始诱导治疗，延长至4～10周。如果原诱导治疗AmBd的剂量≤0.7mg/（kg·d），或LFAmB ≤3mg/（kg·d），需要增加剂量至AmBd 1mg/（kg·d）或两性霉素B脂质体6mg/（kg·d）。通常需要联合治疗。如果患者无法耐受多烯类，可用氟康唑≥800mg，po，qd联合氟胞嘧啶100mg/（kg·d）分4次口服。不推荐鞘内注射。持续感染或复发的患者，建议测定最初分离菌株的MIC。如果较前升高3个稀释度，需考虑耐药。另外，如果氟康唑的MIC≥16mg/L或氟胞嘧啶≥32mg/L，则认为耐药，需更换药物。已经使用吡咯类的患者不推荐增加吡咯类的剂量。复发感染的患者，建议同时使用IFN-γ治疗。

（二） 复发

重新开始诱导治疗。测定复发菌株的敏感性。诱导治疗和体外药敏测定后，补救的巩固治疗可选氟康唑800～1200mg，po，qd，或伏立康唑200～400mg，po，bid，或泊沙康唑200mg，po，qid，或400mg，po，bid，治疗10～12周。

（三） 脑脊液压力升高

开始治疗时测定脑脊液压力的基础值。强烈建议在一开始时就行腰穿检查，但若有神经系统定位症状，需行CT或MRI排除禁忌。若脑脊液压力≥250mm H2O，并且诱导过程中出现颅内压上升症状，可采用引流的方法降低脑脊液压力。如果脑脊液压力持续≥250mm H2O且症状不缓解，每天进行腰穿，直至压力和症状稳定≥2天。经充分抗真菌治疗，且其他控制颅压的方法无效时，可行永久性脑室腹膜分流术。

（四） 其他降低颅内压的治疗

不推荐使用甘露醇。应避免使用乙酰唑胺和糖皮质激素。

（五） 症状和体征再发

重新开始引流。

（六） 长期脑脊液压力升高

如果频繁腰穿引流而脑脊液压力仍高，或症状持续存在，可考虑永久性脑室腹膜分流术。

（七） IRIS

没有必要改变抗真菌治疗。轻度的IRIS可以在数天内自愈，无需处理。治疗主要并发症，如中枢炎症反应至脑脊液压力升高时，可考虑皮质类固醇［相当于泼尼松0.5～1.0mg/(kg·d)］，对于CNS症状和体征严重者，可使用更高剂量的地塞米松。疗程（包括减量）一般为2～6周，但需要个体化。同时给予抗真菌治疗。

（八） 大脑隐球菌

AmBd 0.7～1.0mg/kg·d，AmB脂质体3～4mg/(kg·d)或ABLC 5mg/(kg·d)联合氟胞嘧啶100mg/(kg·d),分4次口服，治疗至少6周。氟康唑维持和巩固治疗400～800mg,po,qd，治疗6～18个月。辅助治疗包括：糖皮质激素治疗占位效应和水肿；外科治疗大的病灶。

三、 非CNS隐球菌病的治疗推荐

（一） 肺部感染（免疫抑制患者）

需做腰穿，以除外脑膜炎。如果存在CNS感染，诱导治疗的剂量和疗程是不同的，并需要进行颅内压监测。肺炎合并CNS感染或确诊的播散，和（或）重症肺炎的治疗同CNS感染。IRIS时发生ARDS，需要使用糖皮质激素。轻中度患者可采用氟康唑400mg（6mg/kg），po，qd，治疗6～12个月。HIV感染者，接受HAART，CD4细胞计数>100/μl，隐球菌抗原效价≤1∶512和（或）不再升高，治疗1年后，考虑停止氟康唑维持治疗。手术治疗适用于诊断明确、影像学持续异常且抗真菌治疗无效的患者。

（二） 肺部感染（非免疫抑制患者）轻中度患者

给予氟康唑400mg，po，qd治疗6～12个月。重症肺炎治疗同CNS感染。不能使用氟康唑可用伊曲康唑200mg，po，bid，伏立康唑200mg，po，bid或泊沙康唑400mg，po，bid。手术治疗适用于诊断明确、影像学持续异常且抗真菌治疗无效的患者。肺部隐球菌病且免疫正常的患者，需进行腰穿除外无症状的CNS感染。不过对于无症状仅肺部结节或渗出的患者，无CNS症状，血清隐球菌抗原效价阴性或很低，可不进行腰穿。IRIS时发生ARDS，需使用糖皮质激素治疗。

（三） 非CNS、非肺部隐球菌病

隐球菌血症或播散性隐球菌病（至少2个非连续部位感染，或隐球菌抗原效价≥1∶512），按CNS感染治疗。如果除外了CNS感染、没有真菌血症、感染部位局限、没有免疫抑制状态，可用氟康唑400mg（6mg/kg），po，qd,治疗6～12个月。

四、 特殊人群的治疗

（一） 妊娠妇女

对于播散性感染和CNS感染，采用AmBd或LFAmB，联合或不联合氟胞嘧啶。氟胞嘧啶是妊娠C类药物，使用前需要仔细权衡利弊。

（二） 儿童

CNS和播散性感染的诱导和巩固采用AmBd 1mg/（kg·d）联合氟胞嘧啶100mg/（kg·d）分4次口服，治疗2周，序贯氟康唑10～12mg/（kg·d），po，qd，治疗8周。无法耐受AmBd的患者可使用AmB脂质体5mg/（kg·d）或ABLC 5mg/（kg·d）。氟康唑维持治疗6mg/（kg·d）。隐球菌肺炎，氟康唑6～12mg/（kg·d），治疗6～12周。

（三） 医疗资源贫乏地区

没有氟胞嘧啶的地区，CNS感染和（或）播散性感染，诱导治疗AmBd 1mg/（kg·d）治疗2周，或AmBd 0.7mg/（kg·d）联合氟康唑800mg，po，qd，治疗2周，序贯氟康唑800mg，po，qd，巩固治疗8周。氟康唑200～400mg，po，qd，维持治疗直到免疫状态恢复。没有多烯类的地区，CNS感染和（或）播散性感染，诱导治疗氟康唑≥800mg，po，qd（更推荐1200mg，po，qd），治疗至少10周，直到脑脊液培养阴性，序贯氟康唑维持治疗200～400mg，po，qd。没有多烯类但有氟胞嘧啶的地区，诱导治疗氟康唑≥800mg，po，qd（更推荐1200mg，po，qd）联合氟胞嘧啶100mg/（kg·d）分4次口服，治疗2～10周，序贯氟康唑维持治疗200～400mg，po，qd。

五、 注意事项

（1） 如果可能，所有的隐球菌脑膜脑炎患者均应采用多烯类诱导治疗。

（2） 颅内压持续升高的患者，应积极诊断、治疗及监测。

（3） 治疗过程中或结束后出现症状和体征复发，应仔细鉴别是病情未得到控制还是IRIS。

（4） 播散性隐球菌病或脑膜脑炎患者，应除外HIV感染。

2011年美国胸科学会ATS组织真菌感染专家工作组，制定了本指南，背景是ATS对1988年版成人肺部真菌感染指南时隔23年后的首次修订。重点关注3个领域：①地方性真菌病；②免疫抑制和危重患者的感染；③罕见的真菌感染。同时介绍了常用的抗真菌药物。

一、 抗真菌药物简介

（一） 多烯类

对于重症真菌感染，脱氧胆酸两性霉素B仍是治疗首选，其脂质制剂（脂质体两性霉素B和两性霉素B脂质复合物）肾毒性较小，推荐用于肾功能不全或同时应用多种肾毒性药物患者。

（二） 三唑类

包括酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑和泊沙康唑，因易与其他药物发生相互作用，故对于接受该类药物治疗患者，应监测血药浓度，且对于肾功能不全患者，氟康唑剂量减半。

（三） 棘白菌素类

为全新的抗真菌药物，主要通过抑制1,3-β-葡聚糖合成酶活性进而破坏真菌细胞壁而起效。目前临床可用的包括卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净。

二、 各种肺部真菌感染的治疗

（一） 组织胞浆菌病

1. 免疫健全者

（1） 不推荐对肺内结节和多数支气管结石行抗真菌治疗，若合并咯血等可行支气管镜或手术干预；对于患纤维化性纵隔炎者，可予伊曲康唑（200mg， bid）治疗12周，若有改善，可延长治疗至12个月，不推荐予抗纤维化药物或全身性糖皮质激素，若有并发症建议放置血管内支架、行支气管成形术和（或）放置支气管内支架。

（2） 对有症状及病情呈进展性患者，予伊曲康唑（200mg， bid）治疗12周。对于严重肺组织胞浆菌病患者，建议予两性霉素B 0.7mg/（kg·d）至症状好转或累积剂量达2g；其后予伊曲康唑（200mg， bid)≥12周。对于伴弥漫性肺部浸润或大量肉芽肿性纵隔炎的重症患者，予全身性糖皮质激素辅助治疗。

图46-1　组织胞浆菌病免疫健全者的治疗

2. 对于免疫缺陷宿主

（1） 轻中度患者予伊曲康唑（200mg， tid），3天后改为200mg， bid,治疗12个月；重度进展播散性患者，予两性霉素B 0.7～1.0mg/（kg·d）至症状好转或累积剂量达2g，其后予伊曲康唑（200mg， bid）≥12个月。

