最新呼吸科疾病诊疗指南：肺部及胸膜疾病解析

在美国，肺癌是癌症死亡的主要原因。2010年美国肺癌和支气管癌的新发病例约有222500例，死亡157300例。只有15.8%的患者在确诊后能生存5年或以上。吸烟是肺癌的主要危险因素。在不吸烟者中肺癌的主要病因是氡气。另有3％～4%的肺癌发病是由于石棉暴露。肺癌的常见症状包括咳嗽、气喘、体重下降和胸痛。世界卫生组织（WHO）将其分为NSCLC和SCLC。病理学评估的目的是进行肺癌分类、确定侵犯范围、鉴别原发性肺癌与转移癌、明确手术切缘情况以及进行分子学诊断。国际肺癌分期系统已经美国癌症联合委员会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）修订并采用。本NCCN指南已经按照新版AJCC（第7版）分期系统进行了更新。病理学分期既包括临床分期中无创性检查内容（病史、体检、影像学检查等），也包括有创性的分期手段（即开胸术、纵隔镜检查等）。治疗NSCLC的3种常用手段是：手术、放疗和化疗。根据疾病状态，这些手段可单独或联合应用。本指南为美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network， NCCN）2011年版。

一、 病理评估原则

目的是对肺癌进行分类，确定肿瘤的范围和手术切缘的情况。肺癌的分子水平的异常可能能够用来预测对EGFR-TKI的敏感性和耐药性。手术标本的病理报告应包括WHO的肺癌组织学分类。免疫组织化学染色用于鉴别原发性肺腺癌和转移性肺腺癌、鉴别腺癌和恶性胸膜间皮瘤、确定肿瘤的神经内分泌状况。

二、 外科治疗原则

应由胸外科医生来判断手术切除的可能性。手术切除是优先选择的治疗方式，对于多数NSCLC患者，解剖性肺切除术为首选。肺段切除和楔形切除应达到肺实质切缘大于等于2cm或大于等于结节的大小，并应对N1和N2淋巴结站进行活检。其他局部治疗方法包括射频消融、冷冻疗法、立体定向放疗。ⅢA期（N2）患者在接受切除术时应行正规同侧纵隔淋巴结清扫术。ⅢA期患者可考虑转诊至肿瘤放疗科。

三、 手术在ⅢA期（N2）患者中的作用

手术在ⅢA期（N2）患者中的作用仍具争议。这群患者是异质性的，一方面，有的患者术前评估时纵隔阴性，开胸手术时只有一站淋巴结受侵；另一方面，有的患者有多个大于3cm的淋巴结侵犯。多数人都认为第一类患者可手术，而后一类患者多数推荐放化疗而非手术治疗。由于纵隔淋巴结转移对预后有重要影响，N2期疾病的诊断需要在治疗前严格由影像学分期和有创分期两种方法决定。在肺切除手术中发现隐匿性N2阳性的患者应按照既定方案行肺切除，并行正规纵隔淋巴结清扫。N2淋巴结阳性极大地增加了N3淋巴结阳性的可能，因此对纵隔淋巴结的病理评估应包括隆突下淋巴结和对侧淋巴结。单个淋巴结小于3cm可考虑多学科治疗，包括手术切除。新辅助治疗后影像学方法在纵隔评估中的敏感性和特异性均很低，二次纵隔镜在技术上更困难。可行的方法是在治疗前评估中使用EBUS，将纵隔镜保留至新辅助治疗后重新淋巴结分期时使用。新辅助放化疗在50%的NCCN机构中使用，另外50%使用新辅助化疗。两种方法的总生存期相似。接受新辅助放化疗的患者病理完全缓解率及纵隔淋巴结阴性率更高，但其代价是急性毒性反应发生率更高，成本也有所增加，肺切除的死亡率和并发症发生率也可能明显增高，但不知道单用新辅助化疗是否也是这个结果。当新辅助放化疗的剂量低于标准根治性治疗剂量时，应尽量缩短放疗与外科评估之间的时间差，不超过1周。如果不能及时进行外科评估，则不应该进行新辅助放化疗。向NCCN成员机构发放了一份如何治疗N2疾病的调查表，结果如下:

（1） 只有一站N2淋巴结侵犯且小于3cm时，将考虑手术治疗（90.5%）。

（2） 超过一站N2淋巴结侵犯且没有淋巴结大于3cm时，将考虑手术治疗（47.6%）。

（3） 在初步评估纵隔时使用EBUS（80%）。

（4） 新辅助化疗后，为在手术前最后做决定使用病理评估（40.5%）。

（5） 当患者在初步评估后需要行全肺切除时考虑新辅助治疗（54.8%）。

四、 放射治疗原则

应在多学科共同研究或讨论后决定NSCLC患者的治疗。

放疗可作为可手术患者的辅助治疗手段，也可作为因医学原因不能手术或病灶不可切除患者的主要局部治疗方法，还可作为无法治愈患者的重要的姑息治疗方式。

如病理示切缘阴性而纵隔淋巴结阳性（N2），术后应接受辅助化疗，然后行放疗。

如切缘阳性同时纵隔淋巴结阳性（N2），如一般状况允许则术后同步化放疗。

Ⅱ和Ⅲ期NSCLC患者如果由于医学原因不能手术，但体力状态较好，则应接受同步化放疗。

对于接受根治性放疗或化放疗的患者，应采用适形放疗计划和强有力的支持治疗，避免因可处理的毒性反应而中断治疗或减少治疗剂量。

对于存在广泛转移的Ⅳ期患者，如有指征，放疗可用于原发灶或远处转移灶的姑息治疗。

五、 常规分割放疗的剂量、体积和正常组织限制

术前推荐使用45～50 Gy的剂量并分割为每次1.8～2 Gy。

术后的放疗剂量应根据切缘状态制定。术后患者肺组织对于放疗的耐受性似显著低于双肺完整的患者，应尽可能减低放疗剂量。

根治性放疗剂量为60～70 Gy。放疗剂量是一个影响总生存期的重要因素。当放疗与化疗同步进行时，在保证严格限制正常组织照射剂量可被耐受的条件下，高达74Gy的剂量可被安全实施。

关于治疗体积，应按照ICRU-62指南制定。

选择性淋巴结照射（ENI）的使用目前仍存在争议。

对于术后放疗的患者，微小病灶的临床靶区（CTV）可以包括支气管残端以及高危引流淋巴结站。

术后放疗的患者应考虑用更严格的肺DVH参数。肺切除术后患者的全肺平均剂量应限制在小于等于8.5Gy（≤8.5Gy）的范围内。

六、 放疗模拟、计划和实施

放疗计划应基于与放疗体位相同的CT图像。推荐使用静脉造影剂，以更好地勾勒靶区。高度推荐用PET-CT用于制定放疗计划，因其能够明显改善靶区制定的准确性。

对于准备进行诱导化疗的患者，应在化疗前取得其基线的CT图像。开始的放射野覆盖化疗前的肿瘤体积，然后缩小放射野覆盖化疗后的肿瘤体积，给予加量照射。但对于心肺功能差者，诱导化疗后放疗的靶区可以仅包括化疗后的肿瘤体积，以避免过大的组织毒性。

如果受照射的正常肺组织体积较大或肿瘤靠近重要器官，可考虑使用调强放疗（IMRT），以提高肿瘤靶区的剂量，同时避免过度照射正常组织。IMRT同三维适形放疗相比，能显著降低放射性肺炎的发生率并改善患者的总生存。

所有NSCLC在接受根治性胸部放疗时应考虑呼吸运动。

立体定向体部放疗（SBRT）：亦称为立体定向消融放疗（SABR），用于Ⅰ期NSCLC的局部控制和长期生存优于3D CRT。SBRT已确立为不能手术的淋巴结阴性周围型Ⅰ期NSCLC患者的一种治疗方式，但尚需明确其最佳分割剂量。

SBRT的分割方案目前有较大差异，比较单分割与4分割方案的试验目前正在进行中，由于证据有限，建议采用保守的正常组织剂量限制。

预防性脑照射（PCI）：对于NSCLC患者的总生存获益尚未得到证实，需进行个体化的获益和风险权衡。

七、 晚期或转移性NSCLC的全身治疗

晚期NSCLC：分期、体重下降、PS、性别在内的基线预后因素可预测生存。

与最佳支持治疗相比，含铂方案可延长生存、改善症状、提高生活质量。

NSCLC的病理类型对于方案的选择十分重要。

没有哪一种铂类的联合化疗方案明显优于其他含铂方案。

PS 3～4的任何年龄的患者都不能从细胞毒药物中获益，这类患者如EGFR突变阳性，可使用厄洛替尼或吉非替尼。

八、 一线治疗

对于PS 0～1的晚期或复发NSCLC患者，适用贝伐珠单抗+化疗或单用化疗。贝伐珠单抗应使用至疾病进展。对于PS 0～2晚期或复发NSCLC患者，适用西妥昔单抗+长春瑞滨/顺铂。对于EGFR突变阳性的患者，使用厄洛替尼或吉非替尼。

顺铂/培美曲塞在非鳞癌较顺铂/吉西他滨更有效且毒性更低。

首选两药联合方案，第三个细胞毒药物并没有进一步延长生存期，但贝伐珠单抗和西妥昔单抗例外。在未接受过治疗且PS 0～1的NSCLC患者，可加用贝伐珠单抗或西妥昔单抗。

对于PS为2的患者或老年患者，单药治疗或含铂的联合治疗是合理的。

全身化疗不适用于PS 3～4的患者。

局部晚期NSCLC患者，放化疗由于单用化疗，且同步化放疗优于序贯化放疗。

对于晚期、不可治愈性疾病，含顺铂的化疗方案优于最佳支持治疗，可延长中位生存期6～12周，1年生存率提高1倍。

顺铂和卡铂与以下任何一种药物联用都是有效的：紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、伊立替康、依托泊苷、长春碱、培美曲塞。

非铂类新药联合的方案在有效性和毒性可耐受的情况下，可视为替代方案（如吉西他滨/多西他赛）。如患者明确存在KRAS突变，应首先考虑厄洛替尼以外的治疗方法。

九、 维持治疗

继续维持治疗是指在一线治疗4～6周期后，若无疾病进展，使用至少1种在一线治疗中使用过的药物进行治疗。换药维持治疗是指在一线治疗4～6周期后，若无疾病进展，开始使用另一种不包含在一线方案中的药物进行治疗。

1. 继续维持治疗

与传统化疗联合使用的生物制剂应持续使用至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。目前尚无证据表明传统细胞毒性药物能在4～6个周期后用于继续维持治疗。在4～6周期含铂两药化疗联合贝伐珠单抗治疗后，可使用贝伐珠单抗继续维持治疗。在4～6周期顺铂+长春瑞滨联合西妥昔单抗方案后，可使用西妥昔单抗继续维持治疗。对于非鳞癌患者，在4～6周期顺铂联合培美曲塞方案化疗后，可使用培美曲塞继续维持治疗。

2. 换药维持治疗

对于一线治疗4～6周期后没有出现疾病进展的患者，开始培美曲塞或厄洛替尼维持治疗能够带来无进展生存和总生存的获益。对于非鳞癌患者，在含铂两药联合方案一线化疗4～6个周期后，开始培美曲塞维持治疗。在含铂两药联合方案一线化疗4～6周期后，开始厄洛替尼维持治疗。在含铂两药联合方案一线化疗4～6周期后，开始多西他赛维持治疗。除了换药维持以外，不予任何治疗并密切随访也是一个合理的选择。

十、 二线治疗

在一线治疗期间或之后疾病进展的患者，单药多西他赛、培美曲塞或厄洛替尼、吉非替尼可作为二线药物。已证实多西他赛在延长生存期和改善患者生活质量方面优于最佳支持治疗、长春瑞滨或异环磷酰胺。培美曲塞毒性较小，用于腺癌和大细胞癌患者的治疗优于多西他赛，但中国尚未批准用于NSCLC的二线治疗。已证实厄洛替尼优于最佳支持治疗，可显著延长生存期，延迟症状恶化。吉非替尼与最佳支持治疗相比，可延长亚洲人和不吸烟患者的TTP和中位生存时间。

十一、 三线治疗

就生存期而言，厄洛替尼优于最佳支持治疗。未用过酪氨酸激酶抑制剂的患者，吉非替尼可作为三线治疗。

十二、 随访和筛查

每4～6个月进行病史询问和体格检查，并进行胸部增强CT，随访2年。以后每年进行1次非增强CT扫描及病史、体格检查。每次随访进行吸烟状态评估，必要时建议戒烟。每年进行流感疫苗接种，必要时进行肺炎球菌疫苗接种和复种。

1. 促进健康的建议

保持健康的体重，养成积极运动的生活方式，以蔬菜类为主的健康饮食。限制酒精的摄入。

2. 其他健康监测

常规血压、血糖、血脂监测，骨密度检测，常规口腔检查，日常防晒。某些预后因素可提示NSCLC患者的生存情况，提示预后较好的因素包括早期、体力状态（PS）好、无明显体重下降（不超过5%）和女性。年龄和组织学类型对预后意义不大，包括P53突变、K-ras活化和其他生物学标记物在内的因素可能对不良预后的预测有重要价值。

十三、 相关图表

原文以TNM分期为评估和治疗的主要依据，用流程图的形式，反映了不同分期的NSCLC所需要进行的初步评估、再评估、治疗及治疗后对方案调整的流程。由于肺癌分期复杂，即使同一分期的NSCLC也会因侵犯器官、组织的不同而存在不同的治疗方法，这就导致了:描述性语言过于复杂、流程图过于庞大等问题，不利于学习、记忆。为此，笔者一方面保留了NCCN指南原有的流程图，标记为“图A”；另一方面对该流程图进行了重绘，标记为“图B”，以便学习。例如，图1A中，Ⅰ期（T1ab-2a,N0）、Ⅱ期（T1ab-2ab,N1;T2b,N0）和Ⅲ期（T3,N0）需进入同一种评估流程，该文字罗列式的写法冗长、不易记忆。改为图1B中用TNM分期表中的阴影部分表示上述分期，就显得更为直观。另外，在NCCN原始流程图中反复出现“肺功能、气管镜、纵隔镜、EBUS、PET/CT”等评估措施，由于临床医师对上述检查已经十分熟悉，对该内容的简化不至于影响对内容的理解，因此笔者在重绘流程时也给予了适当简化。

表18-1　TNM分期

续表18-1

表18-2　国际肿瘤、淋巴结和远处转移（TNM）的分期标准（AJCC/UICC第七版）

表18-3　患者功能状态的评估

（a）

(b）
图18-1　NSCLC的基线评估和临床分期

　　周围型即在肺野的外1/3，中央型即在肺野的内2/3。T3，N0指肿瘤>7cm或伴卫星结节。

（a）

（b）
图18-2　Ⅰ期（T1ab-2a,N0）、Ⅱ期（T1ab-2ab,N1;T2b,N0）和Ⅲ期（T3,N0）的评估和治疗流程

T3，N0指肿瘤>7cm或伴卫星结节。PET/CT或骨扫描阳性者需要组织学或其他影像学证实。若PET/CT发现纵隔淋巴结阳性，需经病理证实。

（a）

(b)
图18-3　纵隔淋巴结阴性且可以手术的患者的初始治疗和辅助治疗

（a）

(b)
图18-4　ⅡB期（T3侵犯胸壁等,N0）和ⅢA期（T4侵犯心脏等，N0-1;T3,N1）的评估

（a）

（b）
图18-5　ⅡB期（T3侵犯胸壁等,N0）和ⅢA期（T4侵犯心脏等，N0-1;T3,N1）
患者经评估除外肿瘤转移后的治疗方案

术前化放疗时，放疗的总量为45～50 Gy，每次1.8～2 Gy，但需进行肺切除时应避免术前化放疗，以防术后肺毒性。根治性化放疗时，放疗的总量为60～70 Gy，每次1.8～2 Gy。

（a）

（b）
图18-6　为ⅢA期（T1-3,N2）和分散的肺结节（ⅡB、ⅢA、Ⅳ期）的评估

（a）
（b）
图18-7　ⅢA期患者（T1-3,N2）经纵隔活检N2、N3阴性或N2阳性情况下的初始治疗和辅助治疗

（a）

（b）
图18-8　分散的一个或多个肺结节，临床分期为ⅡB、ⅢA、Ⅳ期，
经治疗前评估，发现结节位于原发肿瘤的同一肺叶（T3,N0）或
同侧肺（T4,N0）或Ⅳ期（N0,M1a）表现为对侧肺孤立性肺结节，
以及不可切除情况下的初始治疗和辅助治疗

（a）

（b）
图18-9　ⅢB期（T1-3,N3）的治疗前评估和初始治疗

（a）

（b）
图18-10　ⅢB期（T4侵犯心脏等，N2-3）的治疗前评估和
初始治疗和Ⅳ期，M1a；胸腔积液或心包积液的治疗前评估和初始治疗

（a）

（b）
图18-11　Ⅳ期M1ab单个转移灶的治疗前评估和初始治疗

图18-12　肺癌的随诊方案以及复发和转移的治疗

图18-13　NSCLC复发和转移的治疗流程

中国的荟萃分析中鳞癌EGFR基因突变率为10%，日本研究中显示有突变的鳞癌EGFR-TKI治疗缓解率达30%，疾病控制率70%，中危PFS为3个月。这些数据支持鳞癌EGFR突变检测。

图18-14　腺癌、大细胞癌、NSCLC NOS：EGFR突变阴性或未知情况下的一线治疗和维持治疗流程

贝伐珠单抗应用药至疾病进展。任何可能出现PLT减少及有出血风险的方案与贝伐珠单抗联用时均需谨慎。贝伐珠单抗+化疗的治疗标准：非鳞癌、无咯血病史。贝伐珠单抗不应单独使用，除非作为化疗联合后的维持治疗。有证据表明，顺铂/培美曲塞用于非鳞癌较顺铂/吉西他滨疗效更优。对PS评分为2的患者，应选择性地给予足量顺铂。

图18-15　鳞状细胞癌：EGFR突变阴性或未知的一线治疗和维持治疗流程

培美曲塞不建议用于鳞癌患者，可考虑将厄洛替尼用于存在EGFR突变的PS3和PS4的患者。

图18-16　非小细胞肺癌的二线和三线治疗流程

神经内分泌肿瘤约占肺癌的20%，大多数为SCLC。几乎所有的SCLC都与吸烟有关。其他肺部神经内分泌肿瘤（LNTs）的治疗按照NCCN LNTs指南进行。对于局限期SCLC，治疗的目的是通过化疗联合胸部放疗达到根治。对于广泛期患者，单用化疗在多数患者都可达到减轻症状和延长生存的目的。手术仅用于少数可切除的Ⅰ期SCLC患者（2%～5%）。由于SCLC预后极差，因此推荐参与临床研究项目。戒烟需强力推荐。吸烟患者治疗的毒性反应增加，生存期缩短。

一、 临床表现

多为肺门部位的大肿块和纵隔淋巴结明显肿大，临床伴有咳嗽和气喘。很少出现肺野内的孤立病灶而不出现肺门淋巴结肿大。万一出现这种情况，针吸活检（FNA）并不足以区分SCLC和低度（典型的类癌）、中度（不典型的类癌）和高度（大细胞）神经内分泌肿瘤。

CT筛查在发现早期的NSCLC是有效的，但在发现SCLC方面是无效的。因为SCLC的生长速度使其在两次检查的间歇期就能明显长大并转移，从而降低了CT在降低死亡率方面的潜在价值。

二、 分期

（一） SCLC的TNM分期

T　原发性肿瘤。

TX　原发性肿瘤不能被评估，或癌细胞仅见于痰液或支气管灌洗液，但影像学或支气管镜未发现病灶。

T0　没有原发肿瘤的依据。

Tis　原位癌。

T1　肿瘤长轴≤3cm，位于肺内，支气管镜下未发现有叶支气管以上气道受侵的表现。T1a：肿瘤长轴≤2cm；T1b：肿瘤长轴2～3cm。

T2　瘤体大小3～7cm；侵犯主支气管但距隆突2cm以上；侵犯脏层胸膜；蔓延到肺门部位的肺不张或阻塞性肺炎但未累及到全肺。T2a：肿瘤长轴3～5cm。T2b:肿瘤长轴5～7cm。