（2） 对于伴进展播散性组织胞浆菌病的艾滋病患者，在12个月伊曲康唑治疗后，继续伊曲康唑（200mg， bid）至有效免疫重建（CD4细胞>200个/μl），并每年多次检测尿及血组织胞浆菌多糖抗原水平。

（3） 对于慢性患者，予伊曲康唑（200mg， bid）12～24个月，病情严重者，初始治疗首选两性霉素B。

（4） 对严重肺组织胞浆菌病伴弥漫性肺部浸润的免疫缺陷患者，建议予全身性糖皮质激素辅助治疗。

图46-2　组织胞浆菌病免疫缺陷者的治疗

（二） 孢子丝菌病

图46-3　孢子丝菌病的治疗流程

对轻至中度患者，基于肺部影像学及氧合情况，予伊曲康唑（200mg，bid）治疗3～6个月；对重症患者予两性霉素B 0.7mg/（kg·d）至好转或累积剂量达2g，其后予伊曲康唑（200mg，bid）治疗3～6个月。

（三） 芽生菌病

（1） 对于轻中度患者，予口服伊曲康唑（200mg，bid），免疫健全者疗程6个月，免疫缺陷者12个月。

（2） 对于重度患者，予两性霉素B 0.7～1.0mg/（kg·d）至症状改善，其后予伊曲康唑（200mg，bid）治疗，免疫健全者疗程6个月，免疫缺陷者疗程12个月。肾衰竭患者，首选两性霉素B脂质制剂。

（3） 对于侵犯骨骼患者，建议伊曲康唑疗程延长至12个月；对于中枢神经系统受累患者，无论免疫健全或缺陷，均不建议予三唑类药物单药治疗，前者予两性霉素B 0.7mg/（kg·d）至其累积剂量达2g，后者予两性霉素B 0.7mg/（kg·d）联合静脉或口服氟康唑400～800mg/d治疗至症状改善，其后继续使用氟康唑≥12个月；艾滋病患者应继续长期口服氟康唑（400mg， qd）至免疫重建。

图46-4　芽生菌病的治疗流程

（四） 球孢子菌病

（1） 对于多数免疫健全患者，若无其他播散性感染危险因素，不建议抗真菌治疗；对于有中到重度临床症状或症状持续6周不缓解者，建议予三唑类药物抗真菌治疗3～6个月，若无好转可延长疗程。

（2） 对于免疫功能缺陷者，在免疫抑制较显著时期（化疗、全身性糖皮质激素治疗、CD4细胞<250个/μl）可予氟康唑（400mg/d）或伊曲康唑（400mg/d）治疗。

（3） 播散性患者，不论免疫功能如何，均需治疗。对于无脑膜受累者，建议予氟康唑（400mg/d）或伊曲康唑（400mg/d）治疗≥1年，至临床改善并稳定；骨骼受累者首选伊曲康唑；对于严重或难治患者，可予脂质体两性霉素B 5mg/（kg·d）或两性霉素B 0.7～1.0mg/（kg·d）至临床改善，续用氟康唑（400mg/d）或伊曲康唑（400mg/d）治疗≥1年。对于脑膜炎患者，建议终生氟康唑（400～1000mg/d）或伊曲康唑（400～600mg/d）治疗。对于三唑类治疗失败的脑膜炎患者，建议有选择地使用两性霉素B鞘内注射治疗。

图46-5　球孢子菌病的治疗流程

（五） 隐球菌病

1. 免疫健全宿主肺部隐球菌感染

新型隐球菌多在免疫抑制宿主中致病，而新型隐球菌特型感染常见于特殊地理气候区域内的免疫功能正常人群。免疫健全宿主肺部隐球菌病可表现为：

（1） 无症状定植，多发生在结构性肺病患者。

　图46-6　免疫健全宿主肺部隐球菌感染处置流程

（2） 有症状的肺部结节、包块或间质性肺炎。

（3） 真菌负荷大时可出现胸腔积液，淋巴结肿大甚至ARDS。

对于情况（1），虽然有自愈的可能，但推荐口服氟康唑治疗，并随诊1年。诊断：怀疑者应进行抗原检测。对有症状或隐球菌抗原滴度阳性者，均应及时治疗。

图46-6为免疫健全宿主的肺部隐球菌感染类型和处置方案。

对于免疫健全患者，初始予氟康唑400mg/d治疗，临床改善后减至200mg/d，维持6个月；或予伊曲康唑400mg/d，维持6个月；若有大块性病变或药物治疗后病灶不消退，建议有选择地行外科切除。

2. 对于播散性或中枢神经系统受累患者

予两性霉素B 0.7～1.0mg/（kg·d）联合氟胞嘧啶100mg/（kg·d）治疗2周，其后予氟康唑或伊曲康唑（400mg/d）治疗8～10周。对于颅压增高患者，若CT或磁共振成像（MRI）未发现明确的脑实质占位，建议行脑脊液引流，亦可行反复腰椎穿刺、腰椎引流、脑室腹腔分流、临时性侧脑室造瘘及甘露醇治疗。

图46-7为隐球菌感染的诊治流程。

图46-7　隐球菌感染的诊治流程

（六） 曲霉菌病

（1） 对于变应性支气管肺曲霉菌病，予泼尼松治疗（AI）；若仍有多次哮喘急性发作，建议予长期皮质激素治疗，剂量＞7.5mg/d；亦可予伊曲康唑（200mg，bid）治疗16周。

（2） 对于肺曲霉菌病患者，除疑伴侵袭性病变患者外，不推荐抗真菌治疗；对大咯血患者，建议行急诊支气管动脉栓塞或请胸外科会诊。对于相关过敏性肺炎，不推荐抗真菌治疗，必要时予糖皮质激素治疗，剂量可达60mg/d，1个月内减停。

（3） 对于免疫缺陷的侵袭性患者，建议静脉伏立康唑治疗至临床改善，其后予伏立康唑200mg（首选）口服或伊曲康唑400～600mg/d口服，至临床症状及影像学改变消退或稳定。对于病灶局限的难治性侵袭性肺曲霉菌病患者，积极抗真菌治疗失败后，建议手术切除。

图46-8　曲霉菌病的处置流程

肺炎支原体肺炎在我国社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia， CAP)中占有很高的比例，近年来发现我国肺炎支原体在体外对大环内酯类抗生素的耐药率明显高于其他国家。

肺炎支原体肺炎是由肺炎支原体引起的以间质病变为主的急性肺部感染，由于此类肺炎在临床表现上与肺炎链球菌等常见细菌引起的肺炎有明显区别，且对β-内酰胺类抗生素和磺胺类药物等治疗无效，因此临床上又将其与嗜肺军团菌、肺炎衣原体及立克次体等其他非典型病原体引起的肺炎统称为“原发性非典型肺炎”。

一、 流行状况

肺炎支原体肺炎广泛存在于全球范围内，多为散发病例，容易在人群比较密集的环境中发病。与美国大多数的暴发流行发生在夏末秋初不同，我国秋冬季发病率较高，可能与人群接触密切有关。肺炎支原体肺炎占CAP的12％，在所有非典型病原体感染所导致的CAP中所占的比例超过了50％。

与大多数国外地区相比，我国肺炎支原体肺炎的发病率更高。上海和北京两地CAP中肺炎支原体肺炎的比例分别高达26.7％和22.3％。在不久前完成的一项全国性成人CAP致病原调查中，肺炎支原体肺炎的比例达到了20.7％，已经超过了肺炎链球菌，成为成人CAP的首要致病原。肺炎支原体肺炎可发生于任何年龄，但在青壮年、无基础疾病的CAP患者中所占比例更高。

二、 临床表现及一般实验室检查

潜伏期为1～3周。多数患者仅以低热、疲乏为主，部分患者可出现突发高热并伴有明显的头痛、肌痛及恶心等全身中毒症状。呼吸道症状以干咳最为突出，常持续4周以上，多伴有明显的咽痛，偶有胸痛、痰中带血。呼吸道以外的症状中，以耳痛、麻疹样或猩红热样皮疹较多见，极少数患者可伴发胃肠炎、心包炎、心肌炎、脑膜脑炎、脊髓炎、溶血性贫血、弥散性血管内凝血、关节炎及肝炎等。阳性体征以显著的咽部充血和耳鼓膜充血较多见，少数患者可有颈部淋巴结肿大。肺部常无阳性体征，少数患者可闻及干湿性啰音。外周血白细胞总数和中性粒细胞比例一般正常，少数患者可升高。

三、 肺部影像学表现

肺部阳性体征少而影像学表现明显是支原体肺炎的一个重要特点。病变多为边缘模糊、密度较低的云雾样片状浸润影，从肺门向外周肺野放射，肺实质受累时也可呈大片实变影。部分病例表现为段性分布或双肺弥漫分布的网状及结节状间质浸润影。胸腔积液少见。