T3　肿瘤长轴7cm以上或侵犯任一下列结构：壁层胸膜、胸壁、（包括肺上沟瘤）、横膈、膈神经、纵隔胸膜、壁层心包、在主支气管内（距离隆突不到2cm但未侵及隆突）、累及全肺的肺不张或阻塞性肺炎或在同一肺叶中出现1个以上结节。

T4　任何大小的肿瘤侵犯以下结构：纵隔、心脏、大血管、气管、喉返神经、食管、椎体、隆突、同侧的不同肺叶出现肿瘤病灶。

N　区域淋巴结。

NX　区域淋巴结不能被评价。

N0　没有区域淋巴结转移。

N1　转移至同侧支气管周围和/或同侧肺门淋巴结，或转移至肺内淋巴结，包括直接蔓延的机制。

N2　转移至同侧纵隔淋巴结和/或隆突下淋巴结。

N3　转移至对侧纵隔、肺门、同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结。

M　远处转移。

M0　没有远处转移。

M1　存在远处转移。M1a：对侧肺野内出现肿瘤转移，胸膜结节或存在恶性胸水和心包腔积液。M1b：远处转移。

少见情况下，肿瘤在支气管壁内发生表层转移，可以累及主支气管，此情况也可认为是T1a。多数胸水和心包积液都是由于肿瘤造成的。但在少数患者，胸水非渗出液、非血性胸水、细胞学检查也未发现肿瘤细胞。如果结合临床考虑非肿瘤直接侵犯引起，则不应认为M0。

表19-1　SCLC的TNM分期

（二） 局限期和广泛期

1. 局限期

疾病的范围限于一侧胸腔，可被安全地纳入可耐受放疗的范畴。

2. 广泛期

疾病的范围超出了一侧胸腔，包括恶性胸水、心包腔积液或血源性转移。

图19-1　小细胞肺癌的分期初步流程

多数涉及SCLC分期的文献都是按照局限期还是广泛期来分类的，这个定义至今与临床决策最为相关。今天，使用了TNM分期对患者的治疗方式仍没有什么影响，但临床研究应该采用TNM分期系统，因为它可使医生更精确地判断预后和评价未来某种药物的疗效。分期还可为胸部放疗提供指南。一旦发现患者处于广泛期，进一步的分期检查就没有必要了，头颅的影像学检查除外。单侧骨髓穿刺和活检在血液学存在异常而其他检查未发现转移的患者适用。如果考虑局限期疾病，可行PET/CT进一步判断有无转移。如果没有条件行PET/CT，可行骨扫描检查。由于SCLC迅速进展的特点，分期工作不应使治疗延迟1周以上，否则许多患者将由于疾病进展而出现PS评分下降。

如果PET/CT没有条件进行，应行骨扫描检查以发现骨转移。如果PET/CT上发现的病灶有可能改变疾病分期，则需要对该病灶进行病理学的确认。

多数肺癌患者的胸腔积液都是由于肿瘤转移引起的。但如果胸水的量极少，不能在影像定位下进行抽取的话，那么该胸水在肿瘤分期中就不予考虑。如果胸水已经抽取，肿瘤细胞学阴性，同时胸水非血性、非渗出液，临床判断与肿瘤没有直接关系的话，该胸水也不能作为肿瘤转移的依据。

需要骨髓检查的情况是：外周血涂片中出现有核红细胞、中性粒细胞减少症或血小板减少症。

图19-2　局限期SCLC患者的进一步评估和初始治疗

如果既往没有行PET/CT检查，可考虑行PET/CT，以发现远处转移和指导纵隔评估。

纵隔分期的方法包括纵隔镜、纵隔切开手术、经支气管或食管的超声内镜活检和电视胸腔镜。如果内镜下淋巴结活检阳性，则无需进行另外方式的纵隔分期。

图19-3　临床分期T1-2，N0患者的进一步评估和处理

图19-4　虽超过T1-2，N0，但仍为局限期的患者的处理方案

纵隔分期方法包括纵隔镜、纵隔切开手术、纤支镜或食道超声内镜指导的活检和点式胸腔镜。如果内镜取得的淋巴结活检为阳性，则无需进行其他方式的纵隔淋巴结分期。

三、 预后因素

低PS评分（3～4分）、广泛期、体重减轻、与肿瘤负荷有关的指标上升（LDH等）是最重要的提示预后不良的因素。女性、年龄小于70岁、正常的LDH和Ⅰ期疾病，与Ⅰ期患者较好的预后相关。较小的年龄、好的PS评分、正常的肌酐水平和单一转移病灶，与广泛期患者较好的预后相关。

四、 治疗

（一） 化疗

化疗对所有患者都是重要的。手术后的患者都需要辅助化疗。对于PS评分0～2分的局限期SCLC，推荐在治疗方案中包括化疗和同步胸腔放疗。对于广泛期患者，推荐单纯使用化疗方案。在伴有脑转移的广泛期患者，可在全脑照射前或照射后使用化疗方案，这取决于患者是否存在神经系统症状。

1. 一线方案

依托泊苷和顺铂是最常用的化疗药物。EP方案联合同步胸腔放疗是目前治疗局限期SCLC的推荐方案。在临床工作中，卡铂经常用于代替顺铂，以减轻诸如呕吐、神经病变和肾脏病变等并发症，但也带来了骨髓抑制更明显的副作用。用卡铂取代顺铂更多见于广泛期患者，因为有资料表明在这些患者两药的效果类似。一项随机研究比较了卡铂+伊立替康与卡铂+依托泊苷的作用，显示卡铂+伊立替康组无进展生存期（PFS）更长。另有研究发现,卡铂+伊立替康的中位生存期较卡铂+口服依托泊苷更长。由于这些发现，指南将卡铂+伊立替康方案加入到广泛期患者的治疗中。但NCCN仍将顺铂+依托泊苷的方案作为SCLC治疗的标准方案。对于局限期患者，EP联合胸部放疗可获得70%～90%的有效率，中位生存期为14～20个月，2年生存率为40%。在广泛期患者，单用联合化疗的方法可获得60%～70%的有效率，中位生存期为9～11个月，2年生存率低于5%。许多治疗广泛期SCLC的方法得到了评估。在EP方案基础上加用第三种药物不是疗效不确切，就是由于毒性反应增加而不能延长患者的生存期。在标准治疗4～6周期的基础上延长化疗可略为延长有效期，但对生存期没有作用，且毒副反应过于严重。

残留的肿瘤细胞难以消除，提示可能存在一种对细胞毒性药物不敏感的肿瘤干细胞。为了克服耐药，交替使用不同的药物组合，使得肿瘤在最初就能够接触到最多种类的不同机制的药物。但有研究认为这种方法无效。

高剂量化疗的作用还有争议。增加剂量的做法在广泛期患者与标准的EP方案相比，没有起到延长生存期的作用。

GM-CSF和G-CSF能减轻化疗药物引起的骨髓抑制，并减少发热性中性粒细胞减少的出现，但累积性的血小板减少症仍然是剂量依赖性的。没有证据表明维持某个剂量强度的生长因子可延长无病生存期或总的生存时间，因此在化疗开始常规使用骨髓刺激因子的做法不受推荐。

抗血管生成治疗也开始在SCLC患者中受到评价。在局限期SCLC，化疗联合贝伐单抗的疗法由于出现过多的气管食管瘘而被提前终止。在广泛期SCLC，含铂化疗联合贝伐单抗得到了更佳的反应和更好的生存率。相关的Ⅲ期研究正在进行。目前NCCN暂不支持在SCLC患者中使用贝伐单抗。

总的来说，上述多种旨在延长生存的方法都未能体现出较标准方案而言显著的优势。

老年患者：患者的功能状态比年龄本身显得更重要。如果老年患者日常生活没有妨碍，则可以用标准方案化疗，如果符合放疗的指征，也可以进行放疗。但在治疗过程中老年人需要更密切的监护，以防副反应的发生。对一个PS评分0～2的老年人来说，副反应较小的方案（例如单用依托泊苷）较联合化疗效果差（例如顺铂联合依托泊苷）。使用4个周期的卡铂+依托泊苷的方法有较好的效果，因为AUC剂量已经考虑了老年人肾功能下降的因素在内。但AUC为5，而不是6，更适合这个人群。使用短期、全强度的化疗的研究发现，老年患者可使用2个周期的化疗，虽然效果没有与标准治疗进行比较。

2. 二线（后续）治疗方案

虽然SCLC对最初治疗反应很好，但多数患者将会复发，且发生耐药。这些患者哪怕经过进一步的化疗，中位生存期也仅为4～5个月。二线治疗的有效性很大程度上取决于从最初治疗到复发的时间。如果时间小于3个月，仅有不到10%的患者对药物有反应。如果3个月以上出现复发，则属于敏感型，预期有效率会达到25%左右。后续治疗通常是单一药物，可选择紫杉醇、多西他赛、拓扑替康、伊立替康、诺维本、健择、异环磷酰胺和口服依托泊苷。与CAV方案相比，单药拓扑替康同样有效，但后者副反应更少。在另一项Ⅲ期研究中，拓扑替康与最佳支持治疗相比改善了总体生存率。FDA已经批准拓扑替康单药治疗用于最初化疗有效但2～3个月后发生进展的SCLC患者。NCCN推荐拓扑替康作为二线用药治疗复发性SCLC患者（复发时间为2～3个月至6个月）。口服和静脉剂型均可使用，因为两者的效果和毒性反应类似。许多临床肿瘤医师注意到标准方案，即拓扑替康1.5mg/m2,共5天，毒性过大，降低剂量可在减少毒性同时获得相似效果，但对此还没有一致看法。二线治疗的最佳持续时间还属未知。即使患者治疗有效，维持时间也很短且累积毒性常常限制了进一步的药物治疗，因此，二线治疗应在取得最佳反应两个周期后停止，或持续至疾病进展，或出现不可接受的毒性反应后终止。