与普通细菌性肺炎通常表现为下肺单一的实变影或片状浸润影相比，支原体肺炎累及上肺者或同时累及双肺者更多，且吸收较慢，即使经过有效治疗，也需要2～3周才能吸收，部分患者甚至延迟至4～6周才能完全吸收。以上临床、实验室、影像学表现可供医生与细菌性肺炎鉴别时参考。

四、 病原学诊断

血清特异性抗体检测仍然是目前诊断肺炎支原体肺炎的主要手段。颗粒凝集(particle agglutination， PA)试验和补体结合(complement fixation， CF)试验是检测肺炎支原体血清特异性抗体的传统方法，但无法区分IgG和IgM，抗体滴度受IgG的影响较大，升高时间偏晚，高滴度抗体持续的时间较长。

酶免疫测定试验(enzyme immunoassays， EIA)或免疫荧光法(immunofluorescent assay， IFA)可以分别检测肺炎支原体特异性IgG和IgM，其中特异性lgM在感染后第1周即可出现，在感染后3周达到高峰，对早期诊断更有价值，但部分反复发生肺炎支原体感染的成年患者，特异性IgM可能持续阴性，因此，即使肺炎支原体特异性lgM多次阴性，也不能排除肺炎支原体急性感染。

无论采用何种检测方法，急性期及恢复期的双份血清标本中，肺炎支原体特异性抗体滴度呈4倍或4倍以上增高或减低时，均可确诊为肺炎支原体感染，这是目前国际上公认的标准。此外，颗粒凝集试验特异性抗体滴度≥1∶160，或补体结合试验特异性抗体滴度≥1∶64，或特异性IgM阳性，也可作为诊断肺炎支原体近期感染或急性感染的依据。血清冷凝集试验曾是诊断肺炎支原体感染的重要方法，但其敏感性、特异性低，只能作为诊断肺炎支原体感染的参考。肺炎支原体培养的临床应用价值尚待进一步研究。

表47-1　肺炎支原体具确诊价值的实验室检查

五、 抗感染治疗

大环内酯类抗生素、氟喹诺酮类药物、多西环素及米诺环素等四环素类抗生素是治疗肺炎支原体的常用药物。治疗通常需要10～14天，部分难治性病例的疗程可延长至3周左右，但不宜将肺部阴影完全吸收作为停用抗菌药物的指征。由于氟喹诺酮类药物能对骨骼发育产生不良影响，四环素类药物可引起牙齿黄染及牙釉质发育不良，因此大环内酯类为治疗儿童肺炎支原体肺炎的首选药物，其中阿奇霉素及克拉霉素等新型大环内酯类药物与红霉素相比，患者的依从性和耐受性更好。

近年来，肺炎支原体对大环内酯类抗生素的耐药问题开始引起人们的关注。最近，日本、法国及德国，肺炎支原体对大环内酯类抗生素的耐药率分别达到了30.6％、9.8％和3.0％，而北京、上海两家医院，儿童呼吸道感染患者中肺炎支原体对大环内酯类抗生素的耐药率已经超过了80％。最近朝阳医院报道的成人肺炎支原体感染患者中，肺炎支原体对红霉素的耐药率也达到了69％。

日本的研究结果显示，耐药株导致的肺炎在单独接受大环内酯类抗生素治疗时，退热时间显著延迟，更多的患者由于症状不缓解而换用氟喹诺酮类药物或四环素类抗生素，但未发现治疗失败或病情显著恶化的情况。

根据现有的研究结果，建议在临床工作中，对于大环内酯类抗生素治疗72小时仍无明显改善的成人肺炎支原体肺炎患者，应考虑大环内酯类抗生素耐药菌株感染的可能，可换用呼吸喹诺酮类药物或四环素类抗生素。与大环内酯类相比，氟喹诺酮类药物和四环素类抗生素仍然对肺炎支原体保持了良好的体外抗菌活性。

迄今为止，在国内外现有的临床研究中尚未发现对这两类抗菌药物耐药的肺炎支原体菌株。左氧氟沙星、莫西沙星及吉米沙星等呼吸喹诺酮类是治疗成人肺炎支原体肺炎的理想药物。诺氟沙星和依诺沙星等不宜作为肺炎支原体肺炎的常规治疗药物。虽然环丙沙星对肺炎支原体也有较好的抗菌活性，但考虑到部分支原体肺炎可能合并肺炎链球菌感染，且其肺组织穿透性和吞噬细胞内浓度与呼吸喹诺酮类药物相比没有优势，也不推荐。

图47-1　支原体肺炎诊治流程

流行性感冒（以下简称流感）是人类面临的主要公共健康问题之一。流感的流行病学最显著特点为：突然暴发，迅速扩散，造成不同程度的流行，具有季节性，发病率高但病死率低（除人感染高致病性禽流感）。

季节性流感一般可引起伴有发热的急性呼吸系统疾病，起病急剧，虽然大多为自限性，但是在重症感染或引起并发症时则需要住院治疗；重症病例的高危人群主要为老年人、年幼儿童、孕产妇或有慢性基础疾病者；少数重症病例可因呼吸或多脏器衰竭而死亡。人感染高致病性禽流感（以下简称人禽流感）病死率高达60％以上。疫苗接种是防控流感的主要方法。早期使用抗流感病毒药物治疗可以缓解流感症状、缩短病程，降低并发症发生率、缩短排毒时间并且可能降低病死率；在流行期间，预防性使用可能降低患病率。

在经历了2009年全球甲型H1N1流感疫情后，为进一步加强流感临床防治并做好相应准备工作，制定了适合我国临床使用的《流行性感冒诊断与治疗指南（2011年版）》。

一、 病原学

流感病毒属于正粘病毒科（Orthomyxoviridae）。根据核蛋白(nucleocapside protein， NP)和基质蛋白(matrix protein， MP)分为甲、乙、丙三型。甲、乙型毒株基因组分别编码至少10和11种蛋白。由于基因组是分节段的，故易产生同型不同株间基因重配，同时流感病毒RNA在复制过程中不具有校正功能，其发生突变的频率要高于其他病毒。甲型流感病毒根据其表面血凝素(hemagglutinin， HA)和神经氨酸酶（neuraminidase， NA）蛋白结构及其基因特性又可分成许多亚型，至今甲型流感病毒已发现的血凝素有16个亚型（H1-16），神经氨酸酶有9个亚型（N1-9）。甲型流感病毒的命名规则：类型、分离宿主、分离地点、分离序列号和分离年份（血凝素和神经氨酸酶亚型）［如A/Brisbane/10/2006(H3N2)］。乙型和丙型流感病毒命名法和甲型流感病毒相同，但无亚型划分。甲型流感病毒在动物中广泛存在，目前已知所有亚型包括16种血凝素亚型和9种神经氨酸酶亚型的甲型流感病毒都可以在鸟类特别是在水禽中存在，甲型流感病毒还可以感染其他动物，如猪等。目前为止，乙型流感病毒只感染人。丙型流感病毒除感染人之外还可以感染猪。流感病毒很容易被紫外线和加热灭活，通常56℃时30分钟可被灭活。流感病毒在pH＜5或pH＞9情况下，病毒感染性很快被破坏。流感病毒是包膜病毒，对于所有能影响膜的试剂都敏感，包括离子和非离子清洁剂、氯化剂和有机溶剂。

二、 流行病学

流感在流行病学上最显著的特点为：突然暴发，迅速扩散，从而造成不同程度的流行。流感具有一定的季节性，一般流行3～4周后会自然停止，发病率高但病死率低。

（一） 概况

流感分为散发、暴发、流行和大流行。在非流行期间，发病率较低，病例呈散在分布，病例在发病时间及地点上没有明显的联系，这种情况叫散发；一个集体或一个小地区在短时间内突然发生很多病例叫暴发；较大地区的流感发病率明显超过一般的发病水平，可称为流行；大流行有时也称世界性大流行，传播迅速，流行广泛波及全世界，发病率高并有一定的死亡。

甲型流感病毒常以流行形式出现，能引起世界性流感大流行。乙型流感病毒常常引起局部暴发，不引起世界性流感大流行。丙型流感病毒主要以散在形式出现，主要侵袭婴幼儿，一般不引起流行。

（二） 传染源

流感患者和隐性感染者是流感的主要传染源。成人和年龄较大的儿童患季节性流感（无并发症）期间，病毒在呼吸道分泌物中一般持续排毒3～6天。住院的成人患者可以在发病后持续一周或更长的时间散播有感染性的病毒。婴幼儿流感以及人H5N1禽流感病例中，长期排毒很常见（1～3周）。包括艾滋病在内的免疫缺陷患者也会出现病毒排毒周期延长。

（三） 传播途径

流感主要通过空气飞沫传播，也可通过口腔、鼻腔、眼睛等处黏膜直接或间接接触传播。接触患者的呼吸道分泌物、体液和污染病毒的物品也可能引起感染。

（四） 易感人群

人群普遍易感。

（五） 重症病例的高危人群

人群出现流感样症状后，特定人群较易发展为重症病例，应给予高度重视，尽早进行流感病毒相关检测及其他必要检查。

（1） 妊娠期妇女。

（2） 伴有以下疾病或状况者：慢性呼吸系统疾病、心血管系统疾病（高血压除外）、肾病、肝病、血液系统疾病、神经系统及神经肌肉疾病、代谢及内分泌系统疾病、免疫功能抑制（包括应用免疫抑制剂或HIV感染等致免疫功能低下）及集体生活于养老院或其他慢性病疗养机构的被看护人员。