图19-5　局限期、广泛期患者的初始化疗及后续化疗

（二） 放疗

1. 放疗的原则

（1） 局限期：放疗可采用1.5Gy bid，总剂量45Gy的方法，或2Gy qd，总剂量60～70Gy的方法。如果使用bid的方法，需要在两次放疗之间相隔6小时，以利于正常组织的修复。放疗靶容量的确立需按照治疗前的PET和CT的结果，按照ICRU的定义进行判断。建议使用三维聚焦放疗法。在经过选择的患者，可考虑IMRT。四维成像和其他技术也可用于评估瘤体的活动，需将活动度之差值控制在1cm以内，否则需相应增加PTV边缘。

（2） 正常组织的限制：正常组织接受的放射剂量取决于肿瘤的大小和位置。以下为正常组织可接受剂量的指南：

如果使用bid的超分割方案（例如总剂量45Gy，bid方案，总共30次），脊髓的最大剂量需限制在≤41Gy（包括散射辐照）。如果使用每日1次的方案，最大脊髓照射剂量≤50Gy（包括散射辐照）。接受照射剂量>20Gy的患者的双肺容积（肺总容积减去靶容积）应<40%。如否，总肺容积的平均剂量应≤20Gy。食管的平均剂量应<34Gy。心脏：60Gy（小于心脏体积的1/3接受照射），45Gy（小于心脏体积的2/3接受照射），40Gy（可以为全心照射）。

2. 预防性全脑照射（PCI）

50%SCLC患者都有脑转移。PCI能有效预防脑转移。不推荐在PS 3～4分或意识状态受损的患者中使用PCI。在化疗结束后使用PCI，放疗的神经毒性会降低。有症状的脑部转移灶通常不会因治疗性脑部放疗而完全消退。PCI可使3年脑转移发生率由58.6%降至33.3%。因此PCI不是推迟了脑转移的出现，而是能够防止脑转移的发生。在决定PCI之前需要评估。PCI推荐在化疗完全或部分有效的局限期或广泛期患者中使用。推荐使用25Gy的总剂量，分10次完成或30Gy的总剂量，分15次完成。对于广泛期SCLC也可考虑使用总剂量为20Gy、分5次完成的方案。PCI不应与化疗同时进行，因为神经毒性反应可能增加。PCI最常见的毒性反应为疲劳、头痛、恶心和呕吐。使用平行相对照射野，照射野边缘需要距离颅骨外层至少1cm。推荐剂量是25Gy，分10次完成；或30Gy，分15次完成。对于广泛期患者，可考虑20Gy,分5次完成。

3. 胸部放疗

对局限期患者来说，增加胸部放疗改善了患者的生存，但要改善长期生存还很困难。胸部放疗需要评估几种因素，包括化疗和放疗的时间（同时还是先后进行）、肿瘤最初的大小和经治疗后的大小、放疗剂量和放疗的分割。推荐在局限期SCLC采用早期同步化放疗的方法。多个研究表明，在常规化疗同时使用放疗较先后化放疗能改善病灶的控制和延长生存。

NCCN推荐：在治疗局限期SCLC时，放疗应与化疗同步进行，而且应在第一或第二个化疗周期就开始。方法为1.5Gy， bid，总剂量45Gy；或2.0Gy， qd，总剂量70Gy。如有条件使用三维放疗技术则更好。转移性病灶较小且对初始化疗方案有CR或接近CR的患者，可考虑加用胸部放疗。

图19-6　广泛期SCLC患者的治疗

4. 姑息性治疗

对于具有局部症状的患者，例如骨转移导致的疼痛、阻塞性肺不张或脑转移，放疗是很好的姑息性治疗的选择。骨科稳定术可用于具有发生病理性骨折高度可能的患者。

可有选择地对全身化疗获得CR或接近CR、转移灶较小的患者进行胸部放疗。

（三） 手术

1. 外科手术的原则

（1） Ⅰ期SCLC在SCLC中占的比例小于5%。

（2） 分期超过T1-2，N0的患者不能从手术中获益。

（3） 在标准的分期评估（包括胸部和上腹部CT、脑的影像学检查和PET/CT）以后临床诊断为Ⅰ期（T1-2，N0）的患者，可考虑外科手术切除。在术前，所有患者都必须行纵隔镜（或其他外科性质的纵隔评估）检查，以排除小的淋巴结转移。内镜检查也可用于此目的。接受根治性切除的患者（一般是肺叶切除加纵隔淋巴结切除，或肺叶切除加纵隔淋巴结取样）术后需要进行化疗。没有淋巴结转移的患者术后仅用化疗即可，有淋巴结转移的患者需要在化疗同时进行纵隔放疗。

（4） 由于预防性全脑照射（PCI）可改善具有完全缓解或部分缓解的SCLC患者的无疾病生存期和总生存期，在根治术后进行辅助化疗的SCLC患者推荐进行PCI。不推荐在PS评分差或有意识障碍的患者中行PCI。

2. Ⅰ期SCLC的外科治疗

适应证为Ⅰ期（T1-2 N0）SCLC患者，无纵隔淋巴结转移。仅有5%的SCLC患者满足这个条件。手术方式倾向于肺叶切除，不推荐进行肺段切除或楔形切除。在完全切除后推荐进行辅助化疗或化放疗。对于不存在淋巴结转移的患者，推荐单纯辅助化疗。对于存在淋巴结转移的患者推荐术后化疗的同时给予纵隔放疗。在辅助治疗后可考虑进行PCI，因为PCI可改善生存。

（四） 支持治疗

1. 支持治疗的原则

戒烟咨询；不推荐在放疗时使用G-CSF或GM-CSF；抗利尿激素分泌不当综合征可用限制入液量、有症状患者输注生理盐水、地美环素（demeclocycline）、抗肿瘤治疗处理；柯兴氏综合征可考虑使用酮康唑治疗，争取在抗肿瘤治疗前控制症状；疼痛控制、恶心呕吐和心理疾患的治疗参见NCCN相关指南。

2. 随访

第1～2年每3～4个月随访1次（进行CT检查，无需PET/CT）。不推荐头颅MRI或CT检查。如果出现新的肺部结节，需评价是否为新的肺癌病灶，因为SCLC根治后的患者常有第二个原发癌发生。所有患者都需戒烟，因为可降低原发癌发生的风险。

图19-7　SCLC初始治疗后的评估

图19-8　进展期疾病的后续治疗和姑息治疗

一、 概述

疼痛是癌症患者最常见的症状之一，严重影响癌症患者的生活质量。初诊癌症患者疼痛发生率约为25%；晚期癌症患者的疼痛发生率约为60％～80％，其中1/3的患者为重度疼痛。癌症疼痛（以下简称癌痛）如果得不到缓解，患者将感到极度不适，可能会引起或加重患者的焦虑、抑郁、乏力、失眠、食欲减退等症状，严重影响患者日常活动、自理能力、交往能力及整体生活质量。

卫生部2011年正式颁布了本规范，汲取了《WHO：癌痛三阶梯指南》和《NCCN成人癌痛指南》的精髓。

二、 癌痛病因、机制及分类

（一） 癌痛病因

癌痛的原因多样，大致可分为以下三类：

1. 肿瘤相关性疼痛

因肿瘤直接侵犯压迫局部组织、肿瘤转移累及骨等组织所致。

2. 抗肿瘤治疗相关性疼痛

常见于手术、创伤性检查操作、放射治疗，以及细胞毒化疗药物治疗后产生。

3. 非肿瘤因素性疼痛

包括其他合并症、并发症等非肿瘤因素所致的疼痛。

（二） 癌痛机制与分类

1. 疼痛按病理生理学机制主要分为两种类型

（1） 伤害感受性疼痛：伤害感受性疼痛是因有害刺激作用于躯体或脏器组织，使该结构受损而导致的疼痛。伤害感受性疼痛与实际发生的组织损伤或潜在的损伤相关，是机体对损伤所表现出的生理性痛觉神经信息传导与应答的过程。伤害感受性疼痛包括躯体痛和内脏痛。躯体性疼痛常表现为钝痛、锐痛或者压迫性疼痛；内脏痛通常表现为定位不够准确的弥漫性疼痛和绞痛。

（2） 神经病理性疼痛：是由于外周神经或中枢神经受损，痛觉传递神经纤维或疼痛中枢产生异常神经冲动所致。神经病理性疼痛常被表现为刺痛、烧灼样痛、放电样痛、枪击样疼痛、麻木痛、麻刺痛、枪击样疼痛，幻觉痛、中枢性坠、胀痛，常合并自发性疼痛、触诱发痛、痛觉过敏和痛觉超敏。治疗后慢性疼痛也属于神经病理性疼痛。

2. 疼痛按发病持续时间

按发病持续时间分为急性疼痛和慢性疼痛。癌症疼痛大多表现为慢性疼痛。与急性疼痛相比较，慢性疼痛持续时间长，病因不明确，疼痛程度与组织损伤程度可呈分离现象，可伴有痛觉过敏、异常疼痛、常规止痛治疗疗效不佳等特点。

三、 癌痛评估

癌痛评估是合理、有效进行止痛治疗的前提。癌症疼痛评估应当遵循“常规、量化、全面、动态”评估的原则。

（一） 常规评估原则

癌痛常规评估是指医护人员主动询问癌症患者有无疼痛，常规评估疼痛病情，并进行相应的病历记录，应当在患者入院后8小时内完成。对于有疼痛症状的癌症患者，应当将疼痛评估列入护理常规监测和记录的内容。疼痛常规评估应当鉴别疼痛爆发性发作的原因，例如需要特殊处理的病理性骨折、脑转移、感染以及肠梗阻等急症所致的疼痛。

（二） 量化评估原则

癌痛量化评估是指使用疼痛程度评估量表等量化标准来评估患者疼痛主观感受程度，需要患者密切配合。量化评估疼痛时，应当重点评估最近24小时内患者最严重和最轻的疼痛程度，以及通常情况的疼痛程度。量化评估应当在患者入院后8小时内完成。癌痛量化评估通常使用数字分级法(NRS)、面部表情评估量表法及主诉疼痛程度分级法(VRS)三种方法。

1. 数字分级法(NRS)

使用《疼痛程度数字评估量表》（见图20-1）对患者疼痛程度进行评估。将疼痛程度用0～10个数字依次表示，0表示无疼痛，10表示最剧烈的疼痛。由患者本人或医务人员评估。按照疼痛对应的数字将疼痛程度分为：轻度疼痛（1～3），中度疼痛（4～6），重度疼痛（7～10）。

图20-1　疼痛程度数字评估量表

由医护人员根据患者疼痛时的面部表情状态，对照《面部表情疼痛评分量表》（见图20-2）进行疼痛评估，适用于表达困难的患者，如儿童、老年人，以及存在语言或文化差异或其他交流障碍的患者。

图20-2　面部表情疼痛评分量表法

3. 主诉疼痛程度分级法(VRS)

根据患者对疼痛的主诉，将疼痛程度分为轻度、中度、重度三类。

（1） 轻度疼痛：有疼痛但可忍受，生活正常，睡眠无干扰。

（2） 中度疼痛：疼痛明显，不能忍受，要求服用镇痛药物，睡眠受干扰。

（3） 重度疼痛：疼痛剧烈，不能忍受，需用镇痛药物，睡眠受严重干扰，可伴自主神经紊乱或被动体位。

（三） 全面评估原则

癌痛全面评估是指对癌症患者疼痛病情及相关病情进行全面评估，包括疼痛病因及类型（躯体性、内脏性或神经病理性），疼痛发作情况（疼痛性质、加重或减轻的因素），止痛治疗情况，重要器官功能情况，心理精神情况，家庭及社会支持情况，以及既往史(如精神病史，药物滥用史)等。应当在患者入院后24小时内进行首次全面评估，在治疗过程中，应当在给予止痛治疗3天内或达到稳定缓解状态时进行再次全面评估，原则上不少于2次/月。

癌痛全面评估通常使用《简明疼痛评估量表(BPI)》（见附件），评估疼痛及其对患者情绪、睡眠、活动能力、食欲、日常生活、行走能力、与他人交往等生活质量的影响。应当重视和鼓励患者描述对止痛治疗的需求及顾虑，并根据患者病情和意愿，制定患者功能和生活质量最优化目标，进行个体化的疼痛治疗。

（四） 动态评估原则

癌痛动态评估是指持续、动态评估癌痛患者的疼痛症状变化情况，包括评估疼痛程度、性质变化情况，爆发性疼痛发作情况，疼痛减轻及加重因素，以及止痛治疗的不良反应等。动态评估对于药物止痛治疗剂量滴定尤为重要。在止痛治疗期间，应当记录用药种类及剂量滴定、疼痛程度及病情变化。

四、 癌痛治疗

（一） 治疗原则

癌痛应当采用综合治疗的原则，根据患者的病情和身体状况，有效应用止痛治疗手段，持续、有效地消除疼痛，预防和控制药物的不良反应，降低疼痛及治疗带来的心理负担，以期最大限度地提高患者生活质量。

（二） 治疗方法

癌痛的治疗方法包括：病因治疗、药物止痛治疗和非药物治疗。

1. 病因治疗

针对引起癌症疼痛的病因进行治疗。癌痛疼痛的主要病因是癌症本身、并发症等。针对癌症患者给予抗癌治疗，如手术、放射治疗或化学治疗等，可能解除癌症疼痛。

2. 药物止痛治疗

（1） 给药原则：根据世界卫生组织（WHO）癌痛三阶梯止痛治疗指南，癌痛药物止痛治疗的五项基本原则如下：

① 口服给药：口服为最常见的给药途径。对不宜口服病人可用其他给药途径，如吗啡皮下注射、病人自控镇痛，较方便的方法有透皮贴剂等。(www.chuimin.cn)

② 按阶梯用药：指应当根据患者疼痛程度，有针对性地选用不同强度的镇痛药物。

A. 轻度疼痛

可选用非甾体类抗炎药物(NSAID)。

B. 中度疼痛

可选用弱阿片类药物，并可合用非甾体类抗炎药物。

C. 重度疼痛

可选用强阿片类药，并可合用非甾体类抗炎药物。

在使用阿片类药物的同时，合用非甾体类抗炎药物，可以增强阿片类药物的止痛效果，并可减少阿片类药物用量。如果能达到良好的镇痛效果，且无严重的不良反应，轻度和中度疼痛也可考虑使用强阿片类药物。如果患者诊断为神经病理性疼痛，应首选三环类抗抑郁药物或抗惊厥类药物等。

③ 按时用药：指按规定时间间隔规律性给予止痛药。按时给药有助于维持稳定、有效的血药浓度。目前，控缓释药物临床使用日益广泛，强调以控缓释阿片药物作为基础用药的止痛方法，在滴定和出现爆发痛时，可给予速释阿片类药物对症处理。

④ 个体化给药：指按照患者病情和癌痛缓解药物剂量，制定个体化用药方案。使用阿片类药物时，由于个体差异，阿片类药物无理想标准用药剂量，应当根据患者的病情，使用足够剂量药物，使疼痛得到缓解。同时，还应鉴别是否有神经病理性疼痛的性质，考虑联合用药可能。

⑤ 注意具体细节：对使用止痛药的患者要加强监护，密切观察其疼痛缓解程度和机体反应情况，注意药物联合应用的相互作用，并及时采取必要措施尽可能减少药物的不良反应，以期提高患者的生活质量。

（2） 药物选择与使用方法：应当根据癌症患者疼痛的程度、性质、正在接受的治疗、伴随疾病等情况，合理选择止痛药物和辅助药物，个体化调整用药剂量、给药频率，防治不良反应，以期获得最佳止痛效果，减少不良反应发生。

① 非甾体类抗炎药物：是癌痛治疗的基本药物，不同非甾体类抗炎药有相似的作用机制，常用于缓解轻度疼痛，或与阿片类药物联合用于缓解中、重度疼痛。包括：布洛芬、双氯芬酸、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、塞来昔布等。

非甾体类抗炎药常见的不良反应有：消化性溃疡、消化道出血、血小板功能障碍、肾功能损伤、肝功能损伤等。非甾体类抗炎药的日限制剂量为：布洛芬2400mg/d，对乙酰氨基酚2000mg/d，塞来昔布400mg/d。使用非甾体类抗炎药，用药剂量达到一定水平以上时，增加用药剂量并不能增强其止痛效果，但药物毒性反应将明显增加。因此，如果需要长期使用非甾体类抗炎药，或日用剂量已达到限制性用量时，应考虑更换为阿片类止痛药；如为联合用药，则只增加阿片类止痛药用药剂量。

② 阿片类药物：是中、重度疼痛治疗的首选药物。目前，临床上常用于癌痛治疗的短效阿片类药物为吗啡即释片，长效阿片类药物为吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等。对于慢性癌痛治疗，推荐选择阿片受体激动剂类药物。长期用药阿片类止痛药时，首选口服给药途径，有明确指征时可选用透皮吸收途径给药，也可临时皮下注射用药，必要时可自控镇痛给药。

A. 初始剂量滴定

阿片类止痛药的疗效及安全性存在较大个体差异，需要逐渐调整剂量，以获得最佳用药剂量，称为剂量滴定。对于初次使用阿片类药物止痛的患者，按照如下原则进行滴定：使用吗啡即释片进行治疗；根据疼痛程度，拟定初始固定剂量5～15mg，q4h；用药后疼痛不缓解或缓解不满意，应于1小时后根据疼痛程度给予滴定剂量（见表20-1），密切观察疼痛程度及不良反应。第一天治疗结束后，计算第二天药物剂量：次日总固定量=前24小时总固定量+前日总滴定量。第二天治疗时，将计算所得次日总固定量分6次口服，次日滴定量为前24小时总固定量的10％～20%。依法逐日调整剂量，直到疼痛评分稳定在0～3分。如果出现不可控制的不良反应，疼痛强度小于4，应该考虑将滴定剂量下调25％，并重新评价病情。

表20-1　剂量滴定增加幅度参考标准

对于未使用过阿片类药物的中、重度癌痛患者，推荐初始用药选择短效制剂，个体化滴定用药剂量，当用药剂量调整到理想止痛及安全的剂量水平时，可考虑换用等效剂量的长效阿片类止痛药。

对于已使用阿片类药物治疗疼痛的患者，根据患者疼痛强度，按照表20-1要求进行滴定。

对疼痛病情相对稳定的患者，可考虑使用阿片类药物控释剂作为背景给药，在此基础上备用短效阿片类药物，用于治疗爆发性疼痛。

B. 维持用药

我国常用的长效阿片类药物包括：吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等。在应用长效阿片类药物期间，应当备用短效阿片类止痛药。当患者因病情变化，长效止痛药物剂量不足时，或发生爆发性疼痛时，立即给予短效阿片类药物，用于解救治疗及剂量滴定。解救剂量为前24小时用药总量的10%～20％。每日短效阿片解救用药次数大于3次时，应当考虑将前24小时解救用药换算成长效阿片类药按时给药。

阿片类药物之间的剂量换算，可参照换算系数表(见表20-2)。换用另一种阿片类药时，仍然需要仔细观察病情，并个体化滴定用药剂量。

表20-2　阿片类药物剂量换算表

续表20-2

如需减少或停用阿片类药物，则采用逐渐减量法，即先减量30％,2天后再减少25％，直到每天剂量相当于30mg口服吗啡的药量，继续服用2天后即可停药。

C. 不良反应防治

阿片类药的不良反应主要包括：便秘、恶心、呕吐、嗜睡、瘙痒、头晕、尿潴留、谵妄、认知障碍、呼吸抑制等。除便秘外，阿片类药物的不良反应大多是暂时性或可耐受的，应把预防和处理阿片类止痛药不良反应作为止痛治疗计划的重要组成部分。恶心、呕吐、嗜睡、头晕等不良反应，大多出现在未使用过阿片类药物患者的用药最初几天。初用阿片类药物的数天内，可考虑同时给予甲氧氯普胺（胃复安）等止吐药预防恶心、呕吐，如无恶心症状，则可停用止吐药。便秘症状通常会持续发生于阿片类药物止痛治疗全过程，多数患者需要使用缓泻剂防治便秘。出现过度镇静、精神异常等不良反应，需要减少阿片类药物用药剂量。用药过程中，应当注意肾功能不全、高血钙症、代谢异常、合用精神类药物等因素的影响。