（3） 肥胖者［体重指数（body mass index， BMI）＞30，BMI=体重(kg)/身高(m)2］。

（4） 年龄＜5岁的儿童（年龄＜2岁更易发生严重并发症）。

（5） 年龄≥65岁的老年人。

三、 临床表现和实验室检查

流感的潜伏期一般为1～7天，多数为2～4天。

（一） 临床表现

1. 流感症状及体征

（1） 单纯型流感

最常见。突然起病，高热，体温可达39～40℃，可有畏寒、寒战，多伴头痛、全身肌肉关节酸痛、极度乏力、食欲减退等全身症状，常有咽喉痛、干咳，可有鼻塞、流涕、胸骨后不适等。如无并发症，呈自限性过程，多于发病3～4天后体温逐渐消退，全身症状好转，但咳嗽、体力恢复常需1～2周。轻症者如普通感冒，症状轻，2～3天可恢复。

（2） 中毒型流感

极少见。表现为高热、休克及弥散性血管内凝血（DIC）等严重症状，病死率高。

（3） 胃肠型流感

除发热外，以呕吐、腹泻为显著特点，儿童多于成人。2～3天即可恢复。

2. 特殊人群的临床表现

（1） 儿童

在流感流行季节，有超过40%的学龄前儿童及30%的学龄儿童罹患流感。一般健康儿童感染流感病毒可能表现为轻型流感。在小儿，流感病毒引起的喉炎、气管炎、支气管炎、毛细支气管炎、肺炎及胃肠道症状较成人常见。婴幼儿流感的临床症状往往不典型，可出现高热惊厥。新生儿流感少见，但易合并肺炎，常有败血症表现。

（2） 老年人

65岁以上流感患者为老年流感。老年人感染流感病毒后病情多较重，病情进展快，发生肺炎率高于青壮年人，其他系统损伤主要包括流感病毒性心肌炎导致的心电图异常、心功能衰竭、急性心肌梗死，也可并发脑炎。

（3） 妊娠妇女

中晚期妊娠妇女感染流感病毒后除发热、咳嗽等表现外，易发生肺炎，迅速出现呼吸困难、低氧血症甚至急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome, ARDS），可导致流产、早产、胎儿窘迫及胎死宫内。可诱发原有基础疾病的加重，病情严重者可以导致死亡。发病2天内未行抗病毒治疗者病死率明显增加。

（4） 免疫缺陷人群

免疫缺陷人群如器官移植人群、艾滋病患者、长期使用免疫抑制剂者，感染流感病毒后发生重症流感的危险性明显增加，由于易出现流感病毒性肺炎，发病后可迅速出现发热、咳嗽、呼吸困难及紫绀，病死率高。

3. 重症病例的临床表现

主要有以下几个方面：

（1） 流感病毒性肺炎

部分发生难治性低氧血症。人禽流感引起的肺炎常可发展成急性肺损伤（Acute lung injury, ALI）或ARDS，病死率高。

（2） 肺外表现

① 心脏损害

心脏损伤不常见，主要有心肌炎、心包炎。可见肌酸激酶（creatine kinase， CK）升高、心电图异常，而肌钙蛋白异常少见，多可恢复。重症病例可出现心力衰竭。

② 神经系统损伤

包括脑脊髓炎、横断性脊髓炎、无菌性脑膜炎、局灶性神经功能紊乱、急性感染性脱髓鞘性多发性神经根神经病（格林巴利综合征，Guillain-Barre syndrome）。

③ 肌炎和横纹肌溶解综合征

在流感中罕见。危重症患者可发展为多器官功能衰竭（MODF）和弥散性血管内凝血（DIC）等，甚至死亡。

4. 并发症

（1） 继发细菌性肺炎

发生率为5%～15%。流感起病后2～4天病情进一步加重，或在流感恢复期后病情反而加重，出现高热、剧烈咳嗽、脓性痰、呼吸困难，肺部湿性啰音及肺实变体征。以肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus， MRSA），肺炎链球菌或流感嗜血杆菌等为主。

（2） 其他病原菌感染所致肺炎

包括衣原体、支原体、嗜肺军团菌、真菌（曲霉菌）等，对流感患者的肺炎经常规抗感染治疗无效时，应考虑到真菌感染的可能。

（3） 其他病毒性肺炎

常见的有鼻病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒等，在慢性阻塞性肺部疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）患者中发生率高，并可使病情加重，临床上难以和流感病毒引起的肺炎相区别，相关病原学和血清学检测有助于鉴别诊断。

（4） Reye综合征

又称急性脑病合并内脏脂肪变性综合征。是流感病毒感染时的一种严重并发症，常见于2～16岁的儿童，尤其是使用阿司匹林等水杨酸类解热镇痛药物者。开始时患者出现恶心、呕吐，继而出现中枢神经系统症状，如嗜睡、昏迷。

（二） 影像学表现

多数患者无肺内受累。发生肺炎者影像学检查可见肺内斑片状、多叶段渗出性病灶；进展迅速者，可发展为双肺弥漫的渗出性病变或实变，个别病例可见胸腔积液。

（三） 实验室检查

1. 一般实验室检查

（1） 外周血常规

白细胞总数一般不高或降低。

（2） 血生化

部分病例出现低钾血症,少数病例肌酸激酶、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、肌酐等升高。

2. 病原学相关检查

主要包括病毒分离、病毒抗原、核酸和抗体检测。病毒分离为实验室检测的“金标准”；病毒的抗原和核酸检测可以用于早期诊断；抗体检测可以用于回顾性调查，但对病例的早期诊断意义不大。有关检测方法可从国家流感中心网站（www.cnic.org.cn）下载相关技术指南，已获国家批准检测试剂的参考产品说明书可从国家食品药品监督管理局网站（www.sfda.gov.cn）查询下载。

（1） 病毒核酸检测

以RT-PCR（最好采用real-time RT-PCR）法检测呼吸道标本（咽拭子、鼻拭子、鼻咽或气管抽取物、痰）中的流感病毒核酸。病毒核酸检测的特异性和敏感性最好，且能快速区分病毒类型和亚型，一般能在4～6小时内获得结果。

（2） 病毒分离培养

从呼吸道标本中分离出流感病毒。在流感流行季节，流感样病例快速抗原诊断和免疫荧光法检测阴性的患者建议也作病毒分离。

（3） 病毒抗原检测（快速诊断试剂检测）

快速抗原检测方法可采用免疫荧光的方法，检测呼吸道标本（咽拭子、鼻拭子、鼻咽或气管抽取物中的黏膜上皮细胞），使用单克隆抗体来区分甲、乙型流感，一般可在数小时以内获得结果。其他还有胶体金试验，一般能在10～30分钟获得结果。对快速检测结果的解释应结合患者的流行病史和临床症状综合考虑：在非流行期，阳性筛查结果有可能是假阳性；在流行期，阴性的筛选检测结果可能是假阴性；这两种情况均应考虑使用RT-PCR或病毒分离培养作进一步确认。

（4） 血清学诊断

检测流感病毒特异性IgM和IgG抗体水平。动态检测的IgG抗体水平恢复期比急性期有4倍或4倍以上升高，有回顾性诊断意义。

四、 诊断

（一） 需要考虑流感的临床情况

（1） 在流感流行时期，出现下列情况之一，需要考虑是否为流感：

① 发热伴咳嗽和/或咽痛等急性呼吸道症状。

② 发热伴原有慢性肺部疾病急性加重。

③ 婴幼儿和儿童发热，未伴其他症状和体征。

④ 老年人（年龄≥65岁）新发生呼吸道症状，或出现原有呼吸道症状加重，伴或未伴发热。

⑤ 重病患者出现发热或低体温。

（2） 在任何时期，出现发热伴咳嗽和/或咽痛等急性呼吸道症状，并且可以追踪到与流感相关的流行病学史：如患者发病前7天内曾到有流感暴发的单位或社区；与流感可疑病例共同生活或有密切接触；从有流感流行的国家或地区旅行归来等。

（二） 需要安排病原学检查的病例

若有条件，对出现以上情况的病例，可安排病原学检查以求明确诊断。

（三） 确诊标准

具有临床表现，以下1种或1种以上的病原学检测结果呈阳性者，可以确诊为流感：

（1） 流感病毒核酸检测阳性（可采用real-time RT-PCR和RT-PCR方法）。

（2） 流感病毒快速抗原检测阳性（可采用免疫荧光法和胶体金法），需结合流行病学史作综合判断。

（3） 流感病毒分离培养阳性。

（4） 急性期和恢复期双份血清的流感病毒特异性IgG抗体水平呈4倍或4倍以上升高。

（四） 重症流感判断标准

流感病例出现下列1项或1项以上情况者为重症流感病例。

（1） 神志改变：反应迟钝、嗜睡、躁动、惊厥等。

（2） 呼吸困难和/或呼吸频率加快：成人及5岁以上儿童＞30次/min；1～5岁＞40次/min；2～12月龄＞50次/min；新生儿至2月龄＞60次/min。

（3） 严重呕吐、腹泻，出现脱水表现。

（4） 少尿：成人尿量＜400ml/24h；小儿尿量＜0.8ml/kg/h，或每日尿量婴幼儿＜200ml/m2，学龄前儿＜300ml/m2，学龄儿＜400ml/m2，14岁以上儿童＜17ml/h；或出现急性肾衰竭。