③ 辅助用药：辅助镇痛药物包括抗惊厥类药物、抗抑郁类药物、皮质激素、N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）拮抗剂和局部麻醉药。辅助药物能够增强阿片类药物止痛效果，或产生直接镇痛作用。辅助镇痛药常用于辅助治疗神经病理性疼痛、骨痛、内脏痛。辅助用药的种类选择及剂量调整，需要个体化对待。常用于神经病理性疼痛的辅助药物主要有：

A. 抗惊厥类药物

用于神经损伤所致的撕裂痛、放电样疼痛及烧灼痛，如卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林。加巴喷丁100～300mg口服，每日1次，逐步增量至300～600mg，每日3次，最大剂量为3600mg/d；普瑞巴林75～150mg，每日2～3次，最大剂量600mg/d。

B. 三环类抗抑郁药：用于中枢性或外周神经损伤所致的麻木样痛、灼痛，该类药物也可以改善心情、改善睡眠，如阿米替林、度洛西汀、文拉法辛等。阿米替林12.5～25mg口服，每晚1次，逐步增至最佳治疗剂量。

药物止痛治疗期间，应当在病历中记录疼痛评分变化及药物的不良反应，以确保患者癌痛安全、有效、持续缓解。

3. 非药物治疗

用于癌痛治疗的非药物治疗方法主要有：介入治疗、针灸、经皮穴位电刺激等物理治疗、认知-行为训练、社会心理支持治疗等。适当应用非药物疗法，可作为药物止痛治疗的有益补充，与止痛药物治疗联用，可增加止痛治疗的效果。

介入治疗是指神经阻滞、神经松解术、经皮椎体成形术、神经损毁性手术、神经刺激疗法、射频消融术等干预性治疗措施。硬膜外、椎管内、神经丛阻滞等途径给药，可通过单神经阻滞而有效控制癌痛，减轻阿片类药物的胃肠道反应，降低阿片类药物的使用剂量。介入治疗前应当综合评估患者的预期生存时间及体能状况、是否存在抗肿瘤治疗指征、介入治疗的潜在获益和风险等。

五、 患者及家属宣教

癌痛治疗过程中，患者及家属的理解和配合至关重要，应当有针对性地开展止痛知识宣传教育。重点宣教以下内容：鼓励患者主动向医护人员描述疼痛的程度；止痛治疗是肿瘤综合治疗的重要部分，忍痛对患者有害无益；多数癌痛可通过药物治疗有效控制，患者应当在医师指导下进行止痛治疗，规律服药，不宜自行调整止痛药剂量和止痛方案；吗啡及其同类药物是癌痛治疗的常用药物，在癌痛治疗时应用吗啡类药物引起成瘾的现象极为罕见；应当确保药物安全放置；止痛治疗时要密切观察疗效和药物的不良反应，随时与医务人员沟通，调整治疗目标及治疗措施；应当定期复诊或随访。

附件：简明疼痛评估量表(BPI)

简明疼痛评估量表（BPI）

患者姓名：　　　　　　病案号：　　　　诊断：　　　

评估时间：　　　　　　评估医师：　　　　　

1. 大多数人一生中都有过疼痛经历（如轻微头痛、扭伤后痛、牙痛）。除这些常见的疼痛外，现在您是否还感到有别的类型的疼痛？　①是　②否

2. 请您在下图中标出您的疼痛部位，并在疼痛最剧烈的部位以“×”标出。

3. 请选择下面的一个数字，以表示过去24小时内您疼痛最剧烈的程度。

（不痛）0　1　2　3　4　5　6　7　8　9　10（最剧烈）

4. 请选择下面的一个数字，以表示过去24小时内您疼痛最轻微的程度。

（不痛）0　1　2　3　4　5　6　7　8　9　10（最剧烈）

5. 请选择下面的一个数字，以表示过去24小时内您疼痛的平均程度。

（不痛）0　1　2　3　4　5　6　7　8　9　10（最剧烈）

6. 请选择下面的一个数字，以表示您目前的疼痛程度。

（不痛）0　1　2　3　4　5　6　7　8　9　10（最剧烈）

7. 您希望接受何种药物或治疗控制您的疼痛？

8. 在过去的24小时内，由于药物或治疗的作用，您的疼痛缓解了多少？请选择下面的一个百分数，以表示疼痛缓解的程度。

（无缓解）0　10％　20％　30％　40％　50％　60％　70％　80％　90％　100％（完全缓解）

9. 请选择下面的一个数字，以表示过去24小时内疼痛对您的影响

（1） 对日常生活的影响

（无影响）0　1　2　3　4　5　6　7　8　9　10（完全影响）

（2） 对情绪的影响

（无影响）0　1　2　3　4　5　6　7　8　9　10（完全影响）

（3） 对行走能力的影响

（无影响）0　1　2　3　4　5　6　7　8　9　10（完全影响）

（4） 对日常工作的影响（包括外出工作和家务劳动）

（无影响）0　1　2　3　4　5　6　7　8　9　10（完全影响）

（5） 对与他人关系的影响

（无影响）0　1　2　3　4　5　6　7　8　9　10（完全影响）

（6） 对睡眠的影响

（无影响）0　1　2　3　4　5　6　7　8　9　10（完全影响）

（7） 对生活兴趣的影响

（无影响）0　1　2　3　4　5　6　7　8　9　10（完全影响）

恶性胸膜间皮瘤（Malignant Pleural Mesothelioma, MPM）是一种高侵袭性肿瘤，曾被认为非常罕见，但其发病率自20世纪60年代以来逐渐增高。石棉暴露是主要病因。MPM的诊断比较困难，因为其潜伏期长，且MPM与胸膜良性疾病或腺癌胸膜转移之间的鉴别困难。MPM患者的预后差。不同机构的最新指南尚未明确MPM最佳治疗方案，因此MPM在今后较长的时间内仍将是一个主要的公众健康问题。

本指南来自于欧洲呼吸学会（ERS)和欧洲胸外科医师学会（ESTS)。

一、 恶性胸膜间皮瘤（MPM）的流行病学

石棉是MPM首要的致病因素。遗传因素可增加MPM的易感性，可能有助于MPM的发生，与家族性间皮瘤有关。流行病学家认为MPM的最高发病率会在未来十年内出现。目前尚无可靠的方法可以筛查MPM。

但对于特定的高危暴露人群，还是应该采用胸部影像学和（或）生物标志物做进一步评估。虽然不宜用于筛查，但正电子发射断层扫描（PET/CT）和核磁共振成像（MRI）在恶性胸膜疾病的临床诊疗以及良、恶性胸膜疾病的鉴别诊断当中是有价值的。

二、 MPM的诊断

MPM的临床表现不能作为诊断标准。影像学表现如胸片和胸部CT也不能作为诊断标准。但弥漫性或结节性的胸膜增厚可以提示MPM。MRI对MPM的诊断无益。PET/CT扫描不能用于诊断MPM。MPM的首发症状常为胸腔积液，故细胞学检查常为首选检查。但由于细胞学检查有较高的误诊率，因此不推荐将细胞学诊断作为间皮瘤的诊断依据。细针穿刺活检（Abrams或Castelain细针）也面临同样的问题，而且细针穿刺活检敏感性不高（<30%）。只有当病理是来自于肿瘤组织，且量足以进行免疫组织化学检查，有恰当的临床、放射学和/或外科方面的资料时，才能作出最终诊断。但是，间皮瘤的复发和转移可以单独采用细胞学确定，这一点与国际间皮瘤协会的提议一致。所以，当临床和影像怀疑MPM时，除非有手术禁忌或胸膜粘连，最好的确诊方法是胸腔镜检查，其诊断率大于90%。建议胸膜活检时获取正常的和病变的胸膜组织。不推荐单独应用冰冻切片诊断MPM。

从病理学角度考虑，间皮瘤是容易混淆的，因为：

（1） 其他恶性肿瘤也可表现为间皮瘤的外观（胸腺瘤、癌、淋巴瘤、血管肉瘤等）。

（2） 良性胸膜炎症或反应性病变由于可导致间皮的不典型增生，常易与间皮瘤混淆。

图21-1　MPM的诊断流程

三、 分期、治疗前检查和预后因素

推荐采用WHO 2004分类方法作为间皮瘤分类方法。这一分类标准为诊断、预后和治疗提供依据。推荐MPM的诊断常基于免疫组化检查结果。国际间皮瘤协会已经提出了多种建议。免疫组化检查结果取决于间皮瘤的肿瘤亚型是上皮样的还是肉瘤样的。

表21-1　免疫组化鉴别上皮间皮瘤和腺癌

表21-2　免疫组化鉴别肉瘤样间皮瘤与鳞癌和移行细胞癌

续表21-2

（1） 分期方法：专家提倡使用最新的UICC提出的TNM分期。

（2） 治疗前评估的三个阶段：

第一阶段：考虑所有患者的临床表现和诊断。

第二阶段：考虑哪些患者可接受积极治疗。

第三阶段：选择综合治疗或积极的局部治疗。

（3） 预后因素：目前，患者体力状态评分和组织病理亚型是唯一的具有临床意义的预后因素。

四、 MPM的治疗

（一） MPM的手术治疗

1. 胸膜切除术/胸膜剥脱术

此治疗手段达不到治愈目的，但可缓解症状，特别是对于化学性胸膜固定术无效且有肺不张综合征的患者，应优先考虑VATS方法。

2. 根治性手术

根治术是指从半侧胸廓去除所有肉眼可见的肿瘤。通过胸膜外肺切除术（EPP）切除整个胸膜、肺、心包膜、膈膜，并进行系统淋巴结清扫。EPP仅应用作为综合治疗方案的一部分，用于专门的临床试验。

（二） MPM的放射治疗

姑息性放疗的主要目的是缓解疼痛，对于因侵及胸壁而引起疼痛的患者，可考虑应用姑息性放疗。

放疗在预防引流通道附近的胸壁种植中的作用如何，由于预防性放疗的价值争议较大，因此专家没有给出任何建议。

术后放疗的资料有限，且均来自于回顾性研究。胸膜切除术或胸膜剥离术后不推荐进行放射治疗。EPP后放疗只能作为综合治疗方案的一部分，用于专门的临床机构的临床试验，建议只在专门的临床中心进行放射治疗。