（5） 动脉血压＜90/60mmHg。

（6） 动脉血氧分压（PaO2）＜60mmHg或氧合指数（PaO2/FiO2）＜300。

（7） 胸片显示双侧或多肺叶浸润影，或入院48小时内肺部浸润影扩大≥50%。

（8） 肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）等酶水平迅速增高。

（9） 原有基础疾病明显加重，出现脏器功能不全或衰竭。

（五） 鉴别诊断

1. 普通感冒

流感的临床症状无特殊性，易与普通感冒相混淆。通常，流感的全身症状比普通感冒重；追踪流行病学史有助于鉴别；普通感冒的流感病原学检测阴性，或可找到相应的感染病原证据。表48-1列出两者的鉴别要点。

表48-1　流感和普通感冒的主要区别与特点

2. 其他类型上呼吸道感染

包括急性咽炎、扁桃体炎、鼻炎和鼻窦炎。感染与症状主要限于相应部位。局部分泌物流感病原学检查阴性。

3. 下呼吸道感染

流感有咳嗽症状或合并气管-支气管炎时需与急性气管-支气管炎相鉴别；合并肺炎时需要与其他肺炎，包括细菌性肺炎、衣原体肺炎、支原体肺炎、病毒性肺炎、真菌性肺炎、肺结核等相鉴别。根据临床特征可作出初步判断，病原学检查可资确诊。

4. 其他非感染性疾病

流感还应与伴有发热，特别是伴有肺部阴影的非感染性疾病相鉴别，如结缔组织病、肺栓塞、肺部肿瘤等。

五、 治疗

（一） 基本原则

1. 根据病情严重程度评估确定治疗场所

（1） 住院治疗标准（满足下列标准1条或1条以上）

① 妊娠中晚期妇女。

② 基础疾病明显加重，如：慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、慢性心功能不全、慢性肾功能不全、肝硬化等。

③ 符合重症流感诊断标准。

④ 伴有器官功能障碍。

（2） 非住院患者居家隔离，保持房间通风。充分休息，多饮水，饮食应当易于消化和富有营养。密切观察病情变化，尤其是老年和儿童患者。

2. 在发病36小时或48小时内尽早开始抗流感病毒药物治疗

虽然有资料表明发病48小时后使用神经氨酸酶抑制剂亦可以有效，但是大多数研究证明早期治疗疗效更为肯定。

3. 避免盲目或不恰当使用抗菌药物

仅在流感继发细菌性肺炎、中耳炎和鼻窦炎等时才有使用抗生素的指征。流感继发细菌性肺炎最常见病原菌类似社区获得性肺炎，可以选择阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸、二代或三代头孢菌素（头孢曲松、头孢噻肟）或呼吸喹诺酮类。

如果所在地区甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）分离率高，特别是存在社区相关性甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（CA-MRSA）时，应当使用糖肽类或利奈唑胺；倘若病情不重，根据药敏亦可以选择价格低廉的复方磺胺甲基异唑（SMZco）或克林霉素。

在2009年甲型H1N1流感，原发性病毒性肺炎较继发细菌性肺炎更常见，应注意二者的鉴别。一般地说，中、后期（≥5d）出现的肺炎，影像学上呈现叶、段分布的局限性或融合性肺部浸润或实变（而非弥漫性间质性病变），临床上持续发热、咳黄脓痰，提示细菌性肺炎，需要使用抗生素，药物选择一如前述。重症流感住院期间（包括应用机械通气期间）发生肺炎，则按医院获得性肺炎（含呼吸机相关肺炎）恰当、合理选用抗生素。

4. 合理使用对症治疗药物

与普通感冒不同，目前已有特异性抗流感病毒药物。流感患者只要早期应用抗病毒药物，大多不再需要对症治疗（解热镇痛、缓解鼻黏膜充血、抗过敏、止咳等药物）。如果使用，应提高针对性，不一定都用复方制剂。儿童忌用阿司匹林或含阿司匹林药物以及其他水杨酸制剂，因为此类药物与流感的肝脏和神经系统并发症即Reye综合征相关，偶可致死。

（二） 抗流感病毒药物治疗

1. 应用指征

（1） 推荐使用

① 凡实验室病原学确认或高度怀疑流感、且有发生并发症高危因素的成人和儿童患者，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态以及流感病情严重程度，都应当在发病48小时内给予治疗。

② 实验室确认或高度怀疑流感以及需要住院的成人和儿童患者，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态，如果发病48小时后标本流感病毒检测阳性，亦推荐应用抗病毒药物治疗。

（2） 考虑使用

① 临床怀疑流感存在并发症高危因素、发病48小时以上病情没有改善和48小时后标本检测阳性的成人和儿童流感门诊患者。

② 临床高度怀疑或实验室确认流感、没有并发症危险因素、发病不到48小时就诊，但希望缩短病程并进而减低可能出现并发症的危险性，或者与流感高危并发症患者有密切接触史的门诊患者，可以考虑使用抗病毒药物治疗。其中症状显著且持续48小时以上的患者也可以从抗病毒治疗获益，但其安全性和疗效尚无前瞻性研究评价。

2. 药物

（1） 神经氨酸酶抑制剂

作用机制是阻止病毒由被感染细胞释放和入侵邻近细胞，减少病毒在体内的复制,对甲、乙型流感均具活性。在我国上市的有两个品种，即奥司他韦（Oseltamivir）和扎那米韦（Zanamivir），最近在日本等部分国家被批准静脉使用的帕那米韦（Peramivir）和那尼纳米韦（Laninamivir）目前在我国还没有上市。大量临床研究显示，神经氨酸酶抑制剂治疗能有效缓解流感患者的症状，缩短病程和住院时间，减少并发症，节省医疗费用，并有可能降低某些人群的病死率，特别是在发病48小时内早期使用。奥司他韦为口服剂型，批准用于1岁以上儿童和成人，1岁以下儿童其安全性和有效性缺少足够资料；不良反应包括胃肠道症状、咳嗽和支气管炎、头晕和疲劳以及神经系统症状(头痛、失眠、眩晕)，曾报道有抽搐和神经精神障碍，主要见于儿童和青少年，但不能确定与药物的因果关系。此外，偶有皮疹、过敏反应和肝胆系统异常。扎那米韦为粉雾吸入剂型，用于5岁（英国）或7岁（美国）以上儿童和成人，对照研究证明它与奥司他韦疗效没有差别。偶可引起支气管痉挛和过敏反应，对有哮喘等基础疾病的患者要慎重，其他不良反应较少。

（2） M2离子通道阻滞剂

阻断流感病毒M2蛋白的离子通道，从而抑制病毒复制,但仅对甲型流感病毒有抑制作用。包括金刚烷胺（Amantadine）和金刚乙胺（Rimantadine）两个品种,神经系统不良反应有神经质、焦虑、注意力不集中和轻度头痛等，多见于金刚烷胺；胃肠道反应有恶心、呕吐，大多比较轻微，停药后可迅速消失。

（3） 儿童用药剂量与成人不同，疗程相同。在紧急情况下，对于大于3个月婴儿可以使用奥司他韦。即使时间超过48小时，也应进行抗病毒治疗。

3. 关于耐药、临床用药选择和用法

抗流感病毒药物治疗是流感治疗最基本和最重要的环节。但流感病毒很容易产生耐药毒株，备受关注。甲型流感病毒对M2离子通道阻滞剂早有耐药，目前我国和全球的监测资料均表明几乎100%的季节性甲型流感病毒（H1N1、H3N2）和2009年甲型H1N1流感病毒对烷胺类药物耐药；曾有报道超过80％的季节性甲型流感病毒（H1N1）对奥司他韦耐药，但对扎那米韦仍然敏感；季节性甲型流感病毒（H3N2）、2009年甲型H1N1流感病毒对奥司他韦和扎那米韦仍然敏感；H5N1禽流感病毒对这两类药物的耐药比例较低。但是流感病毒容易产生变异而导致对抗病毒药物产生耐药。季节性甲型流感病毒（H1N1）对奥司他韦和金刚烷胺双重耐药的比例在近几年有所上升，耐药株可经人与人之间传播。因此，医师在临床用药应尽量参考当地流行的病毒类型、亚型以及耐药监测资料。由于病毒亚型鉴定和耐药监测尚不普及，耐药对临床疗效的影响缺少评估，因此在耐药数据不清楚的情况下，甲型流感病毒可选用扎那米韦、奥司他韦、金刚乙胺和金刚烷胺；乙型流感病毒可选用奥司他韦或扎那米韦。

我国耐药监测资料可参见国家流感中心网站（www.cnic.org.cn）的监测信息周报。抗流感病毒药物推荐剂量和用法见表48-2。

表48-2　成人和儿童抗流感病毒药物治疗预防用剂量和用法推荐

续表48-2

有人主张在重症患者奥司他韦治疗剂量加倍，疗程延长至10天；如有可能，可考虑静脉注射扎那米韦。临床用药应及时从国家食品药品监督管理局网站（www.sfda.gov.cn）获得最新的抗流感病毒药物信息。