（三） MPM的化疗

每个患者应该至少给予最佳支持治疗。当决定给患者实施化疗时，如果患者的状况较好（根据东部肿瘤协作组的PS评分>60和卡氏评分<3），应该给予以铂类为基础，联合培美曲塞或雷替曲塞的一线化疗方案。此外，患者可以纳入一线或二线临床试验。由于对化疗疗效缺乏足够的证据，进行化疗时应该与患者及他们的家属逐项说明，就像其他的非治疗性目的的治疗方式一样。

图21-2　恶性胸膜间皮瘤的治疗前评估和大体治疗流程

图21-3　可手术的Ⅰ-Ⅲ期患者的手术及后续治疗方案

化疗不宜延迟，而且应在功能性临床症状开始前实施。当出现疾病进展、3～4级毒性反应或者累积剂量的毒性，或者化疗反应良好以及疾病稳定的患者在化疗6个周期后，应停止化疗。

患者在一线化疗药物治疗后，如果呈现持续性症状缓解和客观反应，复发时可使用相同的化疗方案。在其他情况下，鼓励患者进入临床试验。

图21-4　恶性胸膜间皮瘤的化疗方案

（四） 生物疗法在MPM中的作用

除非在临床试验中，生物调节制剂、靶向药物、疫苗不宜用于MPM的治疗。

（五） 综合治疗

1. EPP（胸膜外肺切除术）的适应证

（1） 胸膜活检证明是非肉瘤样MPM。

（2） 临床/病理分期是T1-3、N0-1、M0（有些中心也包括N2的患者，尽管N2的患者总生存率较低）。

（3） 无其他并存疾病，如心血管疾病，且心肺功能储备较好的患者宜行肺切除术。

（4） 患者适宜接受新辅助化疗或辅助化疗。

（5） 患者可以接受一侧胸廓的辅助放射治疗。

（6） 计算患者的EORTC和CALGB评分有助于判断其是否为EPP的适应证。

2. 综合治疗的术前评估

检查包括如下项目：

（1） 体格检查：单侧胸廓萎缩是晚期疾病的一个信号，肋骨和腹部无肿瘤生长征象。

（2） 肺功能检查：肺切除术后的肺功能数值应满足正常生活需要。

（3） 要有充足心功能储备，无肺动脉高压和心律不齐。

（4） 放射线检查以排除通过膈扩散至胸腔、对侧扩散以及多淋巴结受累及。

（5） 组织学检查：上皮型MPM的预后最好。

（6） 性别：尚无有力的资料证实不同性别间的治疗效果不同。

（六） 疼痛处理

应用面部表情评分法进行疼痛评分可提高对疼痛的管理。如果患者因疼痛或疾病进展出现认知障碍，可以采用行为评分法，如Doloplus法，来评估疼痛。

MPM疼痛的基本处理原则：间皮瘤的疼痛处理应按照癌症疼痛处理原则。顽固性疼痛在常规治疗无效时，可采用专家疼痛控制或专家姑息疗法建议。必要时，根据专家的建议，在权衡利弊的情况下，采用神经破坏疗法进行止痛。因肿瘤压迫引起的疼痛，可采用姑息性放疗。

（七） 呼吸困难的处理

1. 反复的胸腔穿刺

如果在疾病的早期实施了胸膜固定术，或者胸腔积液局限或/和肺萎限不能复张，反复的胸腔穿刺应该避免。对于有复发性胸腔积液且非常虚弱的患者，行反复抽吸或胸腔引流是最为有效的处理方法。胸膜固定术对预防复发性胸腔积液有效。无菌滑石粉优于其他制剂。通常在疾病早期实施胸膜固定术的疗效最好，但是在未获得足够的组织用于诊断之前，不能实施胸膜固定术。

2. 小剂量口服吗啡

在缓解症状的同时可以减轻焦虑。吸氧或许有帮助，但是必须在出现血氧饱和度降低时才能使用。

（八） 其他

（1） 对于咳嗽症状，应使用镇咳药如可待因糖浆或吗啡。排除或治疗胸部感染、心衰等并发症尤为重要。

（2） 厌食、体重减轻和疲劳是许多恶性肿瘤恶病质常见的征象。饮食应注意补充高能量，少食多餐，治疗口腔念珠菌感染，避免脱水和便秘。

（3） 通过增减衣服、使用风扇、服用药物如西咪替丁，可改善出汗。

（4） 吞咽困难或许是由于口腔念珠菌感染或肿瘤对食管的外在压迫所致。氟康唑治疗口腔念珠菌有效。食管支架对肿瘤引起的外在压迫亦有效。

（5） 腹水是肿瘤通过膈肌向腹膜腔扩散的征兆，腹腔穿刺可以减轻大量腹水引起的不适，但是需要反复进行。

（6） 便秘是由于不活动、进食差造成，也是服用阿片制剂的必然结果，应积极规律地使用通便药。这一征象提示肿瘤通过膈侵入腹膜腔。

（7） 呕吐是化疗副作用，止吐药治疗有效。呕吐也可能是阿片类镇痛药的副作用，更换药物可能有效。

（8） MPM患者的心理治疗：间皮瘤患者常常表现出易怒、抑郁、淡漠等症状。专门的间皮瘤电话咨询报告显示，患者及家属需要关于疾病、治疗方案、获益和医学法学问题的准确信息。建议专科护士、心理精神服务、石棉互助小组提供帮助。

五、 疗效评判

通过临床标准（症状控制和生活质量）、影像学标准（CT扫描或PET）、生存标准（疾病进展时间和总生存期）可进行疗效评价。胸腔镜的疗效评估尚无报道。

肿瘤缓解的影像学评估标准

建议：采用CT扫描来评估MPM的治疗效果和随访情况。对于已行胸膜固定术的患者，为了更好地评估治疗效果，在进行化疗之前应进行CT扫描。改良的RECIST是评估治疗效果的最佳方法。

本指南来自英国胸科协会（BTS）2010年指南。

胸水中或壁层胸膜发现恶性肿瘤细胞意味着肿瘤转移和短的预期生存时间（中位生存期3～12个月）。继发于肺癌的生存时间最短而继发于卵巢癌的最长。肺癌和乳腺癌占据了所有恶性胸水的50%～65%。淋巴瘤、泌尿生殖道肿瘤和胃肠道肿瘤占据了另外的25%。原因不明的恶性胸水为7%～15%。

表22-1　导致恶性胸腔积液的肿瘤类别和比例

一、 定义

大量胸腔积液的定义是在胸片上，半侧胸腔全部或接近全部不能由X线透过（单侧胸腔全部或接近全部为胸水占据）。原因多数为恶性。

二、 恶性胸腔积液的治疗

可供选择的方法有：观察，治疗性的胸穿抽液，放置胸腔闭式引流管引流和注入硬化剂，胸腔镜胸膜粘连术（pleurodesis）或放置以持续引流为目的的胸管。

（一） 观察

如果患者没有症状且肿瘤的类型已确定，可采用观察法。

（二） 治疗性的胸穿抽液

抽液效果不巩固，1个月后复发率高。如果预期存活时间超过1个月，不推荐用此方法，除非患者的预期生存时间很短。

（三） 对预期存活时间大于1个月的患者的处理

对预期存活时间大于1个月的患者以小号胸管（10～14F）行闭式引流然后注入硬化剂的方法更优。虽然一般认为大号胸管较小号胸管更不易堵塞，但实际上并没有出现这种情况，而且患者更舒适。使用硬化剂的研究未发现两种型号的胸管在成功率上有何不同，但小管更舒适。

图22-1　恶性胸腔积液的处理流程

图22-2　用滑石粉进行化学性胸膜粘连术的流程

（四） 化学性胸膜粘连的注意事项

1. 引流

大量胸腔积液的引流需控制速度以减少复张性肺水肿的可能。大量胸水第一次最多引流1.5L，余下的胸水可在每2小时的间隔引流1.5L。如果患者出现胸部不适、咳嗽和血管迷走性症状后应立即终止。在胸膜粘连术前和术后用吸引的方式协助引流通常是不必要的，但如果打算使用的话，建议用高容-低压吸引设备。成功的胸膜粘连需要使脏层胸膜和壁层胸膜贴合在一起。

2. 麻醉和术前用药

滑石粉导致的疼痛发生率约为7%，四环素导致疼痛的概率为60%。应在使用硬化剂前即刻使用利多卡因(3mg/kg，最大剂量250mg)胸膜腔内注入。术前可根据情况使用缓解焦虑和疼痛的药物。

3. 硬化剂的种类、特点和并发症

表22-2　硬化剂的种类和优缺点

续表22-2

4. 闭式引流

在硬化剂注入以后，闭式引流的时间看来与胸膜粘连的成功与否无关。负压吸引对复张不完全或漏气的情况很少是必需的。当使用负压吸引时，推荐使用高容低压系统，慢慢增大负压使之达到-20cmH2O。胸膜腔内注入硬化剂后，患者的体位变动不是必需的。用放射性同位素标记的四环素显示，几秒钟后药物已经分布到整个胸膜腔，转动体位对药物的分布没有影响。在转动和非转动体位的患者，治疗的成功率没有显著性差异。滑石粉的研究结果与此类似。

5. 钳闭和拔出胸腔引流管

在硬化剂注入后，胸管需被钳闭1小时。在没有明显引流液体的情况下（每天250mL以上），胸管可以在硬化剂使用24～48小时后拔除（只要肺保持充分复张）。

6. 肺复张不完全

多数研究认为对硬化剂无反应的原因是肺复张不全。肺复张不完全的原因可能是脏层胸膜增厚（陷闭肺）、包裹性积液、近端大气道堵塞或持续性漏气。但是，在仅获得部分胸膜附着的患者，仍可进行化学性胸膜粘连术，并可能进一步缓解症状。有报道认为，部分复张的肺在四环素作为硬化剂实施硬化以后，获得了良好的结果。虽然没有经过研究，但推荐如果两层胸膜贴近面积超过一半，可考虑胸膜粘连术。但如果两层胸膜完全无可接近之处，则不应进行胸膜粘连术。此时可考虑留置胸腔引流管。手术切除胸膜可应用于胸膜间皮瘤粘连术失败的患者。