图48-1为流感的诊治流程。

图48-1　流感的诊治流程

（三） 重症病例的治疗

治疗原则：积极治疗原发病，防治并发症，并进行有效的器官功能支持。

1. 呼吸支持

重症肺炎是流行性感冒最常见严重并发症，可以导致死亡。大约有30%的死亡病例中可见继发性细菌性感染。常见的死亡原因有：呼吸衰竭、难治性休克和多器官功能衰竭。

（1） 氧疗

低氧血症的患者，应及时提供氧疗，保证脉搏氧饱和度（SpO2）＞90%（如能维持在93%以上更为安全）。在一些特殊情况下，比如孕妇，SpO2维持在92％～95%以上。在高原地区的人群，诊断低氧的标准不同，SpO2的水平应相应调整。

动态观察患者的情况。若氧疗后患者氧合未得到预期改善，呼吸困难加重或肺部病变进展迅速，应及时评估并决定是否实施机械通气，包括无创通气或有创通气。

（2） 机械通气

重症流感病情进展迅速。从患者出现首发症状到住院的时间为2～7天，10％～30%的住院患者在住院当天或者住院1～2天内即转到重症监护室（ICU）治疗。在这些重症患者中，肺部是最常受累的脏器之一，表现为迅速发展的重症肺炎，出现急性肺损伤（ALI）或者进展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome， ARDS）。在需要行机械通气的重症流感患者，可参照ARDS患者通气的相关指南建议进行。

① 无创正压通气

严重的呼吸衰竭，特别是急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者中是否首选无创正压通气（non invasive ventilation, NIV），目前尚缺乏循证医学的证据。在COPD急性加重期、急性心源性肺水肿和免疫抑制的患者，NIV早期应用可以减少气管插管和改善患者预后。

对于NIV在2009年甲型H1N1流感呼吸衰竭病例中的应用，国内已有多个医疗机构进行了初步探讨，取得了良好的效果和初步的认可。建议在早期重症患者中，若应用面罩吸氧（流量＞5L/min），SpO2≤93%或动脉血氧分压（PaO2）≤65mmHg，氧合指数［PaO2/吸入氧浓度（FiO2）］＜300mmHg，呼吸频率＞30次/min或自觉呼吸窘迫，建议早期选择无创通气支持。慢性阻塞性肺病（COPD）急性加重期、急性心源性肺水肿和免疫抑制的患者，若被诊断为流感和出现呼吸衰竭，应尽早试行无创正压通气。无创通气的过程建议选择全面罩。在进行无创通气期间，应严密监测，一旦发现患者不能从无创通气中获益，并且可能因为延迟有创通气而带来不良后果时，应尽早改用有创通气。通常建议若经过2～4小时的规范无创通气后，患者病情仍恶化，如吸氧浓度达FiO2≥60%，而PaO2仍然不能改善，氧合指数（PaO2/FiO2）≤200mm Hg或进行性下降，呼吸窘迫不能缓解，应及时改用有创通气。

② 有创机械通气

其适应证为：呼吸窘迫、低氧血症、常规氧疗和无创通气失败等。

A. 有创机械通气的设定

重症流感患者引起的ALI/ARDS，可按照ARDS相关指南进行机械通气，通常应采用肺保护性通气策略：

Ⅰ.使用容量或压力控制模式，用小潮气量进行通气，潮气量≤6ml/kg（实际体重）。

Ⅱ.初始治疗适当使用较高浓度的吸入氧，尽快缓解患者的缺氧状态，根据脉搏/氧饱和度情况逐步降低氧浓度。

Ⅲ.呼气末正压通气（PEEP）：常设置的范围5～12cm H2O，一般≤15cm H2O，个别严重氧合障碍的患者可以＞20cm H2O。也可以根据P-V曲线和血流动力学情况进行调节；或根据ARDS协作网（ARDSnet）提供的FiO2与PEEP的匹配表进行。

Ⅳ.控制平台压≤30cm H2O。

Ⅴ.对于难治性低氧患者，可考虑肺复张和俯卧位通气。

B. 有创机械通气过程应注意的问题：

Ⅰ.密切监测通气过程中的生命体征与参数变化，防止出现气压伤或气胸。

Ⅱ.充分镇静，以利于减少呼吸机相关性肺损伤。

Ⅲ.初始治疗从较高浓度氧开始，视病情逐渐降低吸氧分数。

Ⅳ.减少不必要的气道吸引，以免影响PEEP水平。

Ⅴ.防止呼吸机相关性肺炎的发生。

Ⅵ.需高度重视液体管理，目前有关ARDS的治疗证据提示如无伴有循环动力学的不稳定，采用适当的保守液体管理有利于患者病情的控制。同时，在重症的流感患者，也应注意避免低容量的发生，保证血流动力学稳定。

③ 体外膜肺（extracorporeal membrane oxygenation， ECMO）

ECMO在成人ARDS的应用争议较大。因流感病毒性肺炎引起的重症ARDS，当有创机械通气支持不能改善氧合的情况下，ECMO可作为挽救和维持生命的呼吸支持措施，尤其在急性呼吸衰竭的因素能得到纠正的病例中，ECMO替代治疗的应用价值更大。在2009新甲型H1N1流感病毒流行期间，国内外都有使用ECMO成功救治严重氧和功能障碍的危重患者的报道。

2. 循环支持

难治性休克属于流感患者最常见的死因之一。流感患者的休克多见于感染性休克，但也可见于心源性休克。流感病毒对心脏的直接损害比较少见，但有报道流感病毒导致心肌炎和心包炎；同时，流感病毒启动促炎因子释放，间接对心脏造成损害，使原有的心脏基础疾病加重。在重症流感病例，直接和间接的因素均可导致心源性休克。

(1) 感染性休克治疗

① 重视早期液体复苏，一旦临床诊断感染或感染性休克，应尽快积极液体复苏，6小时内达到复苏目标。

A. 中心静脉压（CVP）8～12mmHg。

B. 平均动脉压＞65mmHg。

C. 尿量＞0.5ml/kg/h。

D. 中心静脉血氧饱和度（ScvO2）或静脉血氧饱和度（SvO2）＞70%。若液体复苏后CVP达8～12mm Hg，而SvO2或ScvO2仍未达到70%，需输注浓缩红细胞使血细胞比容达到30%以上，或输注多巴酚丁胺以达到复苏目标。

② 血管活性药物、正性肌力药物。去甲肾上腺素及多巴胺均可作为感染性休克治疗首选的血管活性药物。小剂量多巴胺未被证明具有肾脏保护及改善内脏灌注的作用。多巴酚丁胺一般用于感染性休克治疗中经过充分液体复苏后心脏功能仍未见改善的患者。

③ 对于依赖血管活性药物的感染性休克患者，可应用小剂量糖皮质激素。

④ ARDS合并休克时，一是要积极地抗休克治疗，二是要高度重视液体管理，在保证循环动力学稳定情况下，适当负平衡对患者有利。

（2） 心源性休克治疗

遵循ABC原则，补充血容量，血管活性药物应用，正性肌力药物应用，机械性辅助循环支持，如主动脉内球囊反搏。

3. 肾脏支持

流感重症患者中，肾脏也是常受累的器官，表现为急性肾衰竭，多为肾前性和肾性因素引起。急性肾衰竭让患者的死亡率增加10%～60%。

合并急性肾衰竭的ARDS患者可采用持续的静脉——静脉血液滤过或间断血液透析治疗。肾脏替代治疗有助于合并急性肾功能不全的ARDS患者的液体管理。对血流动力学不稳定患者，持续肾脏替代治疗可能更有利。

4. 糖皮质激素治疗

糖皮质激素治疗重症流感患者，目前尚无循证医学依据。对感染性休克需要血管加压药治疗的患者可以考虑使用小剂量激素。在流感病毒感染的患者，全身大剂量的激素会带来严重的副作用，如继发感染和增加病毒的复制。因此，仅在动力学不稳定时使用，一般的剂量为氢化可的松200～300mg/d，甲基泼尼松龙80～120mg/d。儿童剂量：氢化可的松5～10mg/（kg·d）静点；甲基泼尼松龙1～2mg/（kg·d）静点。

5. 其他支持治疗

流感病毒除了累及肺、心和肾，还可能累及全身其他脏器系统，如脑膜和神经肌肉等。此外，炎症反应可导致多器官功能障碍综合征（MODS），也是患者死亡的主要原因。出现其他脏器功能损害时，给予相应支持治疗。在重症流感病例，要重视营养支持，注意预防和治疗胃肠功能衰竭。纠正内环境紊乱，尤其是电解质的紊乱及代谢性酸中毒。