7. 胸腔闭式引流部位的肿瘤种植

确诊或怀疑为胸膜间皮瘤的患者，应在胸腔镜、外科或大口径引流管安置部位进行预防性放疗。但没有证据表明在胸穿抽液部位或胸膜活检部位进行放疗是必需的。

8. 胸膜腔内纤维蛋白溶解剂

多房性恶性胸腔积液引起的呼吸窘迫有时对单纯引流无效，此时需要使用纤维蛋白溶解剂。胸膜腔使用链激酶对多房性恶性胸腔积液的症状、引流液体量和影像学表现都有改善作用。链激酶耐受性良好，没有出现过敏或出血等不良反应。有用尿激酶的研究，情况与链激酶类似，并在尿激酶治疗后使用了四环素行胸膜粘连术。

9. 胸腔镜

一般状况良好的患者，推荐使用胸腔镜对怀疑为恶性胸腔积液的患者进行诊断（诊断准确性超过90%），或对确诊为恶性胸腔积液的患者进行放液和胸膜粘连术。对于复发性恶性胸水，可考虑行经胸腔镜滑石粉喷洒胸膜粘连术。胸腔镜的安全性高，并发症少，围手术期死亡率低于0.5%。

10. 长期置管行胸膜腔引流

这是控制在肺陷闭患者复发性胸水和有症状的恶性胸腔积液的一种选择。异物如硅胶导管，位于胸膜腔可刺激引起炎症反应，每隔几天使用负压吸引可促使肺复张和消除胸膜间隙。多数导管都可以在不长的时间内拔除。如果需要尽量缩短住院时间，或者患者肺为陷闭状态，同时医院的门诊部又有能力管理这些患者，可以用出院留置胸管的方法控制肿瘤的复发性胸水。

11. 胸膜切除术

开胸胸膜切除术有较高的并发症发生率，包括脓胸、出血、呼吸和循环衰竭，手术本身的死亡率为10%～19%。

“原发部位不明的癌症”指的是原发部位不清楚的转移性肿瘤。这种情况下，肿瘤的类型、扩散的范围、对治疗的反应及预后均有较大的差异。多数患者为上皮源性肿瘤转移，也就是“原发部位不明的癌症”（Carcinoma of Unknown Primary origin, CUP）。非上皮源性的肿瘤不在本指南包括的范围内。

一、 定义

（一） 原发部位不明的恶性疾病（MUO）

有限的几个检查（未进行全面检查）发现的转移性恶性疾病，原发部位不明显。

（二） 暂定的原发部位不明的癌症（provisional CUP）

在组织学或细胞学基础上发现的转移性的上皮或神经-内分泌系统的恶性肿瘤，虽然经过最初有选择性的筛查仍未发现原发部位，但未经专家会诊和更为专业的检查。

（三） 确定的原发部位不明的癌症（confirmed CUP）

在最终组织学基础上明确的转移性的上皮或神经-内分泌系统的恶性肿瘤，尽管经过最初选择性的筛查、专家会诊和进一步的专业检查仍未发现原发部位。

原发部位不明的转移性肿瘤主要包括上皮源性肿瘤，不包括恶性黑色素瘤、肉瘤、淋巴瘤和精原细胞瘤。

二、 CUP小组及其功能

每个设置癌症中心的医院都需要有一个CUP小组，并保证每个诊断为MUO的患者都能得到该小组的帮助。该小组应至少由肿瘤学家、姑息治疗医师和CUP专门护士组成，并指定一名医师为此负责。门诊考虑为MUO的患者都需立即转诊CUP小组，使每位患者在转诊后2周都能得到评估。对于住院患者，CUP小组成员应在转诊后第一个工作日对患者开始评估。CUP小组有责任使正确的诊断工作得以开展、对症治疗和给予心理学支持。

三、 初步（第一阶段）检查

MUO患者需要了解的内容包括全面的病史、体检（包括乳腺、淋巴结、皮肤、生殖器、直肠和骨盆）；血液系统、尿液、电解质、肌酐；肝功能、胸部X线、骨髓瘤筛查（如果存在孤立性或多发性溶骨性破坏的话）、症状指导的内镜检查；胸部、腹部和盆腔的CT检查；男性患者PSA检查；具有腹膜恶性肿瘤或腹水的女性患者的CA125检查；AFP和hCG（特别是具有中线部位淋巴结疾病的情况下）检查；睾丸超声排除生殖细胞肿瘤；活检和标准的组织学检查，必要时行免疫组化以区分癌症和其他恶性疾病。第一阶段的主要目的是找到原发部位，或确定非上皮源性的肿瘤（这些肿瘤的治疗与原发部位无关，比如淋巴瘤和其他血液系统的肿瘤，多发性骨髓瘤，肉瘤和生殖系统的肿瘤），或发现转移但原发部位不明的上皮或神经-内分泌肿瘤（诊断为暂定的原发部位不明的癌症，provisional CUP）。就目前的水平，最初要进行什么样的检查并未形成一致的意见。

四、 进一步（第二阶段）检查

在暂定的原发部位不明的癌症（provisional CUP）患者不要使用基于基因表达谱的方法试图找到原发肿瘤。对于暂定的原发部位不明的癌症，需要进行第二阶段的特殊检查。如果检查结束而原发部位仍不明确，则可诊断为确定的CUP。

1. 有关肿瘤标志物

如果患者有以下情况，可测定肿瘤指标，否则不用：临床符合生殖细胞肿瘤（特别是年轻男性在纵隔或后腹膜发现肿块时）时测定AFP和hCG；临床符合肝癌时测定AFP；临床符合前列腺癌时测定PSA；临床符合卵巢癌时（包括腹股沟肿块、有胸部、胸膜、腹膜或后腹膜表现时）测定CA125。对结果要小心分析，因为缺乏特异性。

2. 消化道内镜检查

除非MUO患者具有原发性消化道肿瘤的症状、组织学或影像学表现，否则无需进行上消化道或下消化道内镜检查。乳腺摄影：除非临床或病理学表现符合乳腺癌，否则无需对MUO的女性患者进行常规乳腺摄影。

3. 乳腺磁共振检查

乳腺癌影响腋窝淋巴结的患者推荐到专家处进行评估和治疗。如果在标准乳腺检查后未发现乳腺原发性肿瘤，考虑进行动态对比-增强乳腺磁共振，以发现适合进行靶向活检的病灶。

4. PET/CT

对于具有颈部淋巴结肿大而没有耳鼻喉部位内镜检查阳性发现的、暂定的CUP患者，如果考虑放疗的话，需进行PET/CT检查。对于伴有非颈部表现的暂定的CUP患者，在与CUP组讨论后，可进行PET/CT检查。

5. 免疫组织化学

使用包含CK7、CK20、甲状腺转录因子 -1（TTF-1）、胎盘碱性磷酸酶（PLAP）、雌激素受体（ER，仅用于女性）和PSA（仅用于男性）的抗体来进一步诊断原发部位不明的腺癌。

6. 对于特殊临床表现的调查

（1） 不伴有气管内异常的肺部结节：如怀疑为原发病灶，而又不能进行经皮肺穿刺的话，应进行纤支镜活检、刷检和冲洗。如患者不能进行经皮肺穿刺，同时纤支镜检查又为阴性的话，考虑进行电视胸腔镜手术（VATS）探查。

（2） 恶性腹膜疾病：MUO患者存在腹水时，考虑进行组织活检。

（3） 何时停止检查：当患者不适于进行治疗时，不需要进行进一步检查。

（4） 仅在如下情况时进行检查：结果可能影响治疗的决断；患者理解为何要进行检查，并对可能的获益和风险都有所了解；患者有条件接受治疗。

图23-1　原发部位不明的恶性疾病的诊断流程

五、 治疗

选择最佳的治疗方式，综合考虑预后因素。这些预后因素中特别重要的是一般状况、有无肝脏转移、LDH水平、白蛋白水平。必要时与家属或患者本人讨论上述预后因素，使他们在制订治疗措施时充分知情。

（一） 可能从放疗中获益的情况

（1） 存在上颈部和中颈部结节的鳞状上皮细胞癌。交给头颈部MDT进一步评估和治疗。

（2） 存在腋窝淋巴结肿大的腺癌。交给乳腺MDT处理。

（3） 存在腹股沟淋巴结肿大的鳞状上皮细胞癌。交给相关的外科MDT处理。

（4） 单个转移病灶：活检方法需要注意，不正确的活检可使得病灶扩散，从而不能从放疗中获益。

（5） 将存在单个肝、脑、骨、皮肤或肺转移的患者交由特定的MDT进行局部处理。

预后不佳的表现：包括脑转移在内的多发转移。

（1） 在最初和两次评估后仅发现有脑部多发转移的患者，交由神经-肿瘤MDT进行评估和治疗。

（2） 不要在原发灶不明的情况下对脑转移进行化疗，除非是在相关的临床研究中进行。

（3） 需要告知患者，在原发灶不明的情况下任何针对脑转移灶的治疗都不能带来确切的疗效，对于手术或全脑照射的效果还缺乏评估。

（二） 全身治疗

在确定CUP的患者中的化疗：

（1） 如果没有临床特征，提示存在某种可治疗的综合征，需要告知患者潜在的收益和风险。

（2） 向患者提供参加临床研究的机会。

（3） 如果属于非临床研究性质的化疗，需要考虑的问题包括肿瘤的临床和病理特征、药物的毒副反应、药物使用的难易程度和效果。

（4） 对于特殊的、可以用化疗治疗的综合征，可使用化疗方法。

（5） 提供患者进入临床研究的机会。

CUP小组需参与患者的治疗直至：（1） 转诊至特定的肿瘤治疗小组以治疗特定部位的肿瘤。（2） 转为对症治疗。（3） 诊断为非恶性疾病。如果确定为CUP，那么CUP小组需继续为患者提供治疗。