图48-2为流感重症病例的治疗示意图。

图48-2　流感重症病例的治疗

（四） 中医治疗

1. 轻症

（1） 风热犯卫

① 主症：发病初期，发热或未发热，咽红不适，轻咳少痰，微汗。

② 舌脉：舌质红，苔薄或薄腻，脉浮数。

③ 治法：疏风清热。

A. 基本方药：银花、连翘、桑叶、菊花、炒杏仁、浙贝母、荆芥、牛蒡子、芦根、薄荷（后下）、生甘草。

B. 煎服法：水煎服，每剂水煎400ml，每次口服200ml，1日2次，必要时可日服2剂，200ml，6小时1次口服。

C. 加减：苔厚腻加藿香、佩兰；腹泻加黄连、木香。

D. 常用中成药：疏风解毒胶囊、银翘解毒类、双黄连类口服制剂等。

（2） 风寒束表

① 主症：发病初期，恶寒，发热或未发热，身痛头痛，鼻流清涕，无汗。

② 舌脉：舌质淡红，苔薄而润。

③ 治法：辛温解表。

A. 基本方药：炙麻黄、炒杏仁、桂枝、葛根、炙甘草、羌活、苏叶。

B. 煎服法：水煎服，每剂水煎400ml，每次口服200ml，1日2次，必要时可日服2剂，200ml，6小时1次口服。

C. 常用中成药：九味羌活颗粒、散寒解热口服液。

（3） 热毒袭肺

① 主症：高热、咳嗽、痰粘咯痰不爽、口渴喜饮、咽痛、目赤。

② 舌脉：舌质红苔黄或腻，脉滑数。

③ 治法：清肺解毒。

A. 基本方药：炙麻黄、杏仁、生石膏（先煎）、知母、芦根、牛蒡子、浙贝母、金银花、青蒿、薄荷、瓜蒌、生甘草。

B. 煎服法：水煎服，每剂水煎400ml，每次口服200ml，1日2次，必要时可日服2剂，200ml，6小时1次口服。

C. 加减：便秘加生大黄。

D. 常用中成药：莲花清瘟胶囊、莲花清热泡腾片、小儿豉翘清热颗粒等。

E. 注意：以上方药、用量供参考使用，儿童用量酌减，有并发症、慢性基础病史的患者，随证施治。

2. 危重症

（1） 热毒壅肺

① 主症：高热，咳嗽咯痰，气短喘促；或心悸，躁扰不安，口唇紫暗，舌暗红，苔黄腻或灰腻，脉滑数。

② 治法：清热泻肺，解毒散瘀。

A. 基本方药：炙麻黄、生石膏、炒杏仁、知母、全瓜蒌、黄芩、浙贝母、生大黄、桑白皮、丹参、马鞭草。

B. 煎服法：水煎400ml，每次200ml，口服，日4次，病情重不能口服者可进行结肠滴注，用量和次数同上。

C. 加减：持续高热，神昏谵语者加服安宫牛黄丸；抽搐者加羚羊角、僵蚕、广地龙等；腹胀便结者加枳实、元明粉。

（2） 正虚邪陷

① 主症：呼吸急促或微弱，或辅助通气，神志淡漠甚至昏蒙，面色苍白或潮红，冷汗自出或皮肤干燥，四肢不温或逆冷，口燥咽干，舌暗淡，苔白，或舌红绛少津，脉微细数，或脉微弱。

② 治法：扶正固脱。

A. 基本方药：偏于气虚阳脱者选用人参、制附子、干姜、炙甘草、山萸肉等；偏于气虚阴脱者可选用红人参、麦冬、五味子、山萸肉、生地、炙甘草等。

B. 煎服法：水煎400ml，每次200ml，口服，日四次，病情重不能口服者可进行结肠滴注，用量和次数同上。

C. 加减：若仍有高热者，加用安宫牛黄丸。

六、 预防

季节性流感在人与人间传播能力很强，与有限的有效治疗措施相比积极防控更为重要。

（一） 加强个人卫生知识宣传教育

（1） 保持室内空气流通，流行高峰期避免去人群聚集场所。

（2） 咳嗽、打喷嚏时应使用纸巾等，避免飞沫传播。

（3） 经常彻底洗手，避免脏手接触口、眼、鼻。

（4） 流行期间如出现流感样症状及时就医，并减少接触他人，尽量居家休息。

（二） 机构内暴发流行的防控

当流感已在社区流行时，同一机构内如在72小时内有两人或两人以上出现流感样症状就应警惕，积极进行病原学检测。一旦确诊应要求患者入院治疗或居家休养，搞好个人卫生，尽量避免、减少与他人接触。当确认为机构内暴发后，应按《传染病防治法》及《突发公共卫生应急条例》的有关规定来执行。医院内感染暴发时，有关隔离防护等措施应参照相关技术指南的规定来执行。

（三） 接种流感疫苗

接种流感疫苗是其他方法不可替代的最有效预防流感及其并发症的手段。疫苗需每年接种方能获有效保护，疫苗毒株的更换由WHO根据全球监测结果来决定。我国有关疫苗接种的技术指导意见参见中国疾病预防控制中心网站信息（www.chinacdc.cn）。

1. 优先接种人群

（1） 患流感后发生并发症风险较高的人群

① 6～59月龄婴幼儿。

② ≥60岁老人。

③ 患慢性呼吸道病、心血管病、肾病、肝病、血液病、代谢性等疾病的成人和儿童。

④ 患有免疫抑制疾病或免疫功能低下的成人和儿童。

⑤ 生活不能自理者和因神经系统疾患等自主排痰困难、有上呼吸道分泌物等误吸风险者。

⑥ 长期居住疗养院等慢性疾病护理机构者。

⑦ 妊娠期妇女及计划在流感季节怀孕的妇女。

⑧ 18岁以下青少年长期接受阿司匹林治疗者。

（2） 有较大机会将流感病毒传播给高危人群的人员

① 医疗卫生保健工作人员。

② 敬老院、疗养院等慢性疾病护理机构工作人员。

（3） 患流感后并发症风险较高人群的家庭成员和看护人员。

2. 禁忌者

（1） 对卵蛋白或任何疫苗过敏者。

（2） 中、重度急性发热者。

（3） 曾患格林巴利综合征者。

（4） 医师认为其他不能接种流感疫苗者。

3. 接种方法和时机

（1） 从未接种过流感疫苗、或前一年仅接种1剂的6月龄至9岁儿童应接种2剂，间隔4周；以后每年在流感高发季节前接种1剂。其他人群每年1剂。

（2） 接种途径为肌肉或深度皮下注射，建议婴幼儿选择大腿外侧肌肉注射。

（3） 我国大多数地区应在每年10月前开始接种。

（四） 抗病毒药物预防

药物预防不能代替疫苗接种，只能作为没有接种疫苗或接种疫苗后尚未获得免疫能力的高合并症风险人群的紧急临时预防措施。应选择对流行毒株敏感的抗病毒药物作为预防药物，疗程应由医师决定，一般1～2周。对于那些虽已接种疫苗但因各种原因导致免疫抑制，预计难以获得有效免疫效果者，是否要追加抗病毒药物预防及投药时机、疗程、剂量等也应由医师来做出判断。

（五） 中医预防

与流感患者有明确接触者：

（1） 儿童、青壮年，身体强壮者可用下方:金银花6克、大青叶6克、薄荷3克、生甘草3克，水煎服，每日一付，连服5天。

（2） 老年体弱者可用下方：党参6克、苏叶6克、荆芥6克，水煎服，每日一付，连服5天。

本指南由英国HIV协会2011年的制定。

HIV感染患者的结核治疗与HIV阴性的患者大体相同。推荐HIV和TB联合感染的患者由对两方面都具备经验的医师管理。

HIV的药物与结核的治疗：治疗HIV的药物要尽量避免与抗结核药产生相关作用。只有在抗逆转录病毒治疗药物由于相关作用不能使用最佳抗结核药物的时候，抗痨方案才能被更改。有些患者必须进行更长时间的抗结核治疗。

HAART：高度活性的抗逆转录病毒治疗（high active antiretroviral therapy）；IGRA：IFN-γ释放试验。

一、 诊断

（一） 诊断活动性结核

　图49-1　诊断活动性肺结核的流程

图49-1为诊断活动性肺结核的流程。

（二） 诊断隐性（latent）结核

结核菌素试验的假阴性率很高，特别是在CD4细胞数低的情况下。在小于200/μl时，该试验敏感性仅为0～20%。BCG接种也可导致假阳性。NICE（national institute for health and clinical excellence, NICE）推荐在CD4细胞计数>200/μl的患者使用IFN-γ释放试验（IGRA），而对于CD4细胞不足200/μl的患者同时使用IGRA和PPD。但我们认为它诊断隐性结核的意义还未有定论。推荐在HIV感染患者，依靠危险因素的评估判断隐性结核患者。这些危险因素包括：病人来源的国家、血液CD4细胞计数、抗逆转录病毒治疗的时间长短。另外，所有与活动性肺结核患者密切接触的HIV感染者都需要密切随访并按照NICE指南给予预防性抗结核药物。

二、 治疗

（一） 治疗隐性结核的方案

INH单药治疗6个月或INH联合RFP治疗3个月。

（二） 治疗活动性结核

推荐尽可能使用每日方案。每周3次的督导化疗（DOT）只能用于临床稳定且一般情况良好的患者。不推荐在联合感染的患者（特别是CD4细胞计数小于100/ul的患者）中使用每周两次的DOT方案，因为可导致利福霉素的高耐药率。

在不怀疑为多药耐药的患者，初始治疗为4药联用：INH， RFP， PZA， EMB，直至药敏结果。对于中枢神经系统以外的、对药物敏感的活动性结核，推荐6月，方案（通常是四药联用2个月，异烟肼、利福平4个月），对于包括中枢神经系统的药物敏感性结核，推荐9个月方案（通常是4药联用2个月，异烟肼、利福平7个月）。但是耐药结核只能由专家处理（根据NICE指南）。

图49-2为HIV感染患者的活动性结核的治疗。

图49-2　HIV感染患者的活动性结核的治疗

药物的相互作用和毒性反应：需要注意抗结核药物、HAART和其他治疗之间的药物反应。利福霉素是强力的细胞色素450（CYP450）的诱导剂，与蛋白酶抑制剂（PIs）、NNRTIs、CCR5拮抗剂、抗生素（例如氟康唑）发生相互作用。利福布丁的CYP450诱导作用小一些，可作为必要时的替代。抗逆病毒和抗结核药物的毒性反应有交叉，有时很难区分是哪种药物导致的不良反应。例如，NNRTIs（逆转录酶抑制剂）、利福霉素和异烟肼都可导致皮疹；异烟肼和司他夫定都可导致外周神经病变。所有服用异烟肼的患者都需要用维生素B6以预防该并发症。具有慢性肝病的患者毒性反应的发生率更高，因而需要更频繁地监测肝功能。在TB的治疗中何时开始HAART是一个复杂的问题。同时治疗可发生许多副作用，延迟治疗又将导致免疫抑制的恶化。临床医生需要在获益和风险中作出平衡。最近的资料显示，早期治疗可降低发病率和死亡率。

图49-3为HAART的给药时间决策。

图49-3　HAART的给药时间决策

DOT方案：尽管DOT是化疗的金标准，但每一病例的督导化疗是不现实的，仍然推荐在MDR-TB患者中使用DOT。

（三） 活动性肺结核的治疗

每周5天的方案与每周7天的方案在疗效上无差异。这种5天方案可以被视为“每日用药”。所有用异烟肼的患者需每日服用10～25mg VitB6。HIV阴性病例，疗程为6个月。对于阳性病例，疗程还未确定。我们推荐在敏感、不累及中枢神经系统的活动性结核，用6个月方案。

（四） 激素的使用问题

在HIV感染的胸膜炎或肺结核患者，激素不能提高生存和降低复发，因此不推荐使用。NICE推荐在结核性脑膜炎或脊髓结核中使用激素。虽然，支持激素在HIV阳性的结核患者中使用的证据还不足，但是推荐这两种情况可使用糖皮质激素。NICE推荐在活动性结核性心包炎中使用激素。最佳的激素剂量尚不清楚。利福霉素可促进激素在肝脏的代谢，增加激素的血浆清除率。激素在多数结核性脑膜炎成人患者中的用法如下：地塞米松12～16mg/d，iv，直至患者可以口服地塞米松片剂。备选方案是泼尼松龙60mg/d，共3周，以后3周逐渐减量至停用。英国感染协会指南推荐的成人结核性脑膜炎激素用法：地塞米松0.4mg/（kg·d），在6～8周内逐渐减量并停用。

图49-4为结核合并HIV感染时激素的使用。

图49-4　结核合并HIV感染时激素的使用规范

图49-5为HIV阳性患者抗结核治疗中断的处置（强化期和巩固期）。

图49-5　HIV阳性患者抗结核治疗中断的处置

（五） 结核治疗过程中的监测

基本检查项目：①CD4细胞计数和比例；②血清谷草转氨酶（AST）或谷丙转氨酶（ALT），胆红素和碱性磷酸酶；③血清肌酐和估测的肾小球滤过率；④血小板计数；⑤乙肝和丙肝的血清学检查；⑥在EMB用药前检查视敏度和色觉。

推荐不论有无症状，每1～2周都需要检查肝功能。原有肝脏疾病的患者尤其需要密切监测，例如在头两2月内均为2周1次肝功能。多数医生会要求在治疗开始后2周随访，以后按月随访直至病情稳定，再以后就是1～2个月随访1次直至完成疗程。在同时存在两种感染的患者的治疗中，不同职能的医务人员的配合是尤其重要的。

（六） 免疫重建炎症综合征（IRIS）

IRIS（免疫重建炎症综合征）可以发生在没有HIV感染的结核患者中，但似乎在HIV阳性的患者中更常见。虽机制不明，但在HIV中至少有一部分原因与HAART所致的免疫重建有关。免疫功能的恢复导致了对结核菌抗原（主要来自死菌）发生了过强的免疫反应。在HAART治疗时代，IRIS的发生率有高达36%的报道。多数IRIS发生于HAART开始的60天之内。

1. IRIS的特点

（1） TB的显著恶化或进展。

（2） 可发生在原有病灶附近或在远处。

（3） 可在TB治疗后任何时间内发生。

（4） 与HAART的开始或继续有关。

（5） 没有结核复发的依据（涂片抗酸染色阳性不能排除IRIS的诊断）。

（6） 通过相关检查已经排除了其他病原体引起的可能。

（7） 排除了药物过敏因素。

（8） 对糖皮质激素治疗有反应不能确定IRIS的诊断。

2. 发生IRIS的危险因素

（1） 低的基础CD4细胞水平。

（2） 迅速恢复的CD4细胞水平。

（3） 迅速降低的HIV水平。

（4） 结核范围已经累及肺外。

（5） 在结核治疗的最初2月内进行了HAART治疗。

3. IRIS的治疗手段

（1） 糖皮质激素

需要中-高剂量的激素，有时为了控制症状而需要长时间用药。泼尼松和甲强龙的剂量为1～1.5mg/kg，1～2周后逐渐减量。

（2） 其他治疗手段

若有脓肿发生可反复针刺排脓。自发破裂可导致长期不愈的窦道和疤痕。

（七） 复发、治疗失败和耐药

1. 复发

经过治疗培养阴性的患者，在完成整个疗程后，再度出现培养阳性或临床及影像学表现恶化。多数复发发生在治疗结束后6～12个月内。对于原先属于药物敏感型的结核患者，几乎所有的复发都对药物敏感。对于在自我管理模式下治疗的患者，以及没有接受利福霉素治疗的患者，复发时发生耐药的可能性就大得多。复发情况下的经验性用药需依据以往所用的方案和病情的严重度。

图49-6为复发时的经验用药考虑。

图49-6　复发时的经验用药考虑

2. 治疗失败

其定义为在抗结核治疗过程中培养始终阳性。在联合治疗4个月后痰培养仍为阳性的患者应被认为治疗失败。①原因包括：依从性差、耐药、药物吸收不良、实验室误差、生物学变异导致反应时间延长、耐药菌株的再感染。②治疗失败的处理：患者需被转诊至特定医疗机构。分离的菌株需行一线、二线药物敏感试验。③用药原则：切勿在原来方案的基础上加上一种药物，因为这可导致耐药。至少增加两种以上以前未用过的药物，最好三种经验治疗是一种氟喹诺酮、一种氨基糖苷类和另一种口服药物（例如环丝氨酸、丙硫异烟胺、卡那霉素或PAS）。

3. 耐多药（MDR）结核的高危因素

包括：既往接受过抗结核治疗；在MDR-TB流行区域工作或生活过；既往有依从性不佳的历史；治疗2个月后涂片仍阳性或3个月后培养阳性；无家可归者或在招待所的居住经历。XDR-TB的定义为对INH、RFP、氟奎诺酮和一种氨基糖苷类耐药。耐药结核的预防性治疗：对于HIV阳性同时又暴露于结核环境中的人。

图49-7为结核病耐药情况的分类。

图49-7　结核病耐药情况的分类

图49-8为不同耐药情况的结核治疗方案。

图49-8　不同耐药情况的结核治疗方案

MDR/XDR-TB的化学预防：HIV感染患者若暴露于MDR-TB，可考虑化学预防。治疗暴露于MDR-TB的隐性感染患者，美国的做法是联合吡嗪酰胺和乙胺丁醇，或吡嗪酰胺和氟喹诺酮（左氧氟沙星，莫西沙星或氧氟沙星）。XDR-TB的化学预防同样基于所接触病例的细菌药敏结果。

表49-1　抗结核治疗中使用的药物

表49-2　在发生肝功能异常或皮肤不良反应后，再度使用抗结核药物的方案

注：如果副反应严重，每个药物的第一天剂量为常规剂量的1/10。肝功能正常后，药物使用的顺序为异烟肼、利福平和乙胺丁醇。每天观察病人的反应和肝功能

图49-9为撒哈拉以南地区隐性肺结核的筛查流程。

图49-9　隐性肺结核的筛查流程（撒哈拉以南地区）

　　图49-10为中等发病率国家隐性肺结核的筛查流程（包括东欧、中亚、北非、中东、南亚、东亚和加勒比地区）。

图49-11为低发病率国家隐性肺结核的筛查流程。

图49-10　中等发病率国家隐性肺结核的筛查流程
（中等发病率国家，包括东欧、中亚、北非、
中东、南亚、东亚和加勒比地区)

图49-11　低发病率国家隐性肺
结核的筛查流